專利名稱：依普沙坦的新組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸[依普沙坦(eprosartan)]或其甲磺酸鹽[甲磺酸依普沙坦]的新組合物，以及這種組合物在臨床上阻斷血管緊張素Ⅱ(AⅡ)受體和治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭中的用途。
本發(fā)明背景已知化合物(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸名為依普沙坦，并且是1993年2月9日授權(quán)的美國專利號5185351(’351專利)的主題。該專利公開了無水形式的(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸及其甲磺酸鹽的制備過程。此外，該’351專利還公開了(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧基苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸的常規(guī)制劑技術(shù)。甲磺酸依普沙坦具有下列結(jié)構(gòu) 該化合物被認(rèn)為具有阻斷血管緊張素Ⅱ受體的作用并可用于治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
已知藥用活性化合物可通過研磨加工獲得適用于片劑成形或其它制劑類型的顆粒大小。優(yōu)選噴氣研磨和流能研磨(微粉化)是因為減少了研磨物質(zhì)形成粘結(jié)(contamination)的可能。然而，濕法研磨加工已被建議用于制備藥用精細(xì)顆粒，例見美國專利號5145684。該專利公開了濕法研磨步驟制備其表面吸附足夠量的表面改性劑以有效保持小于約400nm平均顆粒大小的晶體藥物顆粒。這種為穩(wěn)定懸浮液的顆粒組合物據(jù)稱能夠提高水溶性較差的化合物的生物利用度。
依據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)依普沙坦，或其鹽、溶劑化物、或水合物可配制成新的組合物，其治療活性比常規(guī)制備的相同化合物的直接釋放的片劑提高2-5倍。這種新組合物提高了生物利用度。
本發(fā)明概述本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)在控制顆粒大小的某些組合物中(E)-α-[2-正丁基-1-[(4-羧苯基)甲基]-1H-咪唑-5-基]亞甲基-2-噻吩丙酸或其鹽形式的生物利用度提高。無水依普沙坦，或其鹽、或其溶劑化物或水合物，可用于本發(fā)明的組合物中。
本發(fā)明提供的包含依普沙坦，或其鹽、或其溶劑化物、或其水合物的微粒形式的新組合物，所述組合物所含顆粒大小的分布是其體積平均直徑的中值在450-700nm的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供可重復(fù)的制備這種組合物的步驟或方法，用于治療那些以阻斷血管緊張素Ⅱ受體為適應(yīng)癥的疾病，例如治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。
本發(fā)明描述根據(jù)本發(fā)明，提供包含依普沙坦或其鹽的微粒形式的組合物，例如直接釋放(IR)的膠囊和直接釋放/延緩釋放/控制(modified)釋放的片劑。制備該組合物采用濕法研磨步驟以使產(chǎn)生的依普沙坦或其鹽的顆粒體積大小分布于平均直徑為450～700nm的范圍內(nèi)。這樣產(chǎn)生的微粒懸液采用噴霧干燥器噴霧干燥或采用流床制粒機(jī)制粒。通過混合制備組合物，并因此使它們適合于口服、胃腸外或經(jīng)肺給藥。該組合物的劑型可以是片劑、膠囊、重配粉劑或栓劑。優(yōu)選可口服的組合物，尤其是成型口服組合物，因為它們對于大眾治療更方便。
為有助于進(jìn)一步加工，臨床使用的藥用組合物，例如膠囊和片劑的制備是這樣的，在含有一種或一種以上的適合噴霧干燥的藥學(xué)上可接受的水溶性載體的含水介質(zhì)中進(jìn)行依普沙坦或其鹽的濕法研磨。該水懸液可任選含有表面活性劑以使顆粒保持在懸液中直到該藥用制劑給予患者。最適合噴霧干燥的藥學(xué)上可接受的賦形劑是水溶性的羥丙基甲基纖維素(一種粘合劑)和甘露醇，而其它粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基纖維素(HPC)，和甲基纖維素，或其它碳水化合物，如蔗糖，山梨醇，乳糖，乳糖醇和木糖醇和淀粉也可用作載體。
在被研磨的水相介質(zhì)中，可以存在約10％至40％w/w的依普沙坦或其鹽。實際生產(chǎn)中，20％(w/w)的藥物投料(loading)有效協(xié)調(diào)高處理量和短研磨時間的兩方面需求。
主要載體的量，如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，可在被研磨的組合物的約2～20％(w/w)間變化。次要載體，如甘露醇，也可在研磨前加入懸液或在噴霧干燥前溶解于研磨的懸液中。優(yōu)選可溶性載體總量不超過被加工的依普沙坦或其鹽重量的100％。當(dāng)依普沙坦含量約20％(w/w)時，已發(fā)現(xiàn)HPMC的量為約4～12％(w/w)是有效的，并且優(yōu)選含量約6％(w/w)。
如果存在的話，表面活性劑/助流劑的量可在液體介質(zhì)的約0.1～約0.4％(w/w)間變化。其優(yōu)選的存在量是依普沙坦、或其鹽重量的約0.1％。合適的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉和吐溫80，而合適的助流劑是二氧化硅和滑石粉。
以濕法研磨依普沙坦、或其鹽最適合于制備本發(fā)明組合物，優(yōu)選采用珠磨機(jī)(beadmill)例如Premier Mill Corporation,Reading,PA制造的Premier HML Laboratory Supermill。研磨介質(zhì)(medium)由氧化鋯珠組成。其它公司如Dena Systems BK Ltd.Barnsley,England的DenaMill制造的球磨機(jī)，可用于濕法研磨依普沙坦、或其鹽。懸液制劑中顆粒大小分布采用來自Malvaern Instruments Ltd.,Malvaern,England的Master Sizer S Model S4700型Malvaern激光衍射儀測定。可以使用對于毫微顆粒(nanoparticulates)有足夠靈敏度和分辨率的其他任何激光衍射粒度分級器。具有平均直徑1000nm及以下體積的依普沙坦或其鹽的顆粒不少于50％。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，體積的平均中值直徑在450～700nm的范圍內(nèi)。在此中值范圍內(nèi)，當(dāng)90％的顆粒具有平均直徑為1200nm或以下體積時可獲得有效組合物。
采用上述研磨珠和水相載體系統(tǒng)，例如，2.5千克懸液在研磨機(jī)中研磨1小時，可以特別快速地獲得具有優(yōu)選的顆粒大小分布的組合物。增加研磨時間，例如5倍，能使最大顆粒減小以致至少90％的顆粒具有平均直徑小于1000nm的體積。然而，此作用對于中值是臨界的，故較長的研磨時間的效果是不經(jīng)濟(jì)的。
研磨后的組合物的噴霧干燥/流床制粒最適合采用噴霧干燥機(jī)如Yamato GA-32 Spry Dryer[Yamato Scientific America Inc.,Orangeburg,NY]，或流床制粒機(jī)，如Glatt流床制粒機(jī)進(jìn)行。
口服用藥的片劑和膠囊劑通常以單位劑量存在，并含有常規(guī)賦形劑如粘合劑、填充劑和稀釋劑(制片或壓片助劑)，潤滑劑、崩解劑、著色劑、嬌味劑、和潤濕劑。片劑可按照本領(lǐng)域熟知的技術(shù)包衣。
合適的粘合劑包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基甲基纖維素和預(yù)凝膠淀粉(淀粉1551)。合適的填充劑包括微晶纖維素、甘露醇，乳糖和其它類似試劑。合適的崩解劑包括高級崩解劑如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone XL)、羥乙酸淀粉鈉(Explotab)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol)。合適的潤滑劑包括硬脂酸和硬脂酸鎂。
可通過如混合、填料、壓片、或類似的常規(guī)方法制備這些口服固體組合物?？梢圆捎梅磸?fù)的混合操作使活性藥物均勻分布到那些使用大量填充劑的組合物中。當(dāng)然，這種操作在本領(lǐng)域中是熟知的。
口服制劑還包括常規(guī)控釋制劑，例如片劑或丸劑，粉劑(beads)或顆粒劑，具有延緩釋放或腸溶包衣，或另有改變以控制活性化合物的釋放，例如以聚合物組成的凝膠或蠟質(zhì)組成的基質(zhì)密封。
組合物中含有表面活性劑或潤濕劑有利于本發(fā)明化合物的均勻分布。
因此，本發(fā)明提供含有依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物的新組合物。該組合物適合于口服用藥。該組合物以單位劑量存在。這樣的組合物優(yōu)選每天服用1至2次。優(yōu)選的單位劑型包括片劑和膠囊。本發(fā)明組合物可通過常規(guī)的摻和方法如混合、填料、和壓片進(jìn)行配制。用于本發(fā)明的合適的藥學(xué)上可接受的載體包括稀釋劑、填充劑、粘合劑和崩解劑。
依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物，可以與其它藥學(xué)上的活性化合物共同用藥，例如，以物理組合或順次給藥的方式。通常，將本發(fā)明化合物和其它活性化合物配制成藥用組合物。因此，本發(fā)明還涉及包括依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物，藥學(xué)上可接受的載體，以及第二種藥用活性化合物的藥用組合物，后者選自利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑?？膳c依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物組合包含于藥用組合物中的化合物的例子是利尿劑，特別是噻嗪類利尿劑，如氫氯噻嗪，或髓袢利尿劑，如速尿，鈣通道阻斷劑，特別是二氫吡啶類拮抗劑，如尼非地平，β-腎上腺素受體阻斷劑，如普奈洛爾，腎素抑制劑如enalkinen，和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利、依那普利。
根據(jù)本發(fā)明服用依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物預(yù)期沒有不可接受的毒性作用。
依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物適用于治療那些阻斷血管緊張素Ⅱ受體有益的疾病。優(yōu)選單獨使用該化合物或與所述的第二種藥用活性化合物聯(lián)合治療高血壓、充血性心力衰竭和腎衰竭。此外，依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或水合物，在治療左室肥大性功能不全、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、肌肉退化、出血性休克，初級或次級預(yù)防梗死，預(yù)防動脈粥樣化加重和減輕動脈粥樣化，預(yù)防血管形成術(shù)或旁路手術(shù)后的再狹窄，改善認(rèn)知功能、心絞痛、青光眼、和中樞神經(jīng)疾病，例如，焦慮癥方面有價值。
本發(fā)明以下列實施例說明。這些實施例不會限制上述定義以及后述權(quán)利要求的本發(fā)明的范圍。毫微顆粒懸液實施例懸液(詳細(xì)配方參見表1)的制備是采用適當(dāng)?shù)幕旌掀魇沽u丙基甲基纖維素(HPMC)分散到純水中，并存放水化過夜。采用勻漿器使藥物擴(kuò)散并且持續(xù)混合直至無藥物團(tuán)塊殘留。Permier珠磨機(jī)設(shè)置有0.6～0.8mm氧化鋯珠填充約80％的球罐。珠磨機(jī)按照制造商說明書以表1所列設(shè)置操作。
研磨后，采用Malvern激光衍射儀測定配方1～3懸液的顆粒大小分布。樣品適當(dāng)稀釋，并且粒度分級器按照制造商說明書以表1所列設(shè)置操作。結(jié)果以D(0.1)、D(0.5)、和D(0.9)報告于表1。D(0.1)表示10％的顆粒小于此值(為平均直徑數(shù))。D(0.5)表示50％的顆粒小于此值。D(0.9)表示90％的顆粒小于此值。生物利用度提高的口服固體制劑實施例已研磨的懸液采用實驗室規(guī)模的GA-32噴霧干燥機(jī)噴霧干燥。噴霧干燥機(jī)按照制造商說明書以表1所列設(shè)置操作。在該設(shè)備中，噴霧干燥時已研磨的水懸液以蠕動泵泵入干燥室。所得的噴霧干燥粉末被進(jìn)一步干燥[例如，約40℃下恒溫干燥]以產(chǎn)生具有良好流動性/可混性(compatibility)特性的組合物干燥粉末，并因此適合于填充硬明膠膠囊(表1中的配方3～5)。
該研磨懸液在流床制粒機(jī)中噴霧制粒。流床所含賦形劑列于表2(配方6和7)。這樣的顆粒與崩解劑及潤滑劑混合并壓制成藥用精致片劑。
噴霧干燥材料采用高切制粒機(jī)進(jìn)一步濕法制粒并與廣泛使用的賦形劑(表2中的配方8)混合壓制成片劑。生物等效性研究四肢實驗中采用10mg/kg劑量的依普沙坦兩性離子經(jīng)口給予實驗狗。采用本發(fā)明產(chǎn)物的內(nèi)顆粒(詳細(xì)劑型參見表3)作為對照。
測定口服生物利用度提高制劑相對生物利用度的生物等效性研究在健康志愿者中進(jìn)行。研究設(shè)計包括公開、隨機(jī)、和交叉。一次口服200mg劑量的下列制劑-商品片劑，配方6的膠囊和配方7的片劑。每個用藥日中研究對象接受一個口服劑量，兩次用藥之間至少停藥(washout)6天。服藥后口服200mL水，隨后正常早餐。在預(yù)定時間點采集血樣并測定。
從狗和人的臨床研究中獲得的血漿濃度分布中，計算AUCmax(mg·hr/ml)[血漿濃度對時間曲線下的面積]Cmax(mg/ml)[最高血漿濃度]和tmax[以小時表示的達(dá)到最高血漿濃度的時間]。通過適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)檢驗的結(jié)果表明，當(dāng)給予含有生物利用度提高的配方的膠囊/片劑時，血藥水平提高了2～5倍。
表1生物利用度提高的懸液制劑
表2生物利用度提高的片劑劑型
*水在噴霧干燥過程中清除表3商品依普沙坦的配方
a對照片劑由Fielder高切Fielder制粒機(jī)制備且藥物(甲磺酸依普沙坦)的加權(quán)平均直徑為～15微米。
*純水在制粒過程中加入以形成鹽的水合物。
**使用的薄膜衣約為片芯重的2.5-4％。
應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明不受上述實施方案的限制并且有權(quán)解釋實施方案以及所有來自后述權(quán)利要求書范圍的修改。
權(quán)利要求
1．包含依普沙坦(eprosartan)、或其鹽、溶劑化物、或它們的水合物的顆粒形式的藥用組合物，所述組合物具有中值體積的平均直徑在450nm-700nm的范圍內(nèi)的顆粒大小分布。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或它們的水合物是甲磺酸依普沙坦。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，它是在水和藥學(xué)上可接受的賦形劑存在下，通過濕法研磨依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或它們的水合物而制備。
4．其中賦形劑是羥丙基甲基纖維素或甘露醇的組合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物的制備方法，其中微粒形式的依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或它們的水合物是在硬質(zhì)氧化鋯珠、水和羥丙基甲基纖維素存在下，任選加入一種或一種以上的藥學(xué)上可接受的賦形劑，采用珠磨機(jī)研磨制備，噴霧干燥并將所得粉末填充膠囊來生產(chǎn)的。
6．阻斷血管緊張素Ⅱ受體的方法，其包括以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物給予有需要的患者。
7．治療高血壓的方法，其包括以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物給予有需要的患者。
8．治療充血性心力衰竭的方法，其包括以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物給予有需要的患者。
9．治療腎衰竭的方法，其包括以有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的組合物給予有需要的患者。
10．治療高血壓的方法，其包括順次或以物理組合的方法給予根據(jù)權(quán)利要求1的組合物和選自一組包括利尿劑、鈣通道阻斷劑、β-腎上腺素受體阻斷劑、腎素抑制劑、和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的第二種藥用活性化合物。
11．根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中的第二種藥用活性化合物是利尿劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的方法其中的利尿劑是氫氯噻嗪。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物在治療以阻斷血管緊張素Ⅱ受體為適應(yīng)癥的疾病中的用途。
14．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物對治療高血壓的用途。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物對治療充血性心力衰竭的用途。
16．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物對治療腎衰竭的用途。
17．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物與利尿劑聯(lián)合用藥在治療高血壓中的用途。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的用途其中的利尿劑是氫氯噻嗪。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有微粒形式的依普沙坦、或其鹽、溶劑化物、或它們的水合物的新的組合物,其制備過程和采用該組合物阻斷血管緊張素Ⅱ受體以及治療高血壓、充血性心力衰竭及腎衰竭的方法。
文檔編號A61K31/44GK1299235SQ99805844
公開日2001年6月13日 申請日期1999年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月11日
發(fā)明者G·M·溫卡特斯 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司