專利名稱：一種含有加替沙星的復(fù)方抗結(jié)核制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療肺結(jié)核病的藥物，特別涉及含有利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
利福平分子式為C43H58N4O12,抗菌作用原理利福平與依賴RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合，抑制細菌RNA的合成，防止該酶與DNA連接，從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程，使 DNA和蛋白的合成停止。異煙胼分子式為C6H7N3O,異煙胼易滲入吞噬細胞，能殺滅細胞內(nèi)的結(jié)合桿菌，異煙胼是能殺滅細胞內(nèi)、外結(jié)合桿菌的全效殺菌劑。加替沙星分子式為 C19H22FN3O4，加替沙星抗菌作用是通過抑制細菌的DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓撲異構(gòu)酶IV，從而抑制細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和修復(fù)過程。其中利福平、異煙胼是世界衛(wèi)生組織在世界范圍內(nèi)推薦的治療結(jié)核病的首選藥物，其優(yōu)點是病人的依從性，不良反應(yīng)小。目前氟喹諾酮類藥物在治療結(jié)核病方面受到越來越多的重視，WHO目前公布了一項含加替沙星的新的抗結(jié)核藥復(fù)方制劑、 在非洲進行多中心臨床試驗情況，目前已完成的II期臨床試驗，結(jié)果提示，該復(fù)方制劑療效可能更優(yōu)于WHO推薦的4聯(lián)FDC (異胭胼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，當用加替沙星代替乙胺丁醇時，可能將結(jié)核治療療程從6個月縮短到4個月。Michael C等用小鼠實驗表明，用加替沙星和利福平結(jié)合，療效相當，甚至更好，可能會降低結(jié)核病治療的療程。目前市場上現(xiàn)在的抗結(jié)核藥物國外有衛(wèi)非特、衛(wèi)非寧；國內(nèi)有異福片、異福酰胺片等，劑型是片劑和膠囊。無論是片劑還是膠囊大多采用的方法是將一定量的活性成分利福平、異煙胼還有吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇與適量的藥用輔料混合，經(jīng)濕法制粒，所得的濕顆粒干燥后壓制成片劑或者灌成膠囊。這種制備方法會導致活性成分利福平的迅速降低，且利福平和異煙胼會產(chǎn)生聚合物，雜質(zhì)增加，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。所以我們將異煙胼制成腸溶片，跟利福平不接觸，可以大大降低活性成分利福平的降解。目前在治療結(jié)核病的過程中，很多醫(yī)院用加替沙星輔助利福平、異煙胼來治療結(jié)核菌，取得了很好的療效。WHO目前公布了一項含加替沙星的新的抗結(jié)核藥復(fù)方制劑、在非洲進行多中心臨床試驗情況，目前已完成的II期臨床試驗，結(jié)果提示，該復(fù)方制劑療效可能更優(yōu)于WHO推薦的4聯(lián)FDC (異胭胼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)，當用加替沙星代替乙胺丁醇時，可能將結(jié)核治療療程從6個月縮短到4個月，因此III期臨床試驗正計劃在多個非洲國家進行。Michael C等用小鼠實驗表明，用加替沙星和利福平結(jié)合，代替其中的異煙胼，療效相當，甚至更好，可能會降低結(jié)核病治療的療程。這種新藥具有很好的應(yīng)用前景，抗結(jié)核的范圍不斷的增大，增強了我們戰(zhàn)勝結(jié)核病的信心。加替沙星目前主要有注射液和片劑，其中加替沙星注射液和利福平注射液之間存在配伍禁忌，所以不能同時使用。目前尚未見到利福平、異煙胼和加替沙星的復(fù)方制劑。所以，我們研制了含有利福平、異煙胼、加替沙星的復(fù)方片劑，既可以提高治療結(jié)核病效果、簡化治療、減少開處方可能存在的錯誤并增加病人的順應(yīng)性；還可以防止加替沙星注射與利福平注射液之間的配伍禁忌，使藥品儲備、運輸和銷售更方便，滿足國內(nèi)廣大結(jié)核病患者的需要。本發(fā)明為國家“重大新藥創(chuàng)制”國家遼寧(本溪)新藥孵化基地建設(shè)。編號2010ZX09401-304。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為一種含有加替沙星的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于活性成分為利福平、 異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星。按照本發(fā)明，片劑的規(guī)格是每單位含有利福平100 150mg，異煙胼60 120mg， 吡嗪酰胺200 400mg，加替沙星100 200mg。按照本發(fā)明，由利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星以及崩解劑、粘合劑、稀釋劑、潤滑劑和水溶型包衣粉藥物輔料制備成片劑。按照本發(fā)明，還可以制備成芯片為含有異煙胼和一些藥用輔料，外層為利福平、吡嗪酰胺和加替沙星和一些藥用輔料的雙層包芯片，片芯和外層之間設(shè)有腸溶衣。本發(fā)明還優(yōu)選如下制劑，該制劑為先以異煙胼和藥用輔料制備成微丸，微丸包有腸溶衣；
再加上利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和藥用輔料混合壓片得到。本發(fā)明所述及的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑；填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纖維素、蔗糖中的一種或一種以上；所述及的崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙纖維素、 表面活性劑、海藻酸鈉中的一種或一種以上；粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糖漿、微晶纖維素及纖維素衍生物中的一種或一種以上；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯中的一種或一種以上。按照本發(fā)明制備的雙層包芯片的腸溶衣由聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、滑石粉和水制備而成。按照本發(fā)明所述的復(fù)方制劑的普通片劑，其特征在于包括如下步驟；
a片芯的制備將利福平單獨過100目篩，異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星過60目篩。 首先將利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的崩解劑(過60目篩)和 1/3處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，與上述顆?；旌暇鶆?，壓片，即得；
b包衣液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機，將處方量的包衣粉均勻地加入漩渦中，同時盡量避免有粉末漂浮在液體表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；
c薄膜包衣片的制備將片芯置于包衣床內(nèi)，保持床溫60士5°C，進行包衣，即得。按照本發(fā)明，所述的復(fù)方制劑的制備方法制備的雙層包芯片(物理結(jié)構(gòu)見圖1)， 其特征在于包括如下步驟；
a片芯的制備
壓片將含有異煙胼活性成分和輔料過80目篩后，混合均勻，加粘合劑攪拌均勻，制軟材，過篩制粒，置于40 60°C烘箱，干燥，過篩整粒，加入潤滑劑，壓成片劑。包腸溶衣聚丙烯酸樹脂等材料配成的包衣液包衣，制成片芯； b外層片的制備
制粒將利福平單獨過100目篩，吡嗪酰胺、加替沙星過60目篩，加入其它輔料，混合均勻，干法制粒，整粒。其中崩解劑和潤滑劑采用內(nèi)外加法，或者外加法，或者內(nèi)加法。壓片將外層顆粒包住內(nèi)層片芯壓成雙層包芯片。按照本發(fā)明，所述的復(fù)方制劑的制備方法制備的丸芯片(物理結(jié)構(gòu)見圖2)，其特征在于包括如下步驟；
a丸芯的制備
制備丸芯將含有異煙胼活性成分和輔料過80目篩后，混合均勻，加水攪拌潤濕，經(jīng)擠出機篩板擠出，條狀顆粒置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、滾圓時間、使顆粒完全滾圓。取出微丸烘干，然后篩分。包腸溶衣用聚丙烯酸樹脂等材料配成的包衣液進行包衣，包衣后烘干Mh，即得腸溶丸芯；
b丸芯片的制備
將利福平單獨過100目篩，吡嗪酰胺和加替沙星過60目篩。首先將利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的崩解劑(過60目篩)和1/3處方量的潤滑劑混合均勻， 干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，與上述顆粒混合均勻，然后加入腸溶丸芯和緩沖材料混合均勻后壓片，即得。雖然臨床上存在聯(lián)合使用含加替沙星的抗結(jié)核藥新治療模式，但是目前尚未見到利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星的復(fù)方制劑的報道。另外加替沙星注射液和利福平注射液之間存在配伍禁忌，不能同時使用。本技術(shù)發(fā)明首次研制了含有利福平、異煙胼、加替沙星的復(fù)方片劑，既可以提高治療結(jié)核病效果、簡化治療、減少開處方可能存在的錯誤并增加病人的順應(yīng)性；還可以防止加替沙星注射液與利福平注射液之間的配伍禁忌，使藥品儲備、運輸和銷售更方便，滿足國內(nèi)廣大結(jié)核病患者的需要。另外利福平與異煙胼存在配伍禁忌，在酸性環(huán)境中(例如胃酸)，異煙胼會促進利福平的降解，使得抗結(jié)核療效降低。本技術(shù)發(fā)明將異煙胼先制備成腸溶小片或腸溶小丸，然后與其他藥物和輔料進行壓片，從而有效抑制該片劑口服后在胃腸道中異煙胼促進利福平的降解作用。由圖3可見自制雙層包芯片和自制丸芯片與市售片劑的利福平溶出度比較類似。由圖4可見自制雙層包芯片和自制丸芯片與市售片劑的異胭胼溶出相比，具有明顯的腸溶釋放特征，可以避免在胃液里釋放以及與利福平發(fā)生的不利相互作用。


圖1為含有加替沙星的新復(fù)方抗結(jié)核制劑一雙層包芯片圖2為含有加替沙星的新復(fù)方抗結(jié)核制劑的一丸芯片
圖3為含有加替沙星的新復(fù)方抗結(jié)核制劑(自制雙層包芯片和自制丸芯片)與市售片劑的利福平溶出度對比圖
圖4含有加替沙星的新復(fù)方抗結(jié)核制劑(自制雙層包芯片和自制丸芯片)與市售片劑的異煙胼溶出度對比圖(120分鐘之前溶出介質(zhì)是pHl. 2 HCl, 120min至180min的溶出介質(zhì)pH6. 8磷酸鹽緩沖液)。
具體實施例方式實施例1利福平異煙胼吡嗪酰胺加替沙星羧甲基淀粉鈉微晶纖維素硬脂酸鎂_
120g 120g 400g 120g IOOg 130g
_1θ￡
制成1000片
片芯的制備將利福平單獨過100目篩，異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星過60目篩。首先將利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的崩解劑(過60目篩)和1/3 處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，與上述顆?；旌暇鶆颍瑝浩?，即得；
包衣液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機，將處方量的包衣粉均勻地加入漩渦中，同時盡量避免有粉末漂浮在液體表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；
薄膜包衣片的制備將片芯置于包衣床內(nèi)，保持床溫60士5°C，進行包衣，即得。。
實施例2
內(nèi)層片處方異煙胼微晶纖維素羧甲基淀粉鈉糊精
硬脂酸鎂外層片處方利福平吡嗪酰胺加替沙星羧甲基淀粉鈉微晶纖維素硬脂酸鎂內(nèi)層片包衣液處方 Eudragit NE30 D Eudragit L30D-55 PEG6000 滑石粉
Zic_
120g 17. 25g 6g 6g
0. 75g
150g 250g 150g 93g 192. 8g 4. 2g
120ml 480ml 13. 5g 50g 520ml
制成1000片
片芯的制備將異煙胼研磨過80目篩后，與微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉、糊精混合均勻，加水，制軟材，過20目篩，干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，7號沖壓片。
包衣稱取處方量的Eudragit L30D-55，加入溶解處方量的PEG6000的等體積的水稀釋并混合均勻；稱取處方量的Eudragit NE30D，加入等體積的水稀釋并混合均，而后將兩份液體混合均勻，加入處方量的滑石粉，攪拌15分鐘，即得包衣液。將片芯置于包衣床內(nèi)，保持床溫25士5°C以下，進行包衣，包衣完成后，在60°C下干燥M小時。外層片顆粒的制備
制粒將利福平單獨過100目篩，吡嗪酰胺、加替沙星過60目篩。將利福平、吡嗪酰胺、 加替沙星、微晶纖維素和2/3處方量的羧甲基淀粉鈉和1/2處方量的硬脂酸鎂(60目篩)混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余處方量的CC-Na和硬脂酸鎂與上述顆粒混合均勻，用12 號沖，與異煙胼片芯壓成包芯片。實施例3
內(nèi)層片處方異煙胼微晶纖維素交聯(lián)羧甲基纖維素鈉糊精
蔗糖脂肪酸酯外層片處方利福平吡嗪酰胺加替沙星
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微晶纖維素蔗糖脂肪酸酯內(nèi)層片包衣液處方 Eudragit NE30 D Eudragit L30D-55 PEG6000
IOOg 30. 5g 6g 6g
7. 5g
150g
250g
150g
93g
192. 8g
42g
120ml 480ml 13. 5g 50g 520ml
滑石粉 Zic__
制成1000片
方法同實施例2
實施例4 利福平異煙胼吡嗪酰胺加替沙星
120g IOOg 400g 120g 93g 130g 42g
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉微晶纖維素蔗糖脂肪酸酯
權(quán)利要求
1.一種含有加替沙星的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于活性成分為利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于，每單位制劑中含有利福平 100 150mg,異煙胼60 120mg,吡嗪酰胺200 400mg,加替沙星100 200mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于所述的制劑由利福平、異煙胼、 吡嗪酰胺和加替沙星與臨床可接受的藥用輔料混合制備成片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于，所述的制劑為片芯為含有異煙胼和藥用輔料制成的小片，且包有腸溶衣，外層為利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和藥用輔料包裹異煙胼小片制成的雙層包芯片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于，所述的制劑為先以異煙胼和藥用輔料制備成微丸，微丸包有腸溶衣；再加上利福平、吡嗪酰胺、加替沙星和藥用輔料混合壓片得到。
6.根據(jù)權(quán)利要求2 4中任何一項所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于所述的藥用輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑；填充劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纖維素、蔗糖中的一種或一種以上；所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙纖維素、表面活性劑、海藻酸鈉中的一種或一種以上；粘合劑為羥丙甲纖維素、聚維酮、淀粉漿、糖漿、微晶纖維素及纖維素衍生物中的一種或一種以上；潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、蔗糖脂肪酸酯中的一種或一種以上；外層包衣粉為水溶型包衣粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于，所述的腸溶衣由聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、滑石粉和水制備而成。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑，其特征在于，壓片時加入緩沖材料，選自 PEG20000、山梨醇、十六醇、硬脂酸、單鏈硬脂酸甘油酯中的一種或者一種以上。
9.如權(quán)利要求2所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟；a片芯的制備將利福平單獨過100目篩，異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星分別過60 目篩；將利福平、異煙胼、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的過60目篩的崩解劑和1/3處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，與上述顆粒混合均勻，壓片，即得；b包衣液的配制在適宜容器中加入適量的水，開動攪拌機，將處方量的包衣粉均勻地加入漩渦中，同時盡量避免有粉末漂浮在液體表面，待所有的包衣粉全部加入后，降低攪拌速度，使漩渦消失，繼續(xù)攪拌45min，即得；c薄膜包衣片的制備將片芯置于包衣床內(nèi)，保持床溫60士5°C，進行包衣，即得。
10.如權(quán)利要求3所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟；a片芯的制備制備內(nèi)層片將含有異煙胼活性成分過80目篩后，和崩解劑、填充劑混合均勻，加粘合劑制軟材，過篩制粒，置于40 60°C烘箱，干燥，過篩整粒，加入潤滑劑，壓成片劑；包腸溶衣用聚丙烯酸樹脂等材料配成的包衣液經(jīng)包衣，包衣后烘干Mh，即得腸溶片芯； b外層片的制備制粒將利福平單獨過100目篩，吡嗪酰胺、加替沙星過60目篩；將利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的過60目篩的崩解劑和1/3處方量的潤滑劑混合均勻， 干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，壓片，即得；壓片將外層顆粒包住內(nèi)層片芯壓成雙層包芯片。
11.如權(quán)利要求4所述的復(fù)方抗結(jié)核制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟； a丸芯的制備制備丸芯將含有異煙胼活性成分和輔料過80目篩后，混合均勻，加水攪拌潤濕，經(jīng)擠出機篩板擠出，條狀顆粒置滾圓機內(nèi)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速、滾圓時間、使顆粒完全滾圓；取出微丸烘干，然后篩分；包腸溶衣用聚丙烯酸樹脂等材料配成的包衣液進行包衣，包衣后烘干Mh，即得腸溶丸芯；b丸芯片的制備將利福平單獨過100目篩，吡嗪酰胺和加替沙星過60目篩；首先將利福平、吡嗪酰胺和加替沙星、粘合劑和2/3處方量的過60目篩崩解劑和1/3 處方量的潤滑劑混合均勻，干法制粒，整粒，再將剩余1/3處方量的崩解劑和2/3處方量的潤滑劑，與上述顆?；旌暇鶆?，然后加入腸溶丸芯和緩沖材料混合均勻后壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種含有加替沙星的新復(fù)方抗結(jié)核制劑及其制備方法。它是一種包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和加替沙星的復(fù)方制劑。每單位制劑中含有利福平100～150mg，異煙肼60～120mg，吡嗪酰胺200～400mg，加替沙星100～200mg。本制劑中加替沙星的加入可以縮短結(jié)核病療程，提高治療效果；利福平通過干法制粒壓片可以減少利福平的降解，提高了利福平的生物利用度，提高藥物療效。該復(fù)方制劑制備成普通片、雙層包芯片或者丸芯片皆可。
文檔編號A61K31/496GK102198138SQ201110092060
公開日2011年9月28日 申請日期2011年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2011年4月13日
發(fā)明者何仲貴, 周雪芹, 孫英華, 孫進, 王永軍 申請人:沈陽藥科大學