專(zhuān)利名稱(chēng)：可再現(xiàn)釋放活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物的口服藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有可再現(xiàn)崩解時(shí)間和能可再現(xiàn)釋放活性組分gatifloxacin(1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可藥用鹽或水合物的口服藥物劑型，及其制備方法。
固體不連續(xù)藥物劑型例如片劑形式的制劑是通過(guò)壓縮制得的。在醫(yī)藥領(lǐng)域中，片劑是最常見(jiàn)和最重要的固體藥物劑型。可提及的實(shí)例有舌下片、吞咽片、口腔片、泡騰片、眼用片、速釋片和包衣片。這些片劑是通過(guò)將細(xì)晶體狀、粉狀或粒狀藥物、通常與加入的輔料一起壓縮而制得的。
對(duì)于片劑的制備，各活性組分的物理和化學(xué)特性是決定性的?？商峒暗幕钚越M分的物理化學(xué)性質(zhì)有活性組分的密度、晶型、表面結(jié)構(gòu)、粒徑、溶解度、流動(dòng)性、吸濕性、以及質(zhì)量水平。尤其是，活性組分的水分含量、粒徑、晶型和溶解度對(duì)高質(zhì)量藥物片劑的制備過(guò)程有重要影響(D.Chulia,M.Deleuil；粉體技術(shù)和藥物加工,1994)。
片劑是通過(guò)壓縮粉末或顆粒而制得的。制粒是指將小顆粒粉末轉(zhuǎn)化成較大聚結(jié)物。由顆粒制得的片劑通常比由粉末壓制成的片劑具有更大的機(jī)械強(qiáng)度。這是由于顆粒的表面不平坦和粗糙、具有更大的接觸面積從而提高了粘著力所致。對(duì)于濕法制粒，顆粒是在液體輔助下由原始粒子制得的?？蛇x自水、醇和極性或非極性碳?xì)浠衔锏囊后w通常還包含粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)凝膠化淀粉或羥丙基纖維素。
如果片劑由顆粒構(gòu)成，則這種劑型是將內(nèi)相和至少一個(gè)外相區(qū)別開(kāi)來(lái)。內(nèi)相主要包含活性組分和其它輔料。這部分是在濕或干操作中制粒的，并稱(chēng)為最終壓制片的內(nèi)相。在濕法制粒操作中，將確定量的液體加到各物質(zhì)的混合物中，并把整個(gè)混合物制粒。外相的組分是輔料，包括粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑和/或填充劑。將這兩個(gè)相混合，然后壓制成固體藥物劑型。
片劑的崩解時(shí)間和活性組分的相關(guān)釋放是人體內(nèi)生物利用度的重要指標(biāo)。
片劑崩解度是用來(lái)表明確定劑型的測(cè)試方法。為了確定崩解度，將片劑置于裝置中，該裝置的主要部分通常是由剛性構(gòu)架構(gòu)成的，該剛性構(gòu)架具有帶穿孔底部，其中含有例如6個(gè)固定尺寸的圓柱形玻璃試管。每一試管可安裝上具有特定孔口或V-形缺口的半透明塑料盤(pán)或可比材料制成的盤(pán)。試管通過(guò)可由塑料制成的上和下板保持垂直。在下面有一個(gè)篩孔尺寸為2mm的不銹鋼線(xiàn)網(wǎng)。該裝置依靠電動(dòng)機(jī)以28-32次/分鐘的速度上下均勻運(yùn)動(dòng)。該裝置懸浮在包含適當(dāng)液體的容器中。容器中液體的量應(yīng)當(dāng)為，在其運(yùn)動(dòng)最高點(diǎn)線(xiàn)網(wǎng)仍然浸泡在液面之下，在其運(yùn)動(dòng)最低點(diǎn)線(xiàn)網(wǎng)仍然在容器底部之上，并且試管的開(kāi)口保持在液面之上。應(yīng)當(dāng)將液體保持在36-38℃。如果在定義時(shí)間期限(European Pharmacopoeia,Ph.Eur.)后發(fā)生崩解，則結(jié)果滿(mǎn)足需要?？墒褂玫囊后w介質(zhì)的實(shí)例是在給定溫度(EuropeanPharmacopoeia,Ph.Eur.)下的水或人工消化液。
活性組分釋放測(cè)試是用于確定活性組分從固體口服藥物劑型例如片劑或膠囊中溶解的速度，這是因?yàn)樵谖改c道中只有溶解的藥物才能被吸收。這些測(cè)試是在體外條件下，例如在水、pH為例如1.2的人工胃液、或pH為例如6.8的人工腸液中，在37℃、在定義時(shí)間內(nèi)(European Pharmacopoeia,Ph.Eur.)進(jìn)行的。使用葉片式攪拌器或旋轉(zhuǎn)吊籃裝置。二者都是由容器、攪拌器和恒溫浴構(gòu)成的。容器上覆蓋有凸緣蓋以防止測(cè)試液體蒸發(fā)。有一個(gè)取樣孔，因此可在不同時(shí)間確定藥物的濃度。
EP-B 0230295中描述了含有g(shù)atifloxacin或其可藥用鹽或水合物的固體藥物劑型制劑。我們發(fā)現(xiàn)該已知片劑的可再現(xiàn)崩解時(shí)間和活性組分釋放難以保證(參見(jiàn)表1，實(shí)施例1-4)，這些固體制劑的崩解時(shí)間在3分鐘-600分鐘之內(nèi)變化。
本發(fā)明的目的是提供具有可再現(xiàn)崩解時(shí)間和活性組分釋放、含有g(shù)atifloxacin或其可藥用鹽或水合物作為活性組分、并含有輔料的固體藥物劑型，及其制備方法。
我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)具有可再現(xiàn)崩解時(shí)間和活性組分釋放、含有g(shù)atifloxacin(1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可藥用鹽或水合物作為活性組分的藥物劑型的需求，可通過(guò)本發(fā)明固體劑型而得到滿(mǎn)足，其中本發(fā)明藥物劑型是通過(guò)制粒制得的，并具有內(nèi)相和至少一個(gè)外相。
本發(fā)明提供了用于口服給藥的多相結(jié)構(gòu)固體藥物劑型，所述固體藥物劑型是由內(nèi)相和至少一個(gè)外相構(gòu)成的，其中內(nèi)相包含活性組分gatifloxacin(1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-甲酸)或其可藥用鹽或水合物和選自填充劑、粘合劑、崩解劑及其混合物的輔料，外相包含必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的填充劑和/或任選的粘合劑的其它輔料。
可提及的固體藥物劑型的實(shí)例是丸劑、膠囊、片劑或包衣片劑。片劑是優(yōu)選的固體藥物劑型。
由活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和輔料制得的顆粒形成內(nèi)相。用于內(nèi)相的藥物輔料選自填充劑、粘合劑、崩解劑及其混合物。
沒(méi)有任何含有活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物的已知固體制劑能在6分鐘-30分鐘時(shí)間內(nèi)完全崩解、同時(shí)在此時(shí)間內(nèi)釋放80％以上活性組分。
按固體口服藥物劑型的總重量計(jì)，gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物所占的比例為20wt.％-80wt.％。按固體口服藥物劑型的總重量計(jì)，gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物所占的比例優(yōu)選為50wt.％-80wt.％。
術(shù)語(yǔ)“填充劑”是指尤其是乳糖、淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、葡萄糖、甘露糖醇或它們的混合物。
可用的粘合劑是羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、淀粉膠漿或它們的混合物。
在本說(shuō)明書(shū)中，所述崩解劑包括低度取代的羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、果膠、藻酸鹽、表面活性劑或其混合物。選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、低度取代的羥丙基纖維素、和它們的混合物的纖維素是特別優(yōu)選的。
選自必需的至少一種崩解劑、至少一種潤(rùn)滑劑、任選的粘合劑和/或任選的填充劑的藥物輔料用作外相組分。
可提及的在外相中使用的潤(rùn)滑劑的實(shí)例有硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、脂肪醇或其混合物。在外相中優(yōu)選使用必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的粘合劑和/或任選的填充劑的其它藥物輔料。
本發(fā)明還提供了制備含有活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑和/或崩解劑的輔料的口服給藥固體多相藥物劑型的方法。內(nèi)相由gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、填充劑和/或崩解劑及其混合物的輔料組成，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，在20wt.％-80wt.％制粒液體存在下，在選自混合器和捏合機(jī)的混合裝置中、以20-500rpm(轉(zhuǎn)數(shù)/分鐘)速度用0.5分鐘-20分鐘將內(nèi)相組分轉(zhuǎn)化成顆粒。然后將顆粒干燥，過(guò)篩，與用作至少一個(gè)外相的輔料混合，所述外相輔料由必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的粘合劑和/或任選的填充劑的其它藥物輔料組成，并且還沒(méi)有在內(nèi)相中共制粒，將所得混合物轉(zhuǎn)化成固體藥物劑型。片劑是優(yōu)選的固體藥物劑型。
在優(yōu)選的方法中，對(duì)于固體藥物劑型的內(nèi)相，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，制粒液體的比例為20wt.％-70wt.％，混合器速度為20-450rpm，所用制粒時(shí)間為0.5分鐘-10分鐘。
在優(yōu)選的方法中，對(duì)于固體藥物劑型的內(nèi)相，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，制粒液體的比例為20wt.％-60wt.％，混合器速度為20-400rpm，所用制粒時(shí)間為1分鐘-7分鐘。
通過(guò)本發(fā)明方法由顆粒制得的片劑的特征是，其包含至少3wt.％-最多20wt.％一個(gè)或多個(gè)外相，所述外相含有至少一種潤(rùn)滑劑、至少一種崩解劑、任選的粘合劑和/或任選的填充劑。5wt.％以上的比例是優(yōu)選的。
所用混合裝置選自混合器和捏合機(jī)?？商峒暗膶?shí)例有犁型混合器或較小混合器和產(chǎn)自L(fǎng)odige、Niro-Fielder或Baker-Perkins的捏合機(jī)。
如表1所示，參照實(shí)施例1-6的崩解時(shí)間在3分鐘-10小時(shí)之間變化。與之相反，如表2所示，依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7-14的崩解時(shí)間在6.5分鐘-25分鐘之間，這使得能保證可再現(xiàn)性和治療可靠性。
表1
實(shí)施例1-4的釋放曲線(xiàn)具有非常不同的活性組分釋放曲線(xiàn)圖。對(duì)于實(shí)施例1和3的釋放曲線(xiàn)，在第一個(gè)小時(shí)內(nèi)僅釋放了約50％的活性組分。相反，實(shí)施例2和4表現(xiàn)出了完全的活性組分釋放，盡管壓縮產(chǎn)品具有相同的配方和相同的組成?；钚越M分從已知組合物中釋放的再現(xiàn)性不能保證，可能經(jīng)過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間后在體內(nèi)僅有低水平釋放。
表2
依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例7-14的藥物劑型在6.5分鐘-25分鐘時(shí)間內(nèi)完全崩解。當(dāng)著眼于釋放曲線(xiàn)圖時(shí)，發(fā)現(xiàn)在前30分鐘內(nèi)釋放了至少80％活性組分，60分鐘后活性組分完全釋放了。
在制藥技術(shù)方面，本發(fā)明固體藥物劑型保證了迄今為止不能重復(fù)再現(xiàn)的崩解時(shí)間和活性組分釋放以及相關(guān)治療可靠性的質(zhì)量。
實(shí)施例制粒是在Lodige FM5高速混合器中進(jìn)行的，片劑是用Fette偏心壓機(jī)壓制而成的。每次的批量為800g。
縮寫(xiě)“min”表示分鐘。
縮寫(xiě)“rpm”表示轉(zhuǎn)數(shù)/分鐘。
實(shí)施例1將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC(羥丙基纖維素)過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用700ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例2將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用500ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例3將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用700ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例4將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用500ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例5
將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用500ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例6將110.47g微晶纖維素和81g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后將這兩種物質(zhì)與586.13g gatifloxacin(水分含量7.87wt.％)在高速混合器中混合5分鐘。用500ml羥丙基纖維素水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入16.20g硬脂酸鎂，將該混合物壓制成硬度為140-150N的片劑。
下述實(shí)施例7-14具有本發(fā)明組成。
實(shí)施例7將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用300ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例8將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用400ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例9將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用300ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例10將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用400ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以215rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例11將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用300ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例12將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用400ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒1分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例13將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用300ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
實(shí)施例14將102.668g微晶纖維素和40.50g L-HPC過(guò)0.8mm篩，然后在高速混合器中與582.53g gatifloxacin(水分含量7.30wt.％)混合5分鐘。用400ml羥丙基纖維素(16.20g)水溶液將該混合物在混合器中以385rpm的葉片轉(zhuǎn)速制粒5分鐘。然后將該潮濕顆粒過(guò)3mm篩，并在50℃干燥約17小時(shí)。將該干燥顆粒再次過(guò)篩后，加入11.408g微晶纖維素、40.50g L-HPC、和16.20g硬脂酸鎂。將所得顆粒壓制成硬度為140-150N的片劑。
權(quán)利要求
1．含有g(shù)atifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其混合物的輔料的口服給藥多相結(jié)構(gòu)固體藥物劑型，其特征在于，內(nèi)相包含活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、填充劑、崩解劑及其混合物的輔料，至少一個(gè)外相包含必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的填充劑和/或任選的粘合劑的其它輔料。
2．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，按固體口服藥物劑型的總重量計(jì)，gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物所占的比例為20wt.％-80wt.％。
3．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，按固體口服藥物劑型的總重量計(jì)，gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物所占的比例為50wt.％-80wt.％。
4．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，按固體口服藥物劑型的總重量計(jì)，一個(gè)或多個(gè)外相所占的比例為至少3wt.％。
5．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，所述藥物劑型含有選自乳糖、淀粉、磷酸二鈣、微晶纖維素、甘露糖醇、葡萄糖及其混合物的填充劑。
6．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，所述藥物劑型含有選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、淀粉膠漿及其混合物的粘合劑。
7．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，所述藥物劑型含有選自低度取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、果膠、藻酸鹽、表面活性劑及其混合物的崩解劑。
8．權(quán)利要求1的藥物劑型，其特征在于，所述藥物劑型含有選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、脂肪醇及其混合物的粘合劑。
9．制備含有g(shù)atifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、潤(rùn)滑劑、填充劑、崩解劑及其混合物的輔料的口服給藥固體多相藥物劑型的方法，其特征在于，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，用20wt.％-80wt.％制粒液體在0.5分鐘-20分鐘內(nèi)將包含gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自填充劑、粘合劑、崩解劑及其混合物的輔料的內(nèi)相轉(zhuǎn)化成顆粒，將顆粒干燥，過(guò)篩，與用作至少一個(gè)外相的必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的粘合劑和/或任選的填充劑的其它藥物輔料混合，將所得混合物轉(zhuǎn)化成固體藥物劑型。
10．權(quán)利要求9的方法，其特征在于，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，固體藥物劑型的內(nèi)相是用20wt.％-70wt.％制粒液體在0.5分鐘-10分鐘內(nèi)制得的。
11．權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于，按所用內(nèi)相組分的總重量計(jì)，固體藥物劑型的內(nèi)相是用20wt.％-60wt.％制粒液體在1分鐘-7分鐘內(nèi)制得的。
全文摘要
由gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑及其混合物的輔料組成的口服給藥多相結(jié)構(gòu)固體藥物劑型,其特征在于,內(nèi)相包含活性組分gatifloxacin或其可藥用鹽或水合物和選自粘合劑、填充劑、崩解劑及其混合物的輔料,至少一個(gè)外相包含必需的至少一種崩解劑和選自至少一種潤(rùn)滑劑、任選的填充劑和/或任選的粘合劑的其它輔料,和制備所述固體藥物劑型的方法。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1300216SQ99805989
公開(kāi)日2001年6月20日 申請(qǐng)日期1999年4月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月9日
發(fā)明者J·巴托洛梅烏斯, J·貝青 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司