專利名稱：局部用凝膠的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可控釋放一氧化氮的局部用凝膠(topical gels)。本發(fā)明還涉及使用可控釋放一氧化氮(nitric oxide)的局部用凝膠的方法。發(fā)明背景 皮膚具有無數(shù)功能，包括抵御病原體和過量水損失、隔絕、溫度調(diào)節(jié)、感覺和保護(hù)維生素B葉酸鹽。因此，皮膚受損或疾病會顯著影響個人或動物的健康。此外，這樣的損傷或疾病可造成刺激、疼痛或其它不適，并可能不合意地影響個人或動物的身體外觀。治療許多皮膚損傷或疾病，包括創(chuàng)傷和燒傷的一個重要方面是控制感染，這可促進(jìn)愈合過程。局部藥劑是防止傷口和其它皮膚疾病感染的常用工具。常將抗微生物劑并入局部用藥劑和創(chuàng)傷敷料中以治療和預(yù)防感染。但是，存在與抗微生物劑的使用相關(guān)的缺點(diǎn)。已經(jīng)觀察到，越來越多的病原體已對傳統(tǒng)抗生素治療產(chǎn)生耐藥性。據(jù)統(tǒng)計，抗生素耐藥病原體是所有致命醫(yī)院感染中的大多數(shù)的主要原因。參見Robson等人，Surg. Clin. N. Am.77，637-650 (1977)。此外，許多抗微生物劑不僅殺滅病原體，還對可能有助于創(chuàng)傷愈合過程的增生肉芽組織、成纖維細(xì)胞和角化細(xì)胞造成威脅。另外，一些抗微生物劑可能對一些患者造成變態(tài)反應(yīng)。一氧化氮已知具有廣譜抗微生物活性并可用作耐藥菌的傳統(tǒng)抗生素的替代品。此夕卜，一些最近的研究已證實(shí)，一氧化氮也可通過刺激血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和提高的成纖維細(xì)胞膠原合成以促進(jìn)血管生成而在創(chuàng)傷愈合過程中發(fā)揮重要作用。參見Schaffer MR等人，Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: Apossible pathophysiologic correlation. Surgery 1997 ; 121 (5):513-9 ;和 Shi HP 等人，The role of iNOS in wound healing. Surgery 2001 ； 130 (2) :225-9 因此，一氧化氮是傳統(tǒng)抗生素治療的有希望的補(bǔ)充和/或替代品。此外，一氧化氮已表明具有其它有益性質(zhì)，包括減輕炎癥和參與創(chuàng)傷愈合生物化學(xué)級聯(lián)。不幸地，沒有清楚理解促進(jìn)愈合、介導(dǎo)炎癥或治療感染的外施一氧化氮濃度之間的關(guān)系。一氧化氮在環(huán)境溫度和大氣壓下是氣體，其在生理環(huán)境中具有短半衰期。已開發(fā)出極大有助于理解在許多病狀中的一氧化氮的幾種小分子一氧化氮給體前藥。但是，由于穩(wěn)定性、不加選擇的NO釋放、單型一氧化氮釋放動力學(xué)和不具有靶向特定組織類型能力方面的問題，尚未實(shí)現(xiàn)以其氣態(tài)形式以外的形式施用一氧化氮的最佳解決方案?？稍佻F(xiàn)地輸遞適于給定的治療適應(yīng)癥的量的一氧化氮是重要的，因?yàn)榇罅恳谎趸尼尫趴赡苡卸净蛟斐刹缓弦獾母弊饔?，如加重的炎癥。因此，在局部治療用途中使用一氧化氮富有挑戰(zhàn)性，特別是由能夠靶向組織結(jié)構(gòu)的載體以受控方式可再現(xiàn)地輸遞一氧化氮。例如，之前的研究人員已探究使用含有與抗壞血酸或其它有機(jī)酸結(jié)合的堿金屬亞硝酸鹽源的局部用制劑，它們在摻合或混合時造成一氧化氮的快速突釋。盡管已表明通過這種方法釋放的一氧化氮的抗微生物效力，但其也會造成血管生成降低、炎癥加重和不想要的毒性。因此，需要可通過受控給藥方法釋放一氧化氮的局部用治療和藥劑。發(fā)明概沭
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案提供了釋放一氧化氮(NO)的局部用凝膠。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該局部用凝膠包括二醇二氮烯鐵(diazeniumdiolate)-官能化的聚娃氧燒大分子和疏水的非水性凝膠基料(non-aqueous gel base)。在一些實(shí)施方案中，所述疏水的非水性凝膠基料是娃凝膠(silicone gel)。此外,在一些實(shí)施方案中,所述二醇二氮烯鐵-官能化聚硅氧烷大分子和凝膠賦形劑具有0. I至7的辛醇/水分配系數(shù)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該局部用凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和親水凝膠基料。因此，在一些實(shí)施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝膠賦形劑具有-2至0的辛醇/水分配系數(shù)。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該凝膠中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度為0. I至20重量％。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000納米至10微米的流體動力學(xué)半徑(hydrodynamic radius)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I納米至100納米的流體動力學(xué)半徑。可以調(diào)節(jié)該凝膠的一氧化氮儲存量。在一些實(shí)施方案中，每克的一氧化氮儲存量為0. I pmol N0/g至100 nmol/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，每克的一氧化氮儲存量為Inmol N0/g至10 iimol/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，每克的一氧化氮儲存量為10 U mo IN0/g 至 I mmol/g 凝膠。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該凝膠進(jìn)一步包括其它治療劑，如抗痤瘡劑、抗微生物劑、過氧化苯甲?；蚱べ|(zhì)類固醇。在本文中還提供了治療創(chuàng)傷的方法，其包括施用根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的局部用凝膠。在具體實(shí)施方案中，方法包括燒傷治療和痤瘡治療。附圖簡述
用于進(jìn)一步理解本發(fā)明并包含在本申請中和構(gòu)成本申請的一部分的附解本發(fā)明的某些實(shí)施方案。圖I是用于合成根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的示意圖。圖2A是圖解根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子殺滅綠膿桿菌的效力的圖。圖2B是圖解根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子殺滅MRSA的效力的圖。圖3是圖解根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子殺滅綠膿桿菌的效力的劑量依賴性的圖。圖4是圖解根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子對創(chuàng)傷愈合的劑量依賴性的圖。
圖5顯示圖4中的曲線圖的創(chuàng)傷愈合vs時間的一系列圖像。圖6提供根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的凝膠的NO-釋放vs時間。圖7顯示NO-釋放曲線，其顯示與單獨(dú)的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子相比，隨賦形劑而變的動力學(xué)分布變化。圖8作為凝膠組分的函數(shù)顯示，凝膠中的NO穩(wěn)定性隨時間經(jīng)過而降低。圖9顯示二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子vs.在同等二氧化硅濃度下配制的疏水凝膠的綠膿桿菌抗微生物時間-殺滅。

圖10顯示根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的特定凝膠對綠膿桿菌的親水vs.疏水凝膠時間殺滅效力。圖11顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子對痤瘡丙酸桿菌的劑量和時間殺滅效力。圖12顯示根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子對紅色發(fā)癬菌的劑量和時間殺滅效力。本發(fā)明的實(shí)施方案的詳述
現(xiàn)在參照本文中提供的描述和方法更詳細(xì)描述本發(fā)明的上述和其它方面。應(yīng)該認(rèn)識至IJ，本發(fā)明可以以不同形式具體實(shí)施并且不應(yīng)被視為限于本文所述的實(shí)施方案。相反，提供這些實(shí)施方案以使本公開充分完全并向本領(lǐng)域技術(shù)人員充分傳達(dá)本發(fā)明的范圍。本文中的發(fā)明描述中所用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方案且無意限制本發(fā)明。除非文中清楚地另行指明，本發(fā)明的實(shí)施方案的描述和所附權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一”和“該”也旨在包括復(fù)數(shù)形式。本文所用的“和/或”也是指并包括一個或多個相關(guān)列舉項的任何和所有可能的組合。此外，本文所用的術(shù)語“大約”在表示可測量值，如化合物的量、劑量、時間、溫度等時，意在包括規(guī)定的量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或甚至0. 1%的變化。要進(jìn)一步理解，術(shù)語“包含”在本說明書中使用時規(guī)定所述特征、整數(shù)、步驟、操作、要素和/或組分的存在，但不排除一個或多個其它特征、整數(shù)、步驟、操作、要素、組分和/或它們的組合的存在或添加。除非另行指明，說明書中所用的所有術(shù)語，包括技術(shù)和科技術(shù)語，具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。本文中提到的所有專利、專利申請和出版物全文經(jīng)此引用并入本文。在術(shù)語沖突的情況下，以本說明書為準(zhǔn)。本發(fā)明的一個方面中描述的實(shí)施方案不限于所述方面。這些實(shí)施方案也適用于本發(fā)明的不同方面，只要這些實(shí)施方案不阻礙本發(fā)明的這些方面達(dá)到其預(yù)期用途。化學(xué)定義
本文所用的術(shù)語“烷基”是指C1J (包括端點(diǎn))線型(即“直鏈”)、支化或環(huán)狀的、飽和或至少部分不飽和和在一些情況下完全不飽和(即烯基和炔基)的烴鏈，包括例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戍基、己基、羊基、乙稀基、丙稀基、丁稀基、戍稀基、己稀基、羊稀基、丁~■稀基、丙塊基、丁塊基、戍塊基、己塊基、庚塊基和聯(lián)稀基(alIenyl )?！爸Щ笔侵钙渲械图壨榛缂谆?、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上的烷基。示例性的支化烷基包括，但不限于，異丙基、異丁基、叔丁基?！暗图壨榛笔侵妇哂蠭至大約8個碳原子 (即Ci_8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的烷基。“高級烷基”是指具有大約10至大約20個碳原子，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的烷基。在某些實(shí)施方案中，“烷基”特別是指Cu直鏈烷基。在另一些實(shí)施方案中，“烷基”特別是指Ci_5支化烷基。烷基可任選被一個或多個可以相同或不同的烷基取代基取代(“取代烷基”)。術(shù)語“燒基取代基”包括，但不限于燒基、取代燒基、齒素、芳基氣基、酸基、輕基、芳氧基、燒氧基、燒基硫代、芳基硫代、芳燒基氧基、芳燒基硫代、竣基、燒氧基擬基、氧代和環(huán)燒基。可任選沿烷基鏈插入一個或多個氧、硫或取代或未取代氮原子、其中該氮取代基是氫、低級烷基(在本文中也稱作“烷基氨基烷基”)或芳基。因此，本文所用的術(shù)語“取代烷基”包括如本文中定義的烷基，其中該烷基的一個或多個原子或官能團(tuán)被另一原子或官能團(tuán)，包括例如，烷基、取代烷基、鹵素、芳基、取代芳基、燒氧基、輕基、硝基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、硫酸酷和疏基替代。術(shù)語“芳基”在本文中用于表示芳族取代基，其可以是單芳環(huán)或稠合在一起、共價 連接或連接到共用基團(tuán)，例如但不限于，亞甲基或亞乙基部分上的多芳環(huán)。共用連接基也可以是羰基，如在二苯甲酮中，或氧，如在二苯基醚中，或氮，如在二苯胺中。術(shù)語“芳基”尤其包括雜環(huán)芳族化合物。該芳環(huán)尤其可包含苯基、萘基、聯(lián)苯、二苯基醚、二苯基胺和二苯甲酮。在具體實(shí)施方案中，術(shù)語“芳基”是指包含大約5至大約10個碳原子，例如5、6、7、8、9或10個碳原子并包括5-和6-元烴和雜環(huán)芳環(huán)的環(huán)芳基。該芳基可任選被一個或多個可以相同或不同的芳基取代基取代(“取代芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、芳烷基氧基、羧基、?；?、齒素、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酸基氣基、氣基甲酸基、燒基氣基甲酸基、~■燒基氣基甲酸基、芳基硫代、燒基硫代、亞烷基和-NR1R",其中R1和R"可各自獨(dú)立地為氫、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基和芳烷基。因此，本文所用的術(shù)語“取代芳基”包括如本文中定義的芳基，其中該芳基的一個或多個原子或官能團(tuán)被另一原子或官能團(tuán)，包括例如，烷基、取代烷基、鹵素、芳基、取代芳基、燒氧基、輕基、硝基、氣基、燒基氣基、_■燒基氣基、硫酸酷和疏基替代。芳基的具體實(shí)例包括，但不限于，環(huán)戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、異噻唑、異噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、吲哚、咔唑等?！碍h(huán)狀”和“環(huán)烷基”是指具有大約3至大約10個碳原子，例如3、4、5、6、7、8、9或
10個碳原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)體系。該環(huán)烷基可任選部分不飽和。該環(huán)烷基也可任選被如本文中定義的烷基取代基、氧代和/或亞烷基取代?？扇芜x沿環(huán)烷基鏈插入一個或多個氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基是氫、烷基、取代烷基、芳基或取代芳基，由此提供雜環(huán)基團(tuán)。代表性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。多環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括金剛烷基、八氫萘基、十氫化萘、樟腦、莰烷和正金剛烷基(noradamantyl)?！巴檠趸笔侵竿榛?0-基團(tuán)，其中烷基如上所述。本文所用的術(shù)語“烷氧基”可以是指例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、f_ 丁氧基和戍氧基。術(shù)語“氧燒基”可與“烷氧基”互換使用。在一些實(shí)施方案中，烷氧基具有1、2、3、4或5個碳?！胺纪榛笔侵阜蓟?烷基，其中芳基和烷基如上所述，并包括取代芳基和取代烷基。示例性的芳烷基包括芐基、苯基乙基和萘基甲基?！皝喭榛笔侵妇哂蠭至大約20個碳原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14、15、16、17、18、19或20個碳原子的直鏈或支化二價脂族烴基。該亞烷基可以是直鏈、支化或環(huán)狀的。該亞烷基也可任選是不飽和的和/或被一個或多個“烷基取代基”取代?？扇芜x沿亞烷基插入一個或多個氧、硫或取代或未取代氮原子(在本文中也稱作“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基是如上所述的烷基。示例性的亞烷基包括亞甲基(-CH2-);亞乙基(-CH2-CH2-);亞丙基(-(CH2) 3_);環(huán)亞己基(-C6H10-) ；-CH=CH-CH=CH- ； -CH=CH-CH2-；其中q和r各自獨(dú)立地為O至大約20的整數(shù)，例如O、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，且R是氫或低級烷基；亞甲基二氧基(-O-CH2-O-);和亞乙基二氧基(-O-(CH2)2-O-X亞烷基可具有大約2至大約3個碳原子并可進(jìn)一步具有6-20個碳?！皝喎蓟笔侵付r芳基。示例性亞芳基是亞苯基，其可具有可供在彼此的鄰位、間位或?qū)ξ?即分別)鍵合的環(huán)碳原子。該亞芳基也可以是萘。該亞芳基可任選被一個或多個可以相同或不同的如本文中定義的“芳基取代基”取代(“取代的亞芳基”)?！皝喎纪榛笔侵负型榛头蓟亩r基團(tuán)。例如，亞芳烷基可具有兩個烷基和芳基(即-烷基-芳基-烷基_)、一個烷基和一個芳基(即-烷基-芳基_)或兩個芳基和一個烷基(即-芳基-烷基-芳基_)。 術(shù)語“氨基”和“胺”是指含氮基團(tuán)，如NR3、NH3> NHR2和NH2R，其中R可以是烷基、支化燒基、環(huán)燒基、芳基、亞燒基、亞芳基、亞芳燒基。因此，本文所用的“氣基”可以是指伯胺、仲胺或叔胺。在一些實(shí)施方案中，氨基的一個R可以是陽離子穩(wěn)定的二醇二氮烯鎗(diazeniumdiolate)(即 NONCTX+X術(shù)語“陽離子胺”和“季胺”是指具有附加(即第四)基團(tuán)，例如鍵合到氮上的氫或烷基的氨基。因此，陽離子胺和季胺帶有正電荷。術(shù)語“燒基胺”是指_燒基-NH2基團(tuán)。術(shù)語“羰基”是指-(C=O)-基團(tuán)。術(shù)語“羧基”是指-COOH基團(tuán)且術(shù)語“羧酸根”是指由羧基形成的陰離子，即_C00_。本文所用的術(shù)語“鹵代”、“鹵離子(hal ide ) ”或“鹵素”是指氟(f luoro)、氯(chloro)、漠(bromo)和鵬(iodo)基。 術(shù)語“羥基”是指-OH基團(tuán)。術(shù)語“羥基烷基”是指被-OH基團(tuán)取代的烷基。術(shù)語“巰基”或“硫代”是指-SH基團(tuán)。術(shù)語“甲硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基團(tuán)。本文所用的術(shù)語“烷氧基硅烷”是指包含鍵合到硅原子上的一個、兩個、三個或四個燒氧基的化合物。例如，四燒氧基娃燒是指Si (OR)4,其中R是燒基。各燒基可以相同或不同。“烷基硅烷”是指其中一個或多個烷氧基已被烷基替代的烷氧基硅烷。因此，烷基硅烷包含至少一個烷基-Si鍵。術(shù)語“氟化硅烷”是指其中烷基之一被一個或多個氟原子取代的烷基硅烷。術(shù)語“陽離子或陰離子硅烷”是指其中烷基之一被具有正電荷(即陽離子)或負(fù)電荷(即陰離子)的烷基取代基進(jìn)一步取代或可在特定環(huán)境中(即體內(nèi))帶電(即可離子化)的烷基硅烷。術(shù)語“硅烷醇”是指Si-OH基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供了包括釋放NO的大分子的局部用藥劑。在一些實(shí)施方案中，所述釋放NO的大分子是二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。此外，在一些實(shí)施方案中，該藥劑包括在凝膠中的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以根據(jù)所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的性質(zhì)和該局部用凝膠用于的適應(yīng)癥選擇該凝膠的性質(zhì)，以使凝膠、大分子和皮膚環(huán)境的性質(zhì)的相互作用用于提供所需NO釋放模式。同時，該凝膠在局部施用之前必須適當(dāng)穩(wěn)定和抗分解。所述二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子
術(shù)語“二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子”是指用二醇二氮烯鎗官能化的共縮合聚硅氧烷大分子，如美國公開No. 2009/0214618中描述的釋放NO的顆粒，其公開內(nèi)容全文經(jīng)此引用并入本文?？赏ㄟ^其中描述的方法制備此類顆粒。在一些實(shí)施方案中，可以通過預(yù)充(pre-charging)法由氨基燒氧基娃燒形 成一氧化氮給體，并可以由包括烷氧基硅烷和該氨基烷氧基硅烷的硅烷混合物的縮合合成共縮合硅氧烷網(wǎng)絡(luò)，以形成一氧化氮給體改性的共縮合硅氧烷網(wǎng)絡(luò)。本文所用的“預(yù)充法”是指在與烷氧基硅烷共縮合之前用一氧化氮“預(yù)處理”或“預(yù)充”氨基烷氧基硅烷。在一些實(shí)施方案中，可以通過化學(xué)方法實(shí)現(xiàn)一氧化氮的預(yù)充。在另一實(shí)施方案中，該“預(yù)充”法可用于制造被NO給體更密官能化的共縮合硅氧烷網(wǎng)絡(luò)和材料。該共縮合硅氧烷網(wǎng)絡(luò)可以是具有一致粒度的二氧化硅顆粒、具有多種粒度的二氧化硅顆粒集合、非晶二氧化硅、煅制二氧化硅、納米晶二氧化硅、陶瓷二氧化硅、膠體二氧化硅、二氧化硅涂層、二氧化硅膜、有機(jī)改性的二氧化硅、介孔二氧化硅、硅膠、生物活性玻璃，或二氧化硅的任何合適的形式或狀態(tài)。在一些實(shí)施方案中，烷氧基硅烷是具有式Si(OR)4的四烷氧基硅烷，其中R是烷基。該R基團(tuán)可以相同或不同。在一些實(shí)施方案中，選擇原硅酸四甲酯(TMOS)或原硅酸四乙酯(TEOS)形式的四烷氧基硅烷。在一些實(shí)施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R〃-(NH-R’)n-Si (OR)3，其中R是烷基，R’是亞烷基、支化亞烷基或亞芳烷基(aralkylene)，n是I或2，且R〃選自烷基、環(huán)烷基、芳基和烷基胺。在一些實(shí)施方案中，氨基烷氧基硅烷可選自N-(6_氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3) ;N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3) ; (3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二-亞乙基三胺(DET3);(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3) ;N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氛基-丙基二甲氧基娃燒(t_BAP3) ;N_乙基氛基異丁基二甲氧基娃燒(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3) JPN-環(huán)己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。在一些實(shí)施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式順[1 ’-51(( )3]2，其中1 是烷基且1 ’是亞燒基。在一些實(shí)施方案中，氨基燒氧基娃燒可選自雙(3-二乙氧基甲娃燒基丙基)胺、雙-[3-( 二甲氧基甲娃燒基)丙基]胺和雙_[ (3-二甲氧基甲娃燒基)丙基]乙二胺。在如上文所述的一些實(shí)施方案中，將氨基烷氧基硅烷預(yù)充以供NO-釋放且氨基被二醇二氮烯鎗取代。因此，在一些實(shí)施方案中，氨基烷氧基硅烷具有式R^-N(NONOT+) -R' -Si (OR)3,其中R是烷基或甲硅烷基，R’是亞烷基或亞芳烷基，R"是烷基或烷基胺，且X+是選自Na+、K+、Cs+、Li+、NH4+或其它季銨陽離子的陽離子。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，在制備所述釋放一氧化氮的大分子之前可以O(shè)2-保護(hù)所述二醇二氮烯鎗-官能化的氨基烷氧基硅烷。這種O2-保護(hù)的二醇二氮烯鎗官能化的氨基烷氧基硅烷可具有式R〃-N(N0N0-R〃’)-R’ -Si (OR) 3，其中各R獨(dú)立地為H、烷基或取代烷基，R’是取代或未取代亞烷基、取代或未取代亞芳基、取代或未取代烷基亞芳基或取代或未取代芳基亞烷基，R"是H、烷基或取代烷基，且R"’是提供酶促、光解或硫醇化觸發(fā)機(jī)制的保護(hù)基。此類保護(hù)基是形成O2-保護(hù)的二醇二氮烯鎗的領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的?？梢愿淖児柩跬榫W(wǎng)絡(luò)的化學(xué)組成(例如氨基烷氧基硅烷的量或化學(xué)組成)、該打算分子結(jié)構(gòu)內(nèi)的二氧化硅網(wǎng)絡(luò)的孔隙率、共縮合的二氧化硅顆粒的粒度和一氧化氮充氣條件(例如溶劑和堿)以優(yōu)化一氧化氮釋放的量和持續(xù)時間。因此，在一些實(shí)施方案中，可以改變二氧化娃顆粒的組成以調(diào)節(jié)從二氧化娃顆粒釋放NO的半衰期,一氧化氮釋放的半衰期從由大于60分鐘的t1/2值確定的緩慢到由30秒至10分鐘的t1/2值確定的快速。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，由改變共縮合二氧化硅產(chǎn)物的表面電荷和/或親水性/疏水性(這些影響大分子給藥載體的辛醇/水分配系數(shù))至少一種附加硅烷形成釋放一氧化氮的二氧化硅顆粒的共縮合硅氧烷網(wǎng)絡(luò)。這些參數(shù)控制皮膚滲透途徑、滲透深度和所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子擴(kuò)散出局部用凝膠載體。可以使用可向所述二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子提供表面電荷的任何合適的烷氧基硅烷。因此，在 一些實(shí)施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括陽離子烷氧基硅烷，如(2-N-芐基氨基乙基)_3_氨基丙基-二甲氧基娃燒鹽酸鹽；雙(甲氧基乙基)-3_二甲氧基甲娃燒基丙基-氯化銨；N-N-二癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲硅烷基)氯化銨；N-三甲氧基甲硅烷基丙基-N，N，N-三甲基氯化銨；十八烷基雙(三乙氧基甲硅烷基丙基)_氯化銨；和十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化銨。在一些實(shí)施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括陰尚子燒氧基娃燒，如3- 二輕基甲娃燒基丙基甲基勝酸納鹽和竣基乙基娃燒二醇納鹽?？梢允褂每上蛩龆级╂j-改性的聚硅氧烷大分子提供親水性質(zhì)的任何合適的燒氧基娃燒。可以使用含有重復(fù)聚(亞乙基)氧基的燒氧基娃燒提聞所述釋放NO的顆粒的可濕性，由此助于改進(jìn)局部施用時的生物相容性以及提高該共縮合硅氧烷涂層的吸水速率?？捎纱死帽砻嬗H水性增強(qiáng)所述二醇二氮烯鎗d氨基烷氧基硅烷衍生物的NO-釋放動力學(xué)。因此，在一些實(shí)施方案中，該多官能烷氧基硅烷可包括親水硅烷，如N-三乙氧基甲娃燒基丙基)-0-聚環(huán)氧乙燒氨基甲酸乙酯(Uriethoxysilylpropyl) -O-polyethyleneoxide urethane) ;N-3-[氣基(聚丙稀氧基)]氣基丙基二甲氧基娃燒；雙-[3-( 二乙氧基甲硅烷基丙氧基)-2_羥基丙氧基]聚環(huán)氧乙烷；雙(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)聚環(huán)氧乙烷(25-30);[羥基(聚乙烯氧基)丙基]-三乙氧基硅烷；和2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]_ 二甲氧基娃燒?？梢允褂每上蛩龆级╂j-改性的聚硅氧烷大分子提供疏水性質(zhì)的任何合適的燒氧基娃燒。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的是，疏水娃燒提聞顆粒表面的未油性。在一些實(shí)施方案中，所述附加的烷氧基硅烷可包括具有至少3個碳原子的直鏈烷基、支化和環(huán)狀烷基燒氧基娃燒，取代和未取代苯基燒氧基娃燒和氣化燒氧基娃燒。不例性的氣燒氧基娃燒可包括十七氟_1，1，2-2-四氫癸基)三乙氧基硅烷(如圖21中所示)、(3，3，3-三氟丙基)三甲氧基硅烷、(全氟烷基)乙基三乙氧基硅烷、九氟己基三甲氧基硅烷、九氟己基三乙氧基娃燒、(十二氟_1，I, 2, 2-四氫羊基)二乙氧基娃燒，和(十二氟_1，I, 2, 2-四氫羊基)二甲氧基娃燒?？梢允褂盟?乙醇分配系數(shù)評估所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的親水性° 參見 Octanol-Water Partition Coefficients: Fundamentals and PhysicalChemistry, Vol. 2 of Wiley Series in Solution Chemistry. Chichester: John Wiley& Sons Ltd. . (1997)，其全文經(jīng)此引用并入本文。例如，疏水二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有0. I至7的水/乙醇分配系數(shù)，親水二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有-2至0的水/乙醇分配系數(shù)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述釋放NO的大分子的流體動力學(xué)半徑在I納米至100納米的范圍內(nèi)，這可以使經(jīng)表皮的皮膚滲透最大化并增強(qiáng)一氧化氮給藥至更深的皮膚結(jié)構(gòu)，或可以選擇大分子支架(macromolecular scaffold)的尺寸以在101納米至1000納米的范圍內(nèi)，從而使二醇二氮烯鎗-改性的聚硅氧烷大分子選擇性積聚在角質(zhì)層中并限制皮膚滲透、全身吸收和該大分子支架的任何造成的毒性，或可以選擇該大分子支架的尺寸以在1000納米至10，000納米的范圍內(nèi)，從而以經(jīng)濾泡途徑的皮膚滲透為目標(biāo)?？梢酝ㄟ^改變粒度來選擇性給藥至角質(zhì)層、表皮或真皮。皮膚天然具有低的微粒材料滲透性，角質(zhì)層提供對大多數(shù)無機(jī)納米級顆粒的有效阻隔，最廣泛研究金納米顆粒、銀納米顆粒、量子點(diǎn)、二氧化鈦和氧化鋅。參見例如Baroli, B. , Penetration of Nanoparticlesand Nanomaterials in the Skin: Fiction 或 Reality Journal of PharmaceuticalSciences, 2009 December ;99:21-50。不管本領(lǐng)域技術(shù)人員對皮膚滲透的當(dāng)前理解，沒有 充分理解隨粒度而變的二氧化硅顆粒的皮膚滲透。所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可以以任何合適的濃度存在于根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥劑中，但在一些實(shí)施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子以足以提高創(chuàng)傷愈合速率、減輕炎癥和/或施加抗微生物作用的濃度存在于該藥劑內(nèi)。在具體實(shí)施方案中，二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度為0. 01%至20% w/W。在一些實(shí)施方案中，可以調(diào)節(jié)該藥劑中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度以通過改變凝膠中的重量百分比或通過改變大分子支架上的一氧化氮載量來調(diào)節(jié)一氧化氮釋放幅度(mol N0/g藥劑)以產(chǎn)生合意的治療結(jié)果。在一些實(shí)施方案中，為了防止血小板激活和凝集，每克凝膠的最終NO儲存量可以為0. I pmol N0/g凝膠至100 nmol/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，為了降低炎癥和相關(guān)炎性反應(yīng)因子，每克凝膠的最終NO儲存量可以為100 pmol N0/g凝膠至I umol N0/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，為了促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，每克凝膠的最終NO儲存量可以為I nmol N0/g凝膠至10 Mmol N0/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，為了發(fā)揮抗微生物活性，每克凝膠的最終NO儲存量可以為10 Mmol N0/g凝膠至I mmol N0/g凝膠。在一些實(shí)施方案中，為了通過驅(qū)散處理生物被膜，每克凝膠的最終NO儲存量可以為10 nmol N0/g凝膠至I Mmol N0/g凝膠，在一些實(shí)施方案中，為了通過直接殺微生物活性處理生物被膜，每克凝膠的最終NO儲存量可以為100 Mmol N0/g凝膠至I mmol N0/g凝膠。局部用凝膠
可以通過凝膠組合物的選擇來調(diào)節(jié)局部用凝膠的性質(zhì)，包括NO釋放模式。該凝膠也可為皮膚或創(chuàng)面床提供可直接影響皮膚狀況或創(chuàng)傷愈合的有益或治療作用(例如潤濕、吸收傷口滲出液、提供封閉性阻隔等)。形成凝膠的賦形劑也可通過影響該藥劑內(nèi)所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子或其它治療劑的穩(wěn)定性和/或控制NO給體分解產(chǎn)生一氧化氮的速率來間接影響創(chuàng)傷愈合。該局部用凝膠的特性PH可升高到8至10以保持NO給體穩(wěn)定性和與皮膚表面上的酸性覆膜反應(yīng)以中和PH和引發(fā)二醇二氮烯鎗一氧化氮給體的分解。
局部用凝膠中所用的賦形劑是本領(lǐng)域中公知的，實(shí)例可見于Handbook ofPharmaceutical Excipients (Rowe, R. C.等人，APhA Publications ;第 5 版，2005)。示例性賦形劑可包括蠟、各種糖和各種類型的淀粉、聚合物、凝膠、潤膚劑(emollients)、增稠劑、流變改性劑、潤濕劑、甘油、有機(jī)堿性化合物、纖維素衍生物、明膠、植物油、聚乙二醇和溶劑。流變改性劑的實(shí)例包括Carbopol、羥丙基纖維素、C26_28烷基聚二甲基硅氧烷、C26_28燒基聚甲基娃氧燒、聚苯基倍半氧燒(polyphenylsisquioxane)、三甲基甲娃燒氧基娃酸酯、環(huán)戊硅氧烷和聚二甲基硅氧烷/乙烯基三甲基甲硅烷氧基硅酸酯的交聯(lián)聚合物、煅制二氧化硅(例如Cab-O-Sil M5P)及其混合物。潤膚劑的實(shí)例包括甘油、戊二醇、吡咯烷酮羧酸鈉、羊毛脂、異構(gòu)糖(saccharide isomerate)、硬脂氧基聚二甲基娃氧燒、硬脂?；鄱谆柩跬榧捌浠旌衔?。潤膚劑可用于防止由于在制劑中使用無水溶劑而發(fā)生的角質(zhì)層脫水。有機(jī)堿的實(shí)例包括2-氨基-2-甲基丙醇、煙酰胺、甲醇胺、三乙醇胺、Trisamino,AMP-95,AmP-Ultra PC 2000、三異丙醇胺、二異丙醇胺、Neutrol TE、Ethomeen 及其混合物。有機(jī)堿可以使該藥劑的PH為堿性或中性，并可通過以提高的堿性減慢給體分解來直接影響所述二醇二氮烯鎗基團(tuán)的NO釋放。其它示例性賦形劑包括水溶性致孔劑。水溶性致孔劑是促進(jìn)水吸收和擴(kuò)散到凝膠 中的添加劑?？梢允褂萌魏魏线m的致孔劑，但在一些實(shí)施方案中，該致孔劑可包括氯化鈉、氯化鉀、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。也可以添加電解質(zhì)，如KCl作為賦形劑以增強(qiáng)二醇二氮烯鎗NO給體的穩(wěn)定性。聚合物也可充當(dāng)局部用凝膠中的賦形劑。示例性的聚合物包括親水聚氨酯、親水聚丙烯酸酯、羧甲基纖維素和丙烯酸的共聚物、N-乙烯基吡咯烷酮、聚(羥基酸)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚烯(例如聚乙烯和聚丙烯)、聚亞烷基二醇(例如聚(乙二醇))、聚環(huán)氧烷(例如聚環(huán)氧乙烷)、聚對苯二甲酸亞烷基酯(例如聚對苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基酯、聚鹵乙烯(例如聚(氯乙烯))、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(乙酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯共聚物、纖維素、衍化纖維素、藻酸鹽、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸系共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(交酯-共聚-己內(nèi)酯)、它們的共聚物和它們的共混物中的至少一種。。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該聚合物可以是高吸水性聚合物(superabsorbentpolymer) (SAPs)。如根據(jù)IUPAC定義，相對于其自身質(zhì)量可吸收和保留極大量水的聚合物被視為高吸水。SAPs可吸收多達(dá)其自重的500倍的水并可膨脹它們的原始體積的多達(dá)1000倍。可用的特定SAPs包括聚丙烯酸鈉、聚氨酯Tecophilic TG-T2000和使用聚丙烯酰胺共聚物、乙烯馬來酸酐共聚物、交聯(lián)羧甲基-纖維素、聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和交聯(lián)聚環(huán)氧乙烷制成的聚合物。在一些實(shí)施方案中，SAP可從創(chuàng)面床吸收水，由此從所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子釋放NO。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，可以使用相對疏水的聚合物?？梢允褂萌魏魏线m的疏水聚合物。但是，相對疏水的示例性聚合物包括芳族聚氨酯、硅橡膠、聚硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚-L-丙交酯、聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰亞胺和聚乙酸乙烯酯。此外，可以使用疏水凝膠基料和/或流變改性劑。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該聚合物可充當(dāng)藥劑中的增稠劑。具體而言，該凝膠的聚合部分可充當(dāng)粘彈性物質(zhì)并可以使該凝膠與分散在其中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅烷大分子一起留在施用位置。 在另一些實(shí)施方案中，包括聚合物的凝膠具有可涂鋪性以使其在施用于皮膚表面時形成薄膜。這種膜能在寬面積上施用所含的釋放NO的聚硅氧烷大分子并可用于使所述釋放NO的聚硅氧烷大分子保持在皮膚的受影響區(qū)域上。其它賦形劑可包括各種離子或非離子化合物以保持制劑的穩(wěn)定性，由此防止可能降低其治療或?qū)徝纼r值的制劑成分的破乳化、沉降、附聚或降解。離子化合物的實(shí)例可包括鹽，如氯化鈉、氯化鉀；陽離子型、陰離子型或兩性離子型表面活性劑，如十二烷基硫酸鈉(SDS)、全氟辛酸鹽(PF0A)、全氟辛烷磺酸鹽(PF0S)、十二烷基硫酸銨(ALS)、十二烷基醚硫酸鈉(SLES)、烷基苯磺酸鹽、十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)、氯化十六烷基吡啶鎗(CPC)、聚乙氧基化牛脂胺(P0EA)、苯扎氯銨(BAC)、芐 索氯銨、十二燒基甜菜堿、椰油酰氨基丙基甜菜堿(cocamidopropyl betaine)和椰油兩性基甘氨酸酉旨(cocoamphoglycinate)?？沙洚?dāng)賦形劑的非離子型化合物的實(shí)例包括非離子型表面活性劑如Pluronic、Tween, AMP和Brij族表面活性劑；和衍生自生物源的表面活性劑，例如天然或半合成表面活性劑，如油酸、失水山梨糖醇三油酸酯、失水山梨糖醇單油酸酯、卵磷脂、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰氨基丙基甜菜堿。表面活性劑(離子型和非離子型)可降低界面能并有利于油膏或液體在更寬面積上的涂鋪。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，溶劑賦形劑可用作所述釋放NO的大分子和其它賦形劑的載體。該聚合物鏈可以與溶劑相互作用并發(fā)生溶脹以形成可為該藥劑提供粘彈性性質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)。在該藥劑的一些實(shí)施方案中，溶劑在施用時蒸發(fā)，留下殘留聚合物膜及夾帶的釋放NO的大分子。親水制劑中可用的示例性溶劑賦形劑可包括二甲基異山梨糖醇、丙二醇、甘油、異丙醇、乙醇、芐基醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或其混合物。疏水制劑中可用的示例性溶劑賦形劑可包括癸酸/辛酸甘油三酯、肉豆蘧酸異丙酯、礦物油、異十二烷、新戊酸異癸酯、丁二醇、戊二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、環(huán)戊硅氧烷、環(huán)四硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、辛?；奂谆柩跬榛蚱浠旌衔铩Ｔ谝恍?shí)施方案中，親水凝膠可以是醇凝膠，其中該凝膠具有20至90重量％，在一些情況下60至85重量％的醇含量。除所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和賦形劑外，該局部用凝膠還可包括至少一種附加治療劑，如抗微生物劑、抗痤瘡劑、抗炎劑、止痛劑、麻醉劑、抗組胺劑、防腐劑、免疫抑制劑、抗出血劑、血管擴(kuò)張劑、創(chuàng)傷愈合劑、抗生物被膜劑及其混合物?？刮⑸飫┑膶?shí)例包括青霉素和相關(guān)藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素和相關(guān)藥物、紅霉素、氨基糖苷、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸鈉、林可霉素、克林霉素、大環(huán)內(nèi)酷類、新生霉素、多粘圃素、利福霉素、奇霉素、四環(huán)素、萬古霉素(vanomycin)、替考拉寧、鏈陽性菌素、抗葉酸劑，包括磺酰胺、甲氧芐氨嘧啶及其組合和乙胺嘧啶、合成抗菌劑，包括硝基呋喃、扁桃酸烏洛托品和馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑、喹諾酮、氟喹諾酮、異煙肼、乙胺丁醇、卩比嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲、紫霉素、扁枝衣霉素(eveminomycin)、糖肽、甘氨酰四環(huán)素(glyclyclycline)、酮內(nèi)酯、卩,惡唑燒酮；亞胺培南(imipenen)、丁胺卡那霉素、奈替米星、磷霉素、慶大霉素、頭孢曲松、Ziracin、利奈唑胺、Synercid、氨曲南和甲硝唑、依匹普林、山費(fèi)培南鈉、比阿培南、達(dá)內(nèi)霉素(Dynemicin)、頭孢瑞南、頭孢噻利、山費(fèi)培南西酯(Sanfetrinem celexetil )、頭抱匹羅、Mersacidin、利福拉齊、Kosan、來那培南、Veneprim、硫培南、利替培南酯(ritipenam acoxyl)、Cyclothialidine、美加球菌素 A、卡蘆莫南、頭孢唑蘭和頭孢他美。
局部用抗痤瘡劑的實(shí)例包括阿達(dá)帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素和克林霉素磷酸酯、強(qiáng)力霉素、紅霉素、角質(zhì)層分離劑，如水楊酸和視黃酸(Retin-A)、諾孕酯、有機(jī)過氧化物、類視黃醇，如異維甲酸和維甲酸、磺胺醋酰鈉(sulfacetamide sodium)和他扎羅汀。特別的抗痤瘡劑包括阿達(dá)帕林、壬二酸、過氧化苯甲酰、克林霉素(例如克林霉素磷酸酯)、強(qiáng)力霉素(例如一水合強(qiáng)力霉素)、紅霉素、異維甲酸、諾孕酯、磺胺醋酰鈉、他扎羅汀、依曲替酯和阿曲汀(acetretin)?？菇M胺劑的實(shí)例包括鹽酸苯海拉明、水楊酸苯海拉明、苯海拉明、鹽酸氯苯吡胺、馬來酸氯苯吡胺、鹽酸異西噴地、鹽酸曲吡那敏、鹽酸異丙嗪、鹽酸甲吡咯嗪等。局部麻醉劑的實(shí)例包括鹽酸地布卡因、地布卡因、鹽酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、對丁基氨基苯甲酸 2_(乙基氨基)乙酯鹽酸鹽(p-buthylaminobenzoic acid 2_(die-ethylamino) ethyl、ester hydrochloride)、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、鹽酸氯普魯卡因、鹽酸輕基普魯卡因、甲哌卡因、鹽酸可卡因、鹽酸哌羅卡因、達(dá)克羅寧和鹽酸達(dá)克羅寧。防腐劑的實(shí)例包括醇、季銨化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、酚、萜烯、殺菌劑、消毒劑，包括硫柳汞、酚、百里酚、苯扎氯銨、芐索氯銨、氯己定、聚維酮碘、氯化十六烷基吡啶鎗、丁子香酚和三甲基溴化銨?？寡讋┑膶?shí)例包括非留類抗炎劑(NSAIDs);丙酸衍生物，如布洛芬和萘普生；乙酸衍生物，如吲哚美辛；烯醇酸衍生物，如美洛昔康、對乙酰氨基酚；水楊酸甲酯；水楊酸單乙二醇酯；阿司匹林；甲芬那酸；氟滅酸；吲哚美辛；雙氯芬酸；阿氯芬酸；雙氯芬酸鈉；布洛芬；酮洛芬；萘普生；普拉洛芬；非諾洛芬；舒林酸；芬氯酸；環(huán)氯茚酸；氟比洛芬；芬替酸；丁苯羥酸；吡羅昔康；苯基丁氮酮；羥基保泰松；氯非宗；噴他佐辛；嘧吡唑；鹽酸羥哌苯噻酮；類固醇，如丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松酯(bethamethasone dipropionate)、丙酸鹵貝他索酯(halbetasol proprionate)、雙醋二氟拉松、醋酸氟輕松、哈西奈德、安西縮松、去羥米松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍他米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、地奈德、氟輕松、戍酸氫化可的松、潑尼卡酯、丙炎松、氟輕松(fluocinolone acetonide)、氫化可的松和本領(lǐng)域中已知的其它、氫化潑尼松、地塞米松、氟輕松、醋酸氫化可的松、醋酸氫化潑尼松、甲潑尼龍、醋酸地塞米松、倍他米松、戍酸倍他米松、氟米松(fIumetasone)、氟米龍(f Iuorometholone )、二丙酸倍氯米松、氟輕松醋酸酯、局部皮質(zhì)類固醇并可以是較低效力的皮質(zhì)類固醇之一，如氫化可的松、氫化可的松-21-單酯(例如氫化可的松-21-乙酸酯、氫化可的松-21- 丁酸酯、氫化可的松-21-丙酸酯、氫化可的松-21-戊酸酯等)、氫化可的松-17，21- 二酯(例如氫化可的松-17，21- 二乙酸酯、氫化可的松-17-乙酸酯-21- 丁酸酯、氫化可的松-17，21-二丁酸酯等)、阿氯米松、地塞米松、氟米松、氫化潑尼松或甲潑尼龍，或可以是較高效力的皮質(zhì)類固醇，如丙酸氯倍他索、苯甲酸倍他米松、二丙酸倍他米松、雙醋二氟拉松、氟輕松醋酸酯、糠酸莫米松、丙炎松。止痛劑的實(shí)例包括阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙諾啡、布托啡諾、氨苯丁酯、辣椒素、可樂定、可待因、地布卡因、腦啡肽、芬太尼、可待因、氫可酮、氫嗎啡酮、吲哚美辛、利多卡因、羥甲左嗎喃、度冷丁、美沙酮、嗎啡、尼可嗎啡、鴉片、奧布卡因、羥考酮、羥嗎啡酮、噴他佐辛、普莫卡因、丙美卡因、丙氧芬、丙氧間卡因、舒芬太尼、丁卡因和曲馬多。麻醉劑的實(shí)例包括醇，如酚；苯甲酸芐酯；爐甘石；氯二甲苯酚；達(dá)克羅寧；氯胺酮；薄荷醇；普莫卡因；間苯二酚；三氯生；普魯卡因藥物，如苯佐卡因、布比卡因、氯普魯卡因；辛可卡因；可卡因；地昔伐卡因；二胺卡因；地不卡因；依替卡因；?？丝ㄒ?；左布比卡因；利多卡因；甲哌卡因；羥乙卡因；丙胺卡因；普魯卡因；丙美卡因；丙氧卡因；吡咯卡因；利索卡因；羅多卡因；羅哌卡因；丁卡因；及衍生物，如可藥用鹽和酯，包括鹽酸布比卡因、鹽酸氯普魯卡因、環(huán)己氨磺酸二胺卡因、鹽酸地布卡因、鹽酸達(dá)克羅寧、鹽酸依替卡因、鹽酸左布比卡因、鹽酸利多卡因、鹽酸甲哌卡因、鹽酸普莫卡因、鹽酸丙胺卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸丙美卡因、鹽酸丙氧卡因、鹽酸羅哌卡因和鹽酸丁卡因?？钩鲅獎┑膶?shí)例包括凝血酶、維生素K1、硫酸魚精蛋白、氨基己酸、氨甲環(huán)酸、腎上腺色腙、腎上腺色腙磺酸鈉、蕓香苷和橙皮苷。 除所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、賦形劑和其它治療劑外，該凝膠還可包括改進(jìn)藥劑的感官性質(zhì)的其它化合物。此類化合物的實(shí)例包括香精、染料和著色劑；螯合劑，包括但不限于EDTA、EGTA, CP94、檸檬酸；防腐劑，包括但不限于季銨化合物，如苯扎氯銨、芐索氯銨、溴化十六烷基三甲銨、地喹氯銨和氯化十六烷基吡啶鎗；汞制劑，如硝酸苯萊(phenylmercuric nitrate)、乙酸苯萊和硫柳萊；醇試劑，例如氯丁醇、苯乙醇和節(jié)醇；抗菌酯，例如對羥基苯甲酸酯；和其它抗微生物劑，如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。針對特定治療用途調(diào)節(jié)凝膠
創(chuàng)傷愈合以幾個不同階段進(jìn)行，并經(jīng)0-12個月(或更久)發(fā)生。創(chuàng)傷愈合期包括
(i)凝固
(ii)細(xì)胞增殖
(iii)肉芽組織形成
(iv)上皮形成
(V)新血管形成或血管生成 (vi)傷口收縮
(Vii)基質(zhì)沉積，包括膠原合成
(Viii)組織重塑，包括瘢痕形成和瘢痕重塑?！趸赏ㄟ^許多不同機(jī)制在創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮作用。首先，長時間暴露在低濃度一氧化氮下可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，由此一氧化氮在許多創(chuàng)傷愈合級聯(lián)中充當(dāng)信號分子。另外，一氧化氮也可在減輕傷后炎癥中發(fā)揮作用。通過一氧化氮調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和炎癥反應(yīng)細(xì)胞可顯著改變上述創(chuàng)傷愈合期。另外，作為抗炎劑局部施用一氧化氮可顯著降低創(chuàng)傷并發(fā)癥和疼痛。此外，一氧化氮可充當(dāng)廣譜抗微生物劑，特別是在相對較高濃度下。一氧化氮的抗微生物作用是寬范圍的，不同的創(chuàng)傷類型可能被不同的創(chuàng)傷病原體(例如革蘭氏陰性細(xì)菌、革蘭氏陽性細(xì)菌、真菌等)定殖。另外，一些病原體可能比其它病原體對一氧化氮更敏感。在一些實(shí)施方案中，一氧化氮可通過直接殺滅浮游菌和其它生物體；直接殺滅生物被膜嵌入細(xì)菌和其它生物體；經(jīng)亞硝化/氧化應(yīng)激(nitrosative/oxidative stress)間接殺滅微生物；松脫生物被膜基質(zhì)；提高藥物的跨微生物膜滲透性；和/或防止再出現(xiàn)感染或生物被膜形成來充當(dāng)抗微生物劑。
因此，在一些實(shí)施方案中，由特定藥劑釋放的一氧化氮可提供特定治療作用，如充當(dāng)創(chuàng)傷愈合級聯(lián)中的信號分子、充當(dāng)抗炎劑和/或充當(dāng)抗微生物劑。因此，可調(diào)節(jié)特定的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和該凝膠的組成以提供適當(dāng)?shù)腘O-釋放模式。可通過暴露在水或另一質(zhì)子源中來觸發(fā)二醇二氮烯鎗釋放一氧化氮，可通過暴露在光、酶作用和/或PH調(diào)節(jié)中來觸發(fā)O2-保護(hù)的二醇二氮烯鎗釋放一氧化氮。可通過所選可藥用載體調(diào)節(jié)的性質(zhì)包括親水性和吸水。聚合物的平衡保水可以為在某些脂族聚合物的情況下5%至在水凝膠和高吸水性聚合物的情況下超過2000%。因此，在一些實(shí)施方案中，該藥劑可包括具有小于I至20%的低平衡保水的聚合物。在一些實(shí)施方案中，該藥劑可包括具有20至200%的適中平衡保水的聚合物。此外,在一些實(shí)施方案中，該藥劑可包括具有200%或更高的高平衡保水的聚合物。其它賦形劑也可吸收水和/或是親水或疏水的。在一些實(shí)施方案中，如果需要快速NO釋放，該凝膠還可包括高吸水賦形劑(例如SAP、潤濕劑和/或甘油)。如果需要較慢的NO釋放，該凝膠可以較疏水。對凝膠形式或包括可以在聚合時形成凝膠的單體的局部用藥劑而言，可以調(diào)節(jié)凝膠性質(zhì)以影響所需NO-釋放特性?？烧{(diào)節(jié)的凝膠性質(zhì)包括
(i)濕氣透過率(MVTR)
凝膠中的MVTR可調(diào)節(jié)以匹配凝膠中水反應(yīng)性的釋放NO的大分子的要求，但仍保持對所需創(chuàng)傷或損傷區(qū)域而言充足的MVTR。保持濕創(chuàng)面床的凝膠被稱作封閉性的(occlusive).最佳MVTR保持激活促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的清創(chuàng)酶和生長因子的濕創(chuàng)傷環(huán)境。封閉凝膠還充當(dāng)外源性微生物的阻隔，由此防止感染。封閉性是指每24小時低于840 g/m2的透過創(chuàng)傷覆蓋物的MVTR。(ii)生物可降解性/生物可吸收性
生物可降解性是指凝膠在生理條件下分解成較小分子量組分的性質(zhì)。生物可再吸收性是指創(chuàng)傷敷料可分解成較小分子量片段且這些片段完全吸收到體內(nèi)而沒有任何生物反應(yīng)的性質(zhì)。(iii)透氧率
充足氧含量促進(jìn)新血管形成，有助于膠原合成并可預(yù)防或盡可能減輕創(chuàng)傷的微生物感染。由于創(chuàng)傷中的受損脈管系統(tǒng)，在創(chuàng)面床中可能存在低的氧張力，以造成缺氧和厭氧代謝，這些會延遲愈合過程。凝膠可透氧以使創(chuàng)傷獲得足以供愈合的局部用氧。(iv) —氧化氮滲透率
該凝膠可具有充足的一氧化氮滲透率以使所述釋放NO的大分子生成的一氧化氮可以以所需治療速率供應(yīng)至創(chuàng)面床。親水材料通常具有比疏水材料低的對一氧化氮的NO滲透率。使該凝膠的NO滲透率與所述釋放NO的大分子的釋放動力學(xué)和該聚合物的吸水速率匹配，以提供來自該凝膠的最佳NO釋放。(V)溶脹能力
凝膠在與傷口水分接觸時溶脹而不溶解的能力在高滲液傷口(exudating wound)中有益。該凝膠可用于吸收過量水分，否則該水分會造成傷口浸軟(maceration)和惡臭。(vi)生物相容性
該凝膠生物可以生物相容、無毒和無刺激。(Vii)離子特性該凝膠的離子特性可能影響凝膠的表面能和生物相容性。可通過測量創(chuàng)傷敷料在生理條件下的(電勢來量化凝膠的離子特性。具有高的負(fù)或高的正(電勢的表面不合意，因?yàn)樗鼈儗?chuàng)傷具有抗凝血或促凝血作用并可能提高表面能。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，凝膠的至少一種性質(zhì)和/或所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的至少一種性質(zhì)可能影響水分吸收/保留、濕氣透過率(MVTR)、透氧率、NO滲透率、生物可降解性/生物可吸收性、生物相容性和離子特性。儲存在大分子中的一氧化氮總量、該大分子和凝膠的疏水性/親水性、該大分子和凝膠的生物可降解性/生物可再吸收性控制特性pH、平衡水分吸收并調(diào)節(jié)氧擴(kuò)散到該凝膠中，以調(diào)節(jié)亞硝化中間體或亞硝酸鹽/硝酸鹽副產(chǎn)物的出現(xiàn)。聚合物凝膠的形成也可截留二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子并防止或盡可能減少它們滲透到創(chuàng)面床中。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該凝膠是疏水和非水性凝膠。無水和疏水凝膠的使用可盡可能減少或防止制劑儲存過程中的NO釋放。該疏水的非水性組合物還實(shí)現(xiàn)引發(fā)二醇二氮烯鎗分解和NO隨后釋放至傷口所需的較慢水?dāng)U散。因此，該凝膠可用于治療急性和/或慢性創(chuàng)傷。 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該疏水的非水性凝膠基料可以是硅凝膠。在具體實(shí)施方案中，該硅凝膠包括濃度為5至30重量％的環(huán)聚二甲基硅氧烷和濃度為65至85重量％的交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。在另一些實(shí)施方案中，該疏水的非水性凝膠基料包括濃度為67至76重量％的多元醇；濃度為0. I至2. 5重量％的電解質(zhì)；濃度為20至30重量％的有機(jī)硅多元醇；和濃度為2. 5至13重量％的揮發(fā)性有機(jī)硅基溶劑。在另一些實(shí)施方案中，該疏水的非水性凝膠基料包括濃度為60至70重量％的礦脂；濃度為5至10重量％的聚二甲基娃氧燒醇；和揮發(fā)性有機(jī)娃基溶劑。此外，在另一些實(shí)施方案中，該疏水的非水性凝膠基料包括濃度為60至70重量％的有機(jī)硅彈性體；和濃度為5至10重量％的揮發(fā)性有機(jī)溶劑，在另一些實(shí)施方案中，該疏水的非水性凝膠基料包括濃度為70至80重量％的有機(jī)硅彈性體；和濃度為15至20重量％的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。此外，在一些實(shí)施方案中，含有二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的所得疏水的非水性凝膠可具有每24小時時間低于840 g/m2的MVTR。在本文所述的組合物中可以使用任何合適的多元醇。但是，多元醇的實(shí)例包括I, 2-乙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、1,6-己二醇、1，5-戊二醇、1，10-癸二醇、2-甲基-1，3-丙二醇、2-甲基-2- 丁基-1，3-丙二醇、2，2- 二甲基-1，3-丙二醇、2，2- 二甲基-1，4- 丁二醇、2-乙基-2- 丁基-1，3-丙二醇、新戊二醇羥基特戊酸酯、二乙二醇和三乙二醇?？梢允褂萌魏魏线m的電解質(zhì)。但是，電解質(zhì)的實(shí)例包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣和
氯化鎂。可以使用任何合適的有機(jī)硅多元醇。但是，有機(jī)硅多元醇的實(shí)例包括聚二甲基硅氧烷共聚醇、十二烷基聚甲基硅氧烷共聚醇、十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇、SilSense Sff-12聚二甲基硅氧烷共聚醇酯、SilSense 共聚醇-I有機(jī)硅、Lambent蠟、PEG/PPG-4/12聚二甲基硅氧烷、雙-PEG/PPG-20/20聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-20/6聚二甲基硅氧烷、PEG/PPG-14/4聚二甲基硅氧烷和PEG/PPG-20/20聚二甲基硅氧烷。
可以使用任何合適的有機(jī)硅基溶劑。但是，有機(jī)硅基溶劑的實(shí)例包括環(huán)聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷。可以使用任何合適的有機(jī)硅彈性體。但是，有機(jī)硅彈性體的實(shí)例包括聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、環(huán)戊硅氧烷/聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、鯨蠟硬脂基/聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物、Wacker BelsilRG-100,ST-彈性體10和三甲基甲硅烷氧基硅酸酯/聚三甲基硅氧烷(timethiconol)交聯(lián)聚合物。在一些實(shí)施方案中，該凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、濃度為25至55重量％的辛酸或癸酸甘油三酯；濃度為4至8重量％的煅制二氧化硅；濃度為5至20重量％的環(huán)聚二甲基硅氧烷；任選地，濃度為10至85重量％的肉豆蘧酸異丙酯；和任選地，濃度為10至90重量％的礦物油。在一些實(shí)施方案中，該局部用凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和 親水凝膠基料。在具體實(shí)施方案中，所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度為
0.I至2重量％。此外，在具體實(shí)施方案中，該凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、濃度為8至20重量％的乙基纖維素聚合物；和濃度為60至90重量％的脂肪酸酯。在一些實(shí)施方案中，該凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、濃度為15至60重量％的聚乙二醇；和濃度為30至80重量％的丙二醇；濃度為0. 5至4. 0重量％的交聯(lián)聚丙烯酸；任選地，濃度為0. 05至0. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇；任選地，濃度為15至25重量％的甘油；和任選地，濃度為0. 25至I. 25重量％的煙酰胺。在一些實(shí)施方案中，該凝膠包括二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子、濃度為10至30重量％的芐醇；濃度為30至75重量％的異丙基醇；濃度為0. 75至2. 5重量％的HPC ;任選地，濃度為0. 05至0. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇；任選地，濃度為0. I至
1.5重量％的三乙醇胺；任選地，濃度為I. 0至7. 0重量％的煅制二氧化硅；和任選地，濃度為0. 25至I. 25重量％的煙酰胺。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，親水凝膠中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有-2至0的辛醇/水分配系數(shù)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，疏水的非水性凝膠中的所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可具有0. I至7的辛醇/水分配系數(shù)。治療創(chuàng)傷和皮膚疾病的方法
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中提供了通過施用根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的局部用凝膠來治療創(chuàng)傷的方法。這些方法可以與任何其它已知的創(chuàng)傷治療方法聯(lián)合使用，包括施用其它治療劑，如具有抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫抑制、血管舒張、創(chuàng)傷愈合和/或抗生物被膜形成性質(zhì)的那些。對本文所用的方法而言，可以在施用根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的凝膠之前、同時或之后使用附加治療劑和方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的凝膠也可以與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何創(chuàng)傷敷料任意結(jié)合使用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本文中提供的局部用凝膠可以與破壞生物被膜宏觀結(jié)構(gòu)的至少一種試劑(其在施用創(chuàng)傷敷料之前或與其一起)聯(lián)合使用。在一些實(shí)施方案中，該抗生物被膜劑可破壞生物被膜的細(xì)胞外基質(zhì)?？捎纱税l(fā)揮作用的抗生物被膜劑的實(shí)例包括乳鐵蛋白、高碘酸鹽、木糖醇、DNase、蛋白酶和降解細(xì)胞外多糖的酶。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該抗生物被膜劑的制劑是酸性的以促進(jìn)DNase (例如哺乳動物DNases，如DNase II)的酶活性，酸性條件同時還可提高來自二醇二氮烯鎗大分子的NO釋放速率。在一些實(shí)施方案中，該蛋白酶可包括蛋白酶K、胰蛋白酶、Pectinex Ultra SP (I3US)和胰酶中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，降解細(xì)胞外多糖的酶可包括N-乙?；被咸擒彰?N-acetyIglucosaminidase)(例如 dispersin B)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，該抗生物被膜劑可通過影響感染生物體中的群體感應(yīng)基因或基因產(chǎn)物的轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)譯和/或轉(zhuǎn)譯后調(diào)節(jié)來發(fā)揮作用。例如，該抗生物被膜劑可包括金縷梅單寧、環(huán)狀二 -GMP和亞致死濃度的一氧化氮中的至少一種。該抗生物被膜劑還可通過其它機(jī)制發(fā)揮作用。例如，該抗生物被膜劑可以使感染生物體從固著態(tài)轉(zhuǎn)變成代謝活性態(tài)。作為另一實(shí)例，該抗生物被膜劑可通過使感染生物體從不動狀態(tài)轉(zhuǎn)變成能動表型來發(fā)揮作用。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，本文中提供的局部用凝膠可以與清創(chuàng)程序聯(lián)合使用。例如，在一些實(shí)施方案中，可以首先用清創(chuàng)程序處理創(chuàng)傷；隨后將根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的凝膠施加到清創(chuàng)后的傷口上。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的藥劑可提高創(chuàng)傷愈合速 率、減輕炎癥和/或發(fā)揮抗微生物作用。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的創(chuàng)傷敷料可以與任何合適的清創(chuàng)程序聯(lián)合使用。例如，該清創(chuàng)程序可以是選擇性或非選擇性的。在一些實(shí)施方案中，清創(chuàng)程序可包括外科手術(shù)、酶法、自溶法、銳器法(sharp)、機(jī)械和生物學(xué)法中的至少一種。可以使用任何合適的外科手術(shù)方法，但在一些實(shí)施方案中，夕卜科手術(shù)方法包括外科醫(yī)生切除創(chuàng)傷中的壞死組織。可以使用任何合適的酶法，但在一些實(shí)施方案中，酶法可涉及使用一種或多種蛋白酶、它們的所需輔助因子和任選任何增強(qiáng)劑，以消化該創(chuàng)傷中的壞死組織。示例性蛋白酶包括胰蛋白酶、木瓜蛋白酶或其它植物源蛋白酶和膠原酶?？梢允褂萌魏魏线m的自溶法，但在一些實(shí)施方案中，自溶法涉及保持濕傷口環(huán)境以促進(jìn)通過身體自然產(chǎn)生的酶分解壞死組織?？梢允褂萌魏魏线m的機(jī)械方法，但在一些實(shí)施方案中，機(jī)械方法包括濕到干紗布(wet-to-dry gauze)、沖洗、脈沖式灌洗、潤旋療法和/或低頻超聲?？梢允褂萌魏魏线m的銳器法，但在一些實(shí)施方案中，銳器法涉及由合格臨床人員(例如RN或執(zhí)業(yè)護(hù)士)切除壞死組織?？梢允褂萌魏魏线m的生物學(xué)方法，但在一些實(shí)施方案中，生物學(xué)方法涉及利用選擇性消化創(chuàng)傷中的壞死組織的蛆。這些清創(chuàng)方法可以單獨(dú)或聯(lián)合使用。在清創(chuàng)后，可以施用根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的局部用凝膠?？梢赃M(jìn)行附加過程并可以施用治療劑。例如，在清創(chuàng)后，可以在施用本文中提供的局部用凝膠之前或與其聯(lián)合地，對創(chuàng)傷施用抗生物被膜劑。示例性的抗生物被膜劑如上所述包括乙酰水楊酸(阿司匹林)、環(huán)狀二 -GMP、乳鐵蛋白、鎵、硒。也可以施用其它化合物，如金縷梅單寧(金縷梅提取物)、精氨酸和C-二 -GMP。該凝膠可以以任何合適的方式施用于受試者，例如在創(chuàng)傷或要與該創(chuàng)傷接觸的創(chuàng)傷敷料上擦拭、涂鋪或放置該凝膠。在一些實(shí)施方案中，該局部用凝膠可噴施到創(chuàng)傷上。非水性給藥推進(jìn)劑可用于水敏感性二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。此外，在一些實(shí)施方案中，可以在施用藥劑之前的某一時刻分離該凝膠的特定組分。例如，所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子可以與含水組分或推進(jìn)劑分開儲存直至施用(例如通過噴施或涂施凝膠)。在一些實(shí)施方案中，可以在施用所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子之前將所述二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子與含水成分合并，在一些實(shí)施方案中，可以依序?qū)⒑煞质┘又羷?chuàng)面床。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的凝膠也可用于治療燒傷。燒傷治療中的主要目標(biāo)是由于在皮膚屏障功能受損時身體的顯著失水，體液水平的復(fù)蘇和增加。增強(qiáng)皮膚屏障功能的局部用一氧化氮制劑不僅恢復(fù)這種關(guān)鍵功能以維持患者生命力，還防止燒傷患者感染，因?yàn)槭軗p的屏障功能還造成容易的微生物污染和定殖途徑。疏水凝膠特別有利地用于治療燒傷。疏水的非水性凝膠可以在燒傷上創(chuàng)造封閉環(huán)境并因此防止干燥和創(chuàng)造濕創(chuàng)傷環(huán)境。在一些實(shí)施方案中，為了治療燒傷，可以在愈合過程中的不同時期以不同濃度在這種凝膠中加載所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子。例如，為了預(yù)防感染，可以施用NO載量為10 Mmol N0/g凝膠至I mmol N0/g凝膠的凝膠。在組織重塑后期，例如在受傷后幾周，可以以I nmol N0/g凝膠至10 Mmol N0/g凝膠的濃度加載一氧化氮以促進(jìn)愈合和基質(zhì)重塑。封閉性疏水凝膠創(chuàng)造的濕創(chuàng)傷環(huán)境能實(shí)現(xiàn)所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的一氧化氮釋放，否則其在非水性凝膠基質(zhì)中在室溫下出乎意料穩(wěn)定。凝膠基質(zhì)內(nèi)的水?dāng)U散因此控制質(zhì)子引發(fā)的二醇二氮烯鎗分解的速率，有利于更快的二醇二氮烯鎗聚硅氧烷大分子組合物，如具有0. 5分鐘至10分鐘的水中半衰期(aqueous half-live)的那些。疏水凝膠基質(zhì)的快速NO釋放模式能實(shí)現(xiàn)這些水平的抗微生物NO釋放。但是，為了數(shù)小時至數(shù)天的來自凝膠的一氧化氮緩釋，與緩慢降解的二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子結(jié)合的疏水基質(zhì)可產(chǎn)生表現(xiàn)出平坦釋放模式的獨(dú)特NO-釋放標(biāo)記圖。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的凝膠可用于治療痤瘡。親脂二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子可靶向毛皮脂腺并滲透富含皮脂的環(huán)境，例如作為尋常痤瘡的潛在療法。如上所述，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的凝膠可包括其它治療劑。在痤瘡治療中的情況中，該凝膠可包括其它抗痤瘡劑，如類視黃醇(retenoids)，如本文所述的那些。此外，可以與根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的凝膠聯(lián)合(之前、同時或滯后)使用如類視黃醇之類的試劑。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案的凝膠可用于通過抗微生物作用、抗炎作用或通過任何其它機(jī)制治療其它皮膚疾病。例如，本文所述的局部用凝膠可用于治療其它皮膚疾病，如膿皰病、牛皮癬、腳癬、甲真菌病等。適合用根據(jù)本發(fā)明的一個實(shí)施方案的凝膠治療的受試者包括，但不限于，鳥類和哺乳動物受試者。本發(fā)明的哺乳動物包括，但不限于，犬科動物、貓科動物、牛類、山羊、馬、羊、豬、嚙齒動物(例如大鼠和小鼠)、兔形動物、靈長類、人等和在子宮中的哺乳動物。需要根據(jù)本發(fā)明治療的任何哺乳動物受試者是合適的。人受試者是優(yōu)選的?？筛鶕?jù)本發(fā)明治療男性和女性和在任何發(fā)育期(即新生兒、嬰兒、幼年、青少年、成年)的人受試者。根據(jù)本發(fā)明的示例性禽類包括雞、鴨、火雞、鵝、鵪鶉、雉雞、平胸鳥類(例如鴕鳥)和馴化鳥類(例如鸚鵡和金絲雀)和殼內(nèi)鳥卵(birds in ovo)o還可以對動物受試者，特別是哺乳動物受試者，如小鼠、大鼠、狗、貓、家畜和馬實(shí)施本發(fā)明以用于獸醫(yī)用途，和用于藥物篩選和藥物開發(fā)用途。
實(shí)施例實(shí)施例I :釋放NO的大分子的合成 圖I圖解一氧化氮共價儲存在作為二醇二氮烯鎗NO給體的氨基硅烷N-甲基氨基丙基三甲氧基硅烷上，隨后與骨架烷氧基硅燒一四乙氧基硅烷共縮合，以形成Nitricil 組合物70。這種釋放NO的大分子可并入根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案的藥劑中。實(shí)施例2 =Nitricil -70對代表性的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌的效力 使用ASTM E 2315試驗(yàn)方法評估Nitricil -70干粉對代表性的多重耐藥的革蘭氏陽
性(HA-MRSA、ATCC 3359USCCmec Type III)和革蘭氏陰性(綠膿桿菌，ATCC 15442)生物體的抗微生物效力。一式兩份地，在胰蛋白酶大豆肉湯的1:1000稀釋液中在37°C下用綠膿桿菌(見圖2A)或HA-MRSA (見圖2B)培養(yǎng)多種濃度的NJ070顆粒。在所示時間點(diǎn)，將來自各培養(yǎng)物的等分試樣連續(xù)稀釋并平板接種(plated)以量化留下的活菌落形成單位(CFU/暈升)。Solid Nitricil 70以劑量和時間依賴性方式殺滅綠膿桿菌和MRSA，在比HA-MRSA所需的更早的時間點(diǎn)和更低的濃度實(shí)現(xiàn)99. 9%的綠膿桿菌殺滅。這些數(shù)據(jù)表明， Nitricil 對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌都呈活性，但在較低劑量下對革蘭氏陰性菌有效。實(shí)施例3 =Nitricil 70有機(jī)硅基凝膠在感染大鼠動物模型中的全層皮膚切除傷口 (Full Thickness Excisional Wounds)中的效力
使用75%聚二甲基硅氧烷/乙烯基聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物和作為粘度改進(jìn)劑的 25%環(huán)聚二甲基硅氧烷助溶劑配制疏水的非水性的釋放NO的凝膠。將Nitricil -70以24暈克(0. I % w/w最終凝膠載量)或240暈克(1.0 % w/w最終凝膠載量)的重量分散在6毫升環(huán)聚二甲基硅氧烷中并聲處理以基于有機(jī)硅溶劑與共縮合硅氧烷顆粒的外部的相似性(likeness)提供均勻顆粒懸浮液。組分的濃度列在下表I中。隨后將Nitricil 懸浮液與聚二甲基硅氧烷凝膠以1:3比合并以提供用于動物試驗(yàn)的最終組合物。空白載體僅含聚二甲基硅氧烷和環(huán)聚二甲基硅氧烷助溶劑，沒有任何釋放NO的大分子。表I
權(quán)利要求
1.局部用凝膠，其包含 二醇二氮烯鎗-官能化的聚硅氧烷大分子和 疏水的非水性凝膠基料。
2.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度為O. I至20重量％。
3.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中所述疏水的非水性凝膠基料是硅凝膠。
4.權(quán)利要求3的局部用凝膠，其中所述硅凝膠包含濃度為5至30重量％的環(huán)聚二甲基硅氧烷和濃度為65至85重量％的交聯(lián)聚二甲基硅氧烷。
5.權(quán)利要求3的局部用凝膠，其中所述疏水的非水性凝膠基料包含 濃度為67至76重量％的多元醇； 濃度為O. I至2. 5重量％的電解質(zhì)； 濃度為20至30重量％的有機(jī)硅多元醇；和 濃度為2. 5至13重量％的揮發(fā)性有機(jī)硅基溶劑。
6.權(quán)利要求3的局部用凝膠，其中所述疏水的非水性凝膠基料包含 濃度為60至70重量％的礦脂； 濃度為5至10重量％的聚二甲基硅氧烷醇；和 揮發(fā)性有機(jī)硅基溶劑。
7.權(quán)利要求3的局部用凝膠，其中所述疏水的非水性凝膠基料包含 濃度為60至80重量％的有機(jī)硅彈性體；和 濃度為5至20重量％的揮發(fā)性有機(jī)溶劑。
8.權(quán)利要求I的局部用凝膠，進(jìn)一步包含 濃度為10至90重量％的礦物油；和 濃度為4至8重量％的煅制二氧化硅； 濃度為5至20重量％的環(huán)聚二甲基硅氧烷； 任選地，濃度為10至85重量％的肉豆蘧酸異丙酯； 任選地，濃度為5至16%的PPG-15硬脂基醚；和 任選地，濃度為25至55重量％的辛酸甘油三酯或癸酸甘油三酯。
9.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝膠賦形劑具有O. I至7的辛醇/水分配系數(shù)。
10.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000納米至10微米的流體動力學(xué)半徑。
11.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I納米至100納米的流體動力學(xué)半徑。
12.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為O.I pmol NO/g至100nmol/g 凝膠。
13.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為Inmol NO/g至10μ mol/g 凝膠。
14.權(quán)利要求I的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為10μ mo I NO/g至Immol/g 凝膠。
15.權(quán)利要求I的局部用凝膠，進(jìn)一步包含抗痤瘡劑、抗微生物劑、過氧化苯甲?；蚱べ|(zhì)類固醇。
16.局部用凝膠，其包含 二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和 親水凝膠基料。
17.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子的濃度為O. I至20重量％。
18.權(quán)利要求16的局部用凝膠，進(jìn)一步包含 濃度為8至20重量％的乙基纖維素聚合物；和 濃度為60至90重量％的脂肪酸酯。
19.權(quán)利要求16的局部用凝膠，進(jìn)一步包含 濃度為15至60重量％的聚乙二醇；和 濃度為30至80重量％的丙二醇； 濃度為O. 5至4. O重量％的交聯(lián)聚丙烯酸； 任選地，濃度為O. 05至O. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇； 任選地，濃度為15至25重量％的甘油；和 任選地，濃度為O. 25至I. 25重量％的煙酰胺。
20.權(quán)利要求16的局部用凝膠，進(jìn)一步包含 濃度為10至30重量％的芐醇；和 濃度為30至75重量％的異丙基醇； 濃度為O. 75至2. 5重量％的HPC ； 任選地，濃度為O. 05至O. 15重量％的2-氨基-2-甲基丙醇； 任選地，濃度為O. I至I. 5重量％的三乙醇胺； 任選地，濃度為I. O至7. O重量％的煅制二氧化硅；和 任選地，濃度為O. 25至I. 25重量％的煙酰胺。
21.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子和凝膠賦形劑具有-2至O的辛醇/水分配系數(shù)。
22.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有1000納米至10微米的流體動力學(xué)半徑。
23.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中所述二醇二氮烯鎗-官能化聚硅氧烷大分子具有I納米至100納米的流體動力學(xué)半徑。
24.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為O.I pmol NO/g至100nmol/g 凝膠。
25.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為Inmol NO/g至10μ mol/g 凝膠。
26.權(quán)利要求16的局部用凝膠，其中每克的一氧化氮儲存量為10μ mo I NO/g至Immol/g 凝膠。
27.權(quán)利要求16的局部用凝膠，進(jìn)一步包含類視黃醇、抗微生物劑、過氧化苯甲?；蚱べ|(zhì)類固醇。
28.治療創(chuàng)傷的方法，包括施用權(quán)利要求I的局部用凝膠。
29.治療創(chuàng)傷的方法，包括施用權(quán)利要求16的局部用凝膠。
30.治療燒傷的方法，包括施用權(quán)利要求I的局部用凝膠。
31.治療痤瘡的方法，包括施用權(quán)利要求I的局部用凝膠。
32.治療痤瘡的方法，包括施用權(quán)利要求16的局部用凝膠。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施方案提供了可釋放一氧化氮的局部用凝膠。還提供了在創(chuàng)傷和其它皮膚疾病的治療中使用這種局部用凝膠的方法。
文檔編號A61P17/10GK102711729SQ201080047713
公開日2012年10月3日 申請日期2010年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月21日
發(fā)明者N.斯塔斯科, P.R.喬世, S.鮑曼 申請人:諾萬公司