無催化劑的4(3h)-喹唑啉酮的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種無催化劑、苛性堿促進的合成2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮的方法。以苛性堿作促進劑，空氣作氧化劑，鄰氨基芳甲酰胺和烴基甲醇一鍋反應(yīng)得到2-取代4(3H)-喹唑啉酮類化合物。該方法原料易得、成本低廉、工藝綠色、操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】無催化劑的4(3H)-喹唑啉酮的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]該專利涉及有機化學(xué)、有機化工、藥物合成的研究領(lǐng)域，具體的講，就是2 —芳基
4(3H)-喹唑啉酮的合成。
[0002]【背景技術(shù)】
[0003]2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮化合物具有廣泛的藥理作用性，在抗腫瘤、抗高血壓、消炎、止痛、殺菌等方面表現(xiàn)出良好的藥理活性。
[0004]藥物重要性的2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮具有許多合成方法。
[0005]例如,Croce等用I 一芳基一 4 一二甲胺基一 2 —苯基一 1，3 一二氮一 1，3 一丁二烯與苯異氰酸酯在氮氣保護下在甲苯中回流得到2 —苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率70% —88% (Heterocycles, 1997,45,1309)。Croce的方法原料之一需要經(jīng)過多步合成。
[0006]Connolly等往芳香腈的甲醇溶液中通HCl氣體進行反應(yīng)，得到亞胺甲酯鹽酸鹽，后者再與鄰氨基苯甲酸反應(yīng)得到2-芳基-4(3H)-喹唑啉酮，收率42% — 70% (Synlett,2001， (11)，1707)。
[0007]Couture及其合作者在強堿LDA在一 30°C奪去鄰氨基苯甲酰二乙基胺的氨基上的質(zhì)子，然后與芳腈或脂肪腈反應(yīng)得到2 —芳基_4(3H)_喹唑啉酮，產(chǎn)率15%~75%(Synthesis,1991, (11)，1609)。
[0008]Su等人用Ga(OTf)3催化靛紅酸酐、乙酸銨或胺和醛三組分在乙醇中合成二氫喹唑啉酮，然后用DMSO氧化二氫喹唑啉酮得到2 —芳基-4(3H)-喹唑啉酮(TetrahedronLett.,2008,49,3814)。
[0009]2010年，Wang等用碘催化鄰氨基苯甲酰胺和苯甲醒在離子液體[bmim+] [BF4I中一鍋反應(yīng)合成2—芳基-4(3H)-喹唑啉酮(Synth.Commun., 2010，40，2633)。但是，該論文自始至終沒有提到碘的用量具體是多少。參考其它一些碘催化類似有機反應(yīng)的文獻(xiàn)報道，碘用量一般10(mol)%或以上。此外，離子液體雖然可以通過回收，但是回收過程比較麻煩，而且離子液體成本高、價格昂貴。
[0010]2011年，F(xiàn)u及其合作者用10%溴化銅催化鄰碘芳基甲酰胺與芐胺在空氣下、在二甲亞砜溶劑里一鍋反應(yīng)合成2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮。該方法使用的鄰碘芳甲酰胺之類的碘代試劑，價格昂貴，另外反應(yīng)中生成碘化氫，還需要添加縛酸劑碳酸鉀。
[0011]2004年Abdel-Jalil報道了兩步的方法來合成2 —芳基_4 (3H)-喹唑啉酮，第一步鄰氨基苯甲酰胺與苯甲醛反應(yīng)生成亞胺中間體，第二步需要使用亞胺中間體3倍摩爾量的CuCl2來氧化亞胺中間體得到目標(biāo)產(chǎn)物(Tetrahedron Lett.2004,45,3475)。
[0012]2011-2013年，曾慶樂等用釩鹽和氧化銅作催化劑，空氣做氧化劑，由鄰氨基苯甲酰胺和苯甲醛一鍋法合成2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮(RSC Adv.2013, 3，9325 ；Synth.Commun.2013，43，2493)。該反應(yīng)用到金屬催化劑，且苯甲醛在工業(yè)上通常由苯甲醇氧化而得，相比較貴。[0013]跟本文比較相關(guān)的文獻(xiàn)是三篇以芳基甲醇為原料合成4(3H)_喹唑啉酮的文獻(xiàn)。2011年Zhou報道了以苯乙烯為氫受體，銥催化氫轉(zhuǎn)移合成4 (3H)-喹唑啉酮(J.0rg.Chem.2011, 76，7730)。2012年Watson研究組報道了以2.5當(dāng)量的丁烯腈作為氫受體，5 mol%的Ru (PPh3) 3 (CO) (H) 2和5 mol%的Xantphos作為催化體系，從芐醇和鄰氨基苯甲酰胺合成 4 (3H)-喹唑啉酮(Org.Biomol.Chem., 2012, 10, 240)。2012 年 Hikawa 報道了
5mo I % Pd (OAc) 2和10 mol% 二苯基膦_3_苯磺酸鈉在空氣下水里實現(xiàn)芐醇和鄰氨基苯甲酰胺合成4 (3H)-喹唑啉酮，他認(rèn)為水起著關(guān)鍵作用(J.0rg.Chem.2012, 77，7046)。
[0014]在深入對4 (3H)-喹唑啉酮研究中，我們發(fā)現(xiàn)無需過渡金屬催化劑，強堿氫氧化鉀可以促進芐醇和鄰氨基苯甲酰胺合成4 (3H)-喹唑啉酮。
[0015]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016]本發(fā)明的目的是提供一種2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮類化合物的合成新方法。
[0017]本發(fā)明以空氣為氧化劑，加入適量苛性堿作為促進劑，一鍋從完成2 —芳基-4 (3H)-喹唑啉酮類化合物的合成。
[0018]該合成方法的實驗操作通用步驟:1 mmol鄰氨基芳甲酰胺、I mmol烴基甲醇、適量苛性堿、適量甲苯溶劑依次加入試管中，在90°C下加熱攪拌反應(yīng)到預(yù)定時間。冷卻后，反應(yīng)混合物加水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取，旋干，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，用硅膠柱層析分離純化，或者稀酸水洗后，直接過濾烘干水洗后，得到產(chǎn)物2-烴基-4 (3H)-喹唑啉酮類化合 物。
[0019]
【具體實施方式】
[0020]下面通過實施例進一步闡述本發(fā)明，并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
[0021]實施例1
I_ol鄰氨基苯甲酰胺、I mmol苯甲醇、1.5 mmol氫氧化鉀、4 mL甲苯溶劑依次加入試管中，在90°C攪拌反應(yīng)20小時。冷卻后，旋干，然后以石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑為洗脫劑，用硅膠柱層析分離純化得到2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率97%。2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮=1H NMR (300 MHz, CDCl3), 6 (ppm): 11.12 (s, 1H)，8.33 (d, J = 7.52 Hz,1H), 8.20-8.22 (m, 2H) 7.78-7.85 (m, 2H)，7.59 (t, J = 2.78 Hz, 3H)，7.51 (t, J=3.19 Hz, 1H).1R (neat), v (cm-1): 2924，1730，1664，1601，1451，1375，1212，1045，942，752，694.實施例2
實驗操作方法同實施例1。反應(yīng)時間由實施例1中的20小時縮短為17小時，得到2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率94%。
[0022]實施例3
實驗操作方法同實施例1。以對甲基苯甲 醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率 97%。1H NMR (300 MHz, DMS0_d6)，8 (ppm): 12.46 (s,1H), 8.14 (d, J = 7.95Hz, 1H)，8.09 (d, J = 8.21Hz, 2H)，7.83 (t, J = 6.87Hz,1H), 7.72 (d, J = 7.68Hz, 1H), 7.51 (t, J=7.02Hz, 1H)，7.35 (d, J=8.07Hz, 2H)，
2.50 (d, J=L 65Hz, 3H).實施例4
實驗操作方法同實施例1。以對異丙基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-異丙基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率89。
[0023]實施例5
實驗操作方法同實施例1。以對甲氧基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲氧基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率48%。
[0024]實施例6
實驗操作方法同實施例1。以對甲硫基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-甲硫基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率91%。
[0025]實施例7
實驗操作方法同實施例1。以對硝基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-硝基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率75%。
[0026]實施例8
實驗操作方法同實施例 1。以間苯氧基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(3-苯氧基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率82%。
[0027]實施例9
實驗操作方法同實施例1。以間甲基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(3-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率98%。
[0028]實施例10
實驗操作方法同實施例1。以間氟苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(3-氟苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率95%。
[0029]實施例11
實驗操作方法同實施例1。以間三氟甲基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2- (3-三氟甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率91%。
[0030]實施例12
實驗操作方法同實施例1。以鄰甲基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(2-甲基苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率84%。
[0031]實施例13
實驗操作方法同實施例1。以鄰氟苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(2-氟苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率86%。
[0032]實施例14
實驗操作方法同實施例1。以對氯苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到2-(4-氯苯基)-4 (3H)-喹唑啉酮，產(chǎn)率 78%。IH NMR (300 MHz, DMS0_d6)，8 (ppm): 12.61 (s,1H), 8.20 (d, J = 8.55Hz, 2H)，8.15 (d, J = 7.92Hz, 1H)，7.85 (t, J = 7.10Hz,1H), 7.74 (d, J = 8.16Hz, 1H)，7.63 (d, J = 8.55Hz, 2H)，7.53 (t, J = 7.37Hz,1H).實施例15
實驗操作方法同實施例1。以3-三氟甲基苯甲醇代替實施例1中的苯甲醇，得到91%產(chǎn)率的2-(3-三氟甲基比較)-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0033]實施例16
實驗操作方法同實施例1。0.2 mmol氫氧化銫代替實施例1的2 mmol氫氧化鉀，得到85%產(chǎn)率。
[0034]實施例17
實驗操作方法同實施例1。用2 mmol氫氧化鈉代替實施例1中的2 mmol氫氧化鉀，得到72%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0035]實施例18
實驗操作方法同實施例1。以二甲苯代替甲苯做溶劑，得到96%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0036]實施例19
實驗操作方法同實施例1。以二氧六環(huán)代替甲苯做溶劑，得到89%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0037]實施例20
實驗操作方法同實施例1。以乙二醇二甲醚代替甲苯做溶劑，得到91%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0038]實施例21
實驗操作方法同實施例1。在70°C下反應(yīng)代替實施例1中的90°C下反應(yīng)，得到70%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0039]實施例22
實驗操作方法同實施例1。2.0 mmol氫氧化鉀代替實施例1中的1.5 mmol氫氧化鉀，得到99%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
[0040]實施例23
實驗操作方法同實施例1。0.8 mmol氫氧化鉀代替實施例1中的1.5 mmol氫氧化鉀，得到76%產(chǎn)率的2-苯基-4 (3H)-喹唑啉酮。
【權(quán)利要求】
1.一種4(3H)-喹唑啉酮類化合物的合成方法，其特征在于苛性堿促進空氣下鄰氨基芳酰胺和烴基甲醇反應(yīng)生成2-芳基-4 (3H)-喹唑啉酮類化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4(3H)-喹唑啉酮類化合物的合成方法，其特征在于所說的苛性堿包括氫氧化鉀、氫氧化銫和氫氧化鈉，鄰氨基芳酰胺包括鄰氨基苯甲酰胺和5-氯鄰氨基苯甲酰胺，烴基甲醇包括 芳基甲醇和肉桂醇，芳基包括萘基和帶有任意一個或者兩個的烴基、氟、氯、溴、硝基、烷氧羰基、烴氧基、烴硫基、三氟甲基的苯基，鄰氨基芳酰胺:烴基甲醇:苛性堿的摩爾比為1:1: 0.8~2，溶劑為甲苯、二甲苯、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚，溫度為7(T90°C，反應(yīng)時間為17~20小時。
【文檔編號】C07D239/91GK103570632SQ201310306663
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2013年7月22日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月22日
【發(fā)明者】曾慶樂, 裘德智 申請人:成都理工大學(xué)