專利名稱：一種魚金眼用即型凝膠及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬制藥技術領域，具本說是涉及一種由金銀花和魚腥草為原料經(jīng)提 取加工制成的眼用即型凝膠制劑。
背景技術：
細菌性結膜炎、角膜炎和病毒性角結膜炎是臨床眼科的常見病、多發(fā)病， 其發(fā)病率高，治療時間長，且多為混合感染。但目前，臨床上用于治療眼疾的 藥品多為化藥，功能單一，抗菌的不具有抗病毒功能，而抗病毒的又不具有抗 菌作用，而臨床上的感染往往是混合感染，即在病毒感染的同時，夾雜著細菌 感染，這給治療帶來了諸多不便。滴眼劑在眼內(nèi)滯留時間短，消除快，存在眼 部藥物生物利用度低的問題。眼膏劑中的基質因其透明度和折光率的因素可造 成視野模糊或眼部異物感。因此，眼科用藥需要開發(fā)新型的給藥系統(tǒng)。
一般認為，最佳的眼用制劑是滴眼劑，因為不會引起糊視和刺激，且具有 價格低，病人易于接受，容易配制等優(yōu)點，故應用廣泛。但滴眼液需調等滲、
等張和抑菌而需加緩沖液、抑菌劑，并且滴眼液用藥后生物利用度低，95%的活 性藥物會流失，與眼淚混合使藥物濃度降低以及隨眼淚流到鼻腔經(jīng)淚液沖刷或 從鼻淚管流失，藥效維持短；給藥頻繁， 一般藥典規(guī)定給藥3次 4次/d，但實 際臨床應用時可多達10次 20次/d，從而造成諸多的副作用。
眼用即型凝膠不同于傳統(tǒng)的親水凝膠，它根據(jù)體內(nèi)外不同的生理環(huán)境(溫 度、離子、pH)發(fā)生相轉化，體外以液體形式存在，滴入眼內(nèi)立刻轉為凝膠。在 貯存期間呈液態(tài)，滴入眼內(nèi)后呈半固體狀態(tài)，不僅可解決普通滴眼劑眼內(nèi)滯留 時間短、生物利用度不高的問題，也克服了普通眼用凝膠鋪展性不好、劑量不易控制的問題，具有較好的市場前景。
眼用即型凝膠(in Situ Forming Eye Gel)作為一種新型眼用制劑，文獻 上也稱為原位膠化滴眼劑。熱敏型眼用即型凝膠是一種環(huán)境敏感型凝膠，其在 室溫下為溶液狀態(tài)，在體溫環(huán)境下能夠發(fā)生相轉變，形成非化學交聯(lián)型半固體 凝膠，又稱溫度敏感型眼用即型凝膠。這種凝膠除具有常規(guī)凝膠的特點如生物 相容性好、可延長藥物在眼部的作用時間外，還克服了普通眼用凝膠用藥劑量 不準的缺點。
魚腥草為常用傳統(tǒng)中藥，系三白草科植物蕺菜的新鮮全草或干燥地上部分， 具有清熱解毒、消癰排膿、利尿通淋之功效。主治肺癰吐膿、痰熱喘咳、熱痢、 熱淋、癰腫瘡毒等癥。魚腥草主要含有揮發(fā)油，其主要化學成分為揮發(fā)油類成 分，包括魚腥草素、月桂烯、甲基正壬酮等，藥理學研究證明其具有抗病原微 生物、增強機體免疫功能、抗炎、鎮(zhèn)痛、抗過敏等多重活性，臨床上應用廣泛。
金銀花為忍冬科植物忍冬、紅腺忍冬、山銀花或毛花柱忍冬的干燥花蕾或 帶初開的花，性甘、寒，歸肺、心、胃經(jīng)，主要含有多種綠原酸類化合物，具 有清熱解毒，涼散風熱的功效，用于癰腫疔瘡，喉痹，丹毒，熱毒血痢，風熱 感冒，溫病發(fā)熱。
以魚腥草和金銀花為原料組方上市的藥物現(xiàn)只有魚金注射液，雖然也有文 獻報道用魚腥草和金銀花組方制成魚金滴眼液，但滴眼液存在生物利用度低、 藥效維持時間短等缺點，因此開發(fā)新的魚金眼用新制劑將會具有很好的社會與 經(jīng)濟效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種生物利用度高、劑量準確，同時具有抗菌、抗 病毒作用的熱敏型眼用即型凝膠劑。本發(fā)明同時還公開了以魚腥草和金銀花為原料的眼用即型凝膠的制備方法。
本發(fā)明的熱敏型眼用即型凝膠劑由魚腥草提取物和金銀花提取物為主要藥 效組分，具體說是以魚腥草揮發(fā)油和金銀花總有機酸為主要藥效組分，其中金 銀花總有機酸的含量以綠原酸計不低于50%。
本發(fā)明對魚腥草揮發(fā)油采用環(huán)糊精包合，解決了揮發(fā)油水溶性不好難以真 正溶入水溶性凝膠中的困難，從而使藥物能更好地發(fā)揮藥效。
本發(fā)明可通過以下技術方案實現(xiàn)
1、 金銀花總有機酸提取物的制備
取金銀花藥材用熱水浸提提取2-3次，提取液濾過、合并，減壓回收，加水 稀釋至藥液與生藥量之比為l: 1，高速離心，離心液加至已處理好的大孔吸附
樹脂上，先用l-3倍柱體積的水洗，再以30%-70%的乙醇水溶液洗脫，收集3-5倍 30%_70%的乙醇洗脫液，減壓蒸干，得金銀花總機酸類有效部位提取物；
2、 魚腥草揮發(fā)油
魚腥草揮發(fā)油采可采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取，也可采用二氧化碳超臨 界流體萃取法進行提取。
取規(guī)定重量份的魚腥草藥材，適當切碎，加5-8倍量的水，水蒸氣蒸餾法 加熱提取揮發(fā)油4-6小時，得魚腥草揮發(fā)油。
或者取規(guī)定重量份的魚腥草藥材，酌予碎斷，加入至超臨界萃取釜中， 提取4-6小時，得魚腥草揮發(fā)油。
魚腥草揮發(fā)油環(huán)糊精包合物的制備
取p-環(huán)糊精，加入蒸餾水制成飽和溶液，在4(TC慢慢加入用乙醇溶解的魚腥草揮發(fā)油，環(huán)糊精與揮發(fā)油的用量宜控制在6-8: 1 (g: ml)，恒溫攪拌2
小時，置于冰箱冷藏室過夜，抽濾，4(TC以下干燥，即得粉末狀魚腥草揮發(fā)油
包合物。
魚腥草揮發(fā)油既可以適當溶劑溶解入藥，也可以以環(huán)糊精包合物投料入藥。
3、熱敏型凝膠的制備
取魚腥草揮發(fā)油環(huán)糊精包合物、金銀花總有機酸提取物，以蒸餾水溶解， 稱取泊洛沙姆407適量，加入至上述溶液中，再加入適量水，調節(jié)pH值至6. 0-7. 0 攪拌使其分散均勻，4X:冷藏24h，得到澄明溶液，過0.22ym的微孔濾膜，分裝， 滅菌，即得。
下面通過實驗例對本發(fā)明作進一步的說明。
試驗例一 本發(fā)明的魚金眼用即型凝膠與市售魚金注射液體外抑制病毒比較試 驗
實驗用材料與試劑
藥品魚金眼用即型凝膠，自制；魚金注射液(三九萬榮藥業(yè)有限責任公司) 實驗用病毒副流感病毒l、 2、 3、 4型；單純皰疹病毒(HSV);腺病毒3、 7、 11、 21型；流感病毒l， 2， 3型，均取自中國醫(yī)學科學院病毒研究所，按常法 傳代和滴定，TCD5。按常法測定病毒的血凝滴度。
方法魚金眼用即型凝膠與注射劑均用細胞維持液配成0.5%的濃度，然后與等 量IOO TCD5。病毒液混合，37"C作用1小時后，加至細胞單層，37t:吸附l小時 后換維持液。每次實驗均設病毒、正常細胞對照，37"C溫育，觀察7天，再測 病毒滴度。用藥組與病毒對照組滴度相比，大于等于4倍，判定為有抑制病毒 作用。結果見下表l。表l魚金眼用即型凝膠、魚金注射液體外抑制病毒結果分組HSV 副流感病毒流感病毒月泉病毒
123 41 2 33711 21
魚金眼用即型凝膠+ +++ +— + ——+ — —
魚金注射液+ +++ +— + ——+ — 一
注+為有抑制作用，-為無抑制作用
試驗說明，本發(fā)明的眼用即型凝膠具有較好的體外抗病毒作用。
試驗例二本發(fā)明的魚金眼用即型凝膠與市售魚金注射液體外抑菌作用試驗。 材料實驗用細菌，粘質沙雷氏菌，麥氏弧菌，金黃色葡萄球菌、人腸埃希菌， 肺炎雙球菌。
方法和結果將菌株分別增菌16-24h，用比濁法進行細菌計數(shù)，實驗用含菌濃 度為lX109/ml，用白金耳接種肉湯培養(yǎng)基同時接種固體培養(yǎng)，16-24h判定結果， 實驗結果見下表2。
_表l魚金眼用即型凝膠、魚金注射液體外抑菌試驗結果_
魚金眼用即型凝膠 魚金注射劑
菌株 體外濃度 體外濃度
2.5%5%2.5%5%
粘質沙雷氏菌++++
麥氏弧菌一+—+
金黃色葡萄球菌一+—+
大腸埃希菌+++
肺炎雙球菌++++
試驗說明，本發(fā)明的魚金眼用即型凝膠具有較好的體外抗菌作用。
具體實施例實施例1
處方魚腥草4000g 金銀花2000g
取魚腥草藥材，加入8倍量的蒸餾水，潤濕后，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油5小 時，取揮發(fā)油液備用；取0-環(huán)糊精，加蒸餾水制成飽和溶液，在4(TC慢慢加入 用乙醇溶解的魚腥草揮發(fā)油，環(huán)糊精與揮發(fā)油的用量控制在6: 1 (g: ml)，恒 溫攪拌2小時，置于冰箱冷藏室過夜，抽濾，4(TC以下干燥，魚腥草揮發(fā)油包合 物。
取金銀花藥材，加8倍量熱水濕潤，8(TC浸提2次，濾過，濾液合并，減 壓濃縮，使藥液體積與藥材重量為1: 1 (ml:g)，高速離心，加入到已處理好的 大孔吸附樹脂上，先用水沖洗，再用40%的乙醇沖洗，收集40%的乙醇洗脫液， 減壓回收乙醇，減壓濃縮至干，即得金銀花總有機酸提取物。
取魚腥草揮發(fā)油環(huán)糊精包合物及金銀花總有機酸提取物，加入蒸餾水使溶 解，將二者混合均勻，加入適量蒸餾水，稱取泊洛沙姆407共200g，加入溶液 中，攪拌使分散均勻，4。C冷藏24h，得澄明溶液，加注射用水至1000ml，調節(jié) pH至7.0，過0.22iim的微孔濾膜，分裝，即得。
實施例2
處方魚腥草4000g 金銀花2000g
取魚腥草藥材，加入12倍量的蒸餾水，潤濕后，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油5 小時，取揮發(fā)油液備用；取金銀花藥材，加10倍量熱水濕潤，9CTC浸提2次， 濾過，濾液合并，減壓濃縮，使藥液體積與藥材重量為1: 1 (ml:g)，高速離心， 加入到已處理好的大孔吸附樹脂AB-8上，先用水沖洗，再用40%的乙醇沖洗， 收集40%的乙醇洗脫液，減壓回收乙醇，減壓濃縮至干，即得金銀花總有機酸 提取物。
9取魚腥草揮發(fā)油，用適量丙二醇溶解，再取金銀花總有機酸，以蒸餾水溶
解，混合均勻，稱取泊洛沙姆188共180g，加入溶液中，攪拌使分散均勻，4 。C冷藏24h，得澄明溶液，加注射用水至1000ml，調節(jié)pH至6.0，過0.22ym
的微孔濾膜，分裝，即得。
權利要求
1.一種用于治療眼部細菌或病毒感染的眼用即型凝膠，其特征在于該眼用即型凝膠是由魚腥草和金銀花為原料制成的。
2. —種用于治療眼部細菌或病毒感染的眼用即型凝膠，其特征在于其主要藥效組分為魚腥草揮發(fā)油和和金銀花總有機酸。
3. —種用于治療眼部細菌或病毒感染的眼用即型凝膠，其特征在于其主要藥效 組分為魚腥草揮油環(huán)糊包合物和金銀花總有機酸，其中金銀花總有機酸以綠 原酸計含量不低于50%。
4. 一種治療眼部細菌或病毒感染眼用即型凝膠的制備方法，可通過下述方法制備(1)、金銀花總有機酸的制備取金銀花藥材用熱水浸提提取2-3次，提取液濾過、合并，減壓回收，加水稀釋至藥液與生藥量之比為1: 1，高速離心，離心液加至已處理好的大孔吸附樹脂上，先用1-3倍柱體積的水洗，再以30%-70%的乙醇水溶液洗脫，收集 3_5倍30%-70%的乙醇洗脫液，減壓蒸干，得金銀花總機酸類有效部位提取物； (2)、魚腥草揮發(fā)油魚腥草揮發(fā)油采可采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取，也可采用二氧化碳超臨界 流體萃取法進行提取。魚腥草揮發(fā)油環(huán)糊精包合物的制備取P-環(huán)糊精，加入蒸餾水制成飽和溶液，在40。C慢慢加入用乙醇溶解的 魚腥草揮發(fā)油，環(huán)糊精與揮發(fā)油的用量宜控制在6-8: 1 (g: ml)，恒溫攪拌2 小時，置于冰箱冷藏室過夜，抽濾，4(TC以下干燥，即得粉末狀魚腥草揮發(fā)油 包合物。(3)、熱敏型凝膠的制備 取魚腥草揮發(fā)油環(huán)糊精包合物、金銀花總有機酸提取物，以蒸餾水溶解，稱取泊洛沙姆407或泊洛沙姆188適量，加入至上述溶液中，再加入適量水，調 節(jié)pH值至6.0-7.0，攪拌使其分散均勻，4。C冷藏24h，得到澄明溶液，過0. 22 um的微孔濾膜，分裝，滅菌，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療眼部細菌或病毒感染的溫度敏感型眼用即型凝膠及其制備方法。本發(fā)明的眼用即型凝膠主要以魚腥草揮發(fā)油和金銀花總有機酸為有效組份制備而成，同時本發(fā)明還公開了該制劑的制備方法。本發(fā)明將魚腥草和金銀花經(jīng)提取、富集純化，使有效成分含量更高，結合新的眼用即型凝膠劑型，使藥物不僅劑量準確、使用方便，而且生物利用度得到提高，藥效持久。
文檔編號A61P31/04GK101579433SQ20081011173
公開日2009年11月18日 申請日期2008年5月15日 優(yōu)先權日2008年5月15日
發(fā)明者劉會臣 申請人:北京法瑪賽科醫(yī)藥科技有限公司