一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于緩釋劑制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物控制釋放技術(shù)使得臨床骨科中常見的感染問(wèn)題得到了很好的解決。開放性損傷常引起骨感染，全身大劑量應(yīng)用抗生素引起許多副作用的發(fā)生，并且效果不是十分理想。Buchholz應(yīng)用骨水泥預(yù)防骨感染獲得成功，但是，由于存在二期拔鏈等缺點(diǎn)，在臨床預(yù)防骨感染的應(yīng)用受到限制。探索一種以可降解材料為載體的預(yù)防骨感染方法具有很好的應(yīng)用價(jià)值。理想的藥物緩釋材料應(yīng)滿足以下要求:(I)釋藥速率緩慢無(wú)突釋現(xiàn)象。(2)釋藥周期連續(xù)可調(diào)。滿足實(shí)際治療要求。(3)良好的釋藥安全性和生物相容性。(4)生物可降解性。
[0003]目前，尚沒有一種可降解，無(wú)毒，成本低，組織相容性好，釋藥速率緩慢無(wú)突釋現(xiàn)象的藥物緩釋劑研發(fā)成功。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物及其應(yīng)用。
[0005]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物，所述組合物包含10-30%重量份數(shù)的加替沙星和70-90%重量份數(shù)的聚癸二酸酐。
[0006]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物的制備方法，按照如下步驟進(jìn)行:
[0007](I)將聚癸二酸酐與加替沙星原料藥在研缽內(nèi)充分混合，研磨，得到混合物粉末；
[0008](2)將混合物粉末加入模具內(nèi)，添加量為模具體積的1/10-1/5，壓緊，放入紅外恒溫箱內(nèi)，調(diào)溫度至90-100°C，待混合物粉末成為熔融狀態(tài)，再加入占模具1/10-1/5體積的混合物粉末，然后再加熱，如此反復(fù)，直到模具被填滿為止，冷卻，干燥，脫模，制成藥棒；
[0009](3)將藥棒密封，6tlCo輻照滅菌，輻照劑量為15_25kGy，_40°C保存?zhèn)溆谩?br>[0010]所述藥棒的重量為39-41mg，大小為直徑3mmX長(zhǎng)5mm，加替沙星含量為20wt%。
[0011]所述研磨過(guò)程在瑪瑙研缽內(nèi)進(jìn)行。
[0012]上述加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物在預(yù)防和治療骨感染中的應(yīng)用。
[0013]本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明的加替沙星是一種成本很低的局部抗生素植入制劑，聚癸二酸酐是一種無(wú)毒、無(wú)致畸，組織相容性好，可被機(jī)體完全降解的一種生物材料，具有良好的載藥及藥物緩釋能力，加替沙星體內(nèi)釋藥平穩(wěn)，并且可持續(xù)80天，加替沙星可用于預(yù)防和治療骨感染。
【附圖說(shuō)明】
[0014]圖1為用高效液相色譜法測(cè)定各組織內(nèi)加替沙星濃度圖。
[0015]圖2為空白聚癸二酸酐棒兔體內(nèi)植入5周后，肺組織取材電鏡圖，肺泡腔及肺泡隔大小及厚度正常，未見明顯病變HEX 100。
[0016]圖3為空白聚癸二酸酐棒兔體內(nèi)植入5周后，肝組織取材電鏡圖，肝小葉中央靜脈完整，肝細(xì)胞呈放射狀排列，未見明顯病變HE X 100。
[0017]圖4為空白聚癸二酸酐棒兔體內(nèi)植入5周后，腎組織取材電鏡圖，皮質(zhì)區(qū)腎小球未見異常，腎小管未見明顯病變HEX 100。
[0018]圖5為空白聚癸二酸酐棒兔體內(nèi)植入5周后，心肌組織取材電鏡圖，心肌細(xì)胞及心肌間質(zhì)未見異常HEX 100。
[0019]圖6為空白聚癸二酸酐棒兔體內(nèi)植入5周后，骨賂肌取材電鏡圖，未見明顯病變HEXlOo
[0020]圖7為空白聚癸二酸酐兔體內(nèi)降解5周后電鏡圖，呈表面溶蝕降解，溶蝕面與非溶蝕面分界清楚SEMX 1000。
【具體實(shí)施方式】
[0021]下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
[0022]實(shí)施例1
[0023]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物，所述組合物包含20%重量份數(shù)的加替沙星和80%重量份數(shù)的聚癸二酸酐。
[0024]一種加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物的制備方法，按照如下步驟進(jìn)行:
[0025](I)將聚癸二酸酐與加替沙星原料藥在研缽內(nèi)充分混合，在瑪瑙研缽內(nèi)進(jìn)行研磨，得到混合物粉末；
[0026](2)將混合物粉末加入模具內(nèi)，添加量為模具體積的1/10-1/5，壓緊，放入紅外恒溫箱內(nèi)，調(diào)溫度至90-100°C，待混合物粉末成為熔融狀態(tài)，再加入占模具1/10-1/5體積的混合物粉末，然后再加熱，如此反復(fù)，直到模具被填滿為止，冷卻，干燥，脫模，制成藥棒；所述藥棒的重量為39-41mg，大小為直徑3mmX長(zhǎng)5mm，加替沙星含量為20wt%。
[0027](3)將藥棒密封，6tlCo輻照滅菌，輻照劑量為15_25kGy，_40°C保存?zhèn)溆谩?br>[0028]加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)
[0029]取30只新西蘭大耳白兔進(jìn)行體內(nèi)降解實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)前一天，將30只兔右側(cè)髂腰部及右后肢用脫毛液脫毛，在右側(cè)膝關(guān)節(jié)上3cm處做股骨前外側(cè)縱行切口，切開皮膚、皮下骨膜，用3mm鉆頭的手鉆，在該處鉆2個(gè)縱向相連，部分重疊的骨洞，用咬骨鉗將骨洞修整成3_X 6_大小的骨窗，將加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物植入兔股骨髓腔內(nèi)，骨蠟封閉骨窗，按照術(shù)后1、2、3、6、9、12、15、18、25、30d分為10組，每組3只，按各時(shí)間點(diǎn)處死各組動(dòng)物，無(wú)菌心臟采血3ml，肝素抗凝，4000r/min離心15min，吸取上清液，_20°C存放待測(cè)。各組動(dòng)物采集完心臟血后，空氣栓塞法處死各組動(dòng)物，取出右側(cè)股骨，用尖嘴咬骨鉗咬開股骨，以離藥棒兩端Icm處為中心點(diǎn)，在中心點(diǎn)兩側(cè)0.5cm寬度內(nèi)，采取松質(zhì)骨及骨干皮質(zhì)骨標(biāo)本，骨髓標(biāo)本取自距藥棒邊緣0.5cm處的干骺端。用研缽、研棒進(jìn)一步粉碎骨標(biāo)本，稱骨粉lOOmg，加入含有2ml0.lmol/L (PH = 7.0)的PBS試管中，充分勻漿10分鐘，4000r/min離心15分鐘，吸取上清液，_20°C存放待測(cè)。取骨髓組織lOOmg，加入含有2ml0.lmol/L(PH=7.0)的PBS試管中，充分勻漿10分鐘，4000r/min離心15分鐘，吸取上清液，_20°C存放待測(cè)。用高效液相色譜法(high performance liquid chromatogram,HPLC)測(cè)定各組織內(nèi)加替沙星濃度(如圖1所示)。掃描電鏡觀察加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物植入前后結(jié)構(gòu)變化。
[0030]用高效液相色譜法測(cè)定血，骨髓組織和骨組織內(nèi)加替沙星濃度，在30天時(shí)，骨和骨髓組織內(nèi)加替沙星濃度均遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌最小抑菌濃度0.lug/ml。并且在同一時(shí)間點(diǎn)，血藥濃度小于骨髓組織和骨組織內(nèi)藥物濃度。通過(guò)掃描電鏡觀察，加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑降解是表面溶蝕降解，表面降解殘留物為小球狀，而加替沙星-聚癸二酸酐緩釋制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)未發(fā)生變化，在藥物持續(xù)釋放過(guò)程中，藥棒未發(fā)生崩解和碎片化。
[0031]加替沙星-聚癸二酸酐局部緩釋組合物是一種成本很低的局部抗生素植入制劑，并且聚癸二酸酐是一種無(wú)毒、無(wú)致畸，組織相容性好