一種戊糖化合物的中間體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種戊糖化合物的中間體及其制備方法，具體涉及一種磺達(dá)肝葵鈉中間體IA和IB及其制備方法；本發(fā)明以取代的苯甲?；鳛橹虚g體IA的羥基保護(hù)基，再用IA制備磺達(dá)肝葵鈉的中間體IB，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率和收率均較高，并且各步反應(yīng)中間體易于固化和純化，更適合工業(yè)化生產(chǎn)；同時(shí)，本發(fā)明還涉及中間體IB在制備磺達(dá)肝葵鈉中的用途。
【專利說(shuō)明】一種戊糖化合物的中間體及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種戊糖中間體，具體涉及一種磺達(dá)肝 癸鈉的中間體及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 磺達(dá)肝癸鈉 （Fondaparinux sodium)是完全人工合成的具有抗凝劑活性的肝素硫 酸化的戊糖，由法國(guó)Sanofi Winthrop Industrie研制生產(chǎn)的第一個(gè)抗凝血酶依賴的Xa 因子的間接抑制劑，其設(shè)計(jì)是以普通肝素（UFH)和低分子肝素（LMWH)中均包含的天然戊糖 結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，通過(guò)結(jié)構(gòu)改良，顯著增加了其與抗凝血酶III的親和力，并優(yōu)化了藥代動(dòng)力學(xué) 特性。與UFH或LMWH相比，磺達(dá)肝癸鈉具有更好的抗凝活性和更長(zhǎng)的半衰期（15-20h)，不 會(huì)引起凝血酶原失活，同時(shí)能顯著降低出血等副作用，是較安全的藥物。
[0003] 磺達(dá)肝癸鈉的CAS號(hào)：114870-03-0 ;中文化學(xué)名稱：甲基0-(2-脫 氧-6-0-磺酸基-2-磺酰胺基-a -D-吡喃葡萄糖）_(1 - 4)-0_(β -D-吡喃葡萄 糖醛酸）_(1 - 4)-0-(2-脫氧-3, 6-0-二磺酸基-2-磺酰胺基-a -D-吡喃葡萄 糖）-(1 - 4)-0-(2-0-磺酸基-a-L-吡喃艾杜糖醛酸）-(1 - 4)-2-脫氧-6-0-磺酸 基-2-磺酰胺基-a -D-吡喃葡萄糖苷十鈉鹽。結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 如下式lA所示化合物：
其中，化是予基，Ri，R2, Rs，R4, Rs分別獨(dú)立選自W下；氨，團(tuán)素，Ci_e的支鏈或直鏈焼基， 或硝基，但Ri、R2、Rs、R4和Rs不同時(shí)為氨。
2. 如下式IB所示化合物：
其中，化是予基，Ac是己醜基，Me是甲基，Ri，R2, Rs，R" Rs如權(quán)利要求1中的定義。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，Rs是甲基，Ri、R2、R4、Rs是 a。
4. 一種權(quán)利要求1所述的式IA所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的式IA所示 化合物是由式1所示化合物與中間體S所示化合物反應(yīng)制備：
其中，X為F、C1或化。
5. -種權(quán)利要求2所述的式IB所示化合物的制備方法，其特征在于，所述的式IB所示 化合物是由式2所示化合物與W所示中間體反應(yīng)制備：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述方法，其特征在于，所述的式2所示化合物是由式3所示化合物 脫去輕基保護(hù)基團(tuán)制備：



其中，Lev=
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述方法，其特征在于，所述式3所示化合物是由式4所示化合物與 X所示化合物反應(yīng)制備：
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其特征在于，所述式4所示化合物是由式5所示化合物與 H氯己膳反應(yīng)制備：
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述方法，其特征在于，所述式5所述化合物是由式6所示化合物脫 去己醜基保護(hù)基團(tuán)制備：
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述方法，其特征在于，所示式6化合物是由式7所示化合物與己 酸酢反應(yīng)制備：
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述方法，其特征在于，所述式7所示化合物是由式8所示化合物 與己醜丙酸進(jìn)行醋化反應(yīng)制備：



12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述方法，其特征在于，所述式8所示化合物是由式9所示化合物 甲基化后制備：
13. 根據(jù)權(quán)利要求12所示方法，其特征在于，所述式9所示化合物是將式10所示化合 物氧化制備：
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述方法，其特征在于，所述式10所示化合物是將式IA所示化合 物脫去兩個(gè)輕基的保護(hù)基團(tuán)制備：
15. -種權(quán)利要求2所述的式IB所示化合物制備式11所示化合物的方法，其特征在 于，所示的式11化合物是將式IB所示化合物水解掉甲基制備：
16. -種權(quán)利要求2所述式IB所示化合物在制備戊糖化合物中的用途。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述用途，其特征在于，所述的戊糖化合物為賴達(dá)肝葵軸。


【文檔編號(hào)】C07H15/18GK104418924SQ201310380690
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月28日
【發(fā)明者】袁建棟, 劉平, 符新亮 申請(qǐng)人:博瑞生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司