無機(jī)堿催化1，5-酮酯類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及無機(jī)堿催化1，5-酮酯類化合物的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，5-二羰基化合物的結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物化學(xué)，功能材料和天然產(chǎn)物中。并且，它 們常常用于合成雜環(huán)和芳香化合物，更是合成各種手性化合物的前手性分子。迄今為止，文 獻(xiàn)報(bào)道的1，5-二羰基化合物的合成方法不多，其中具有代表性的方法有：
[0003] (1)由烯?；⑺狨ズ汪驶S原酸酯經(jīng)自由基過程合成1，5_二羰基基化合物，產(chǎn) 率在 40 ~85% (參見文獻(xiàn) Org. Lett. 2013, 15, 4818-4821)。
[0005] R = alkyl, aryl, Cl, CO2Et, P (0) (OEt) 2, OPiv
[0006] R' = H, CH3, CO2Et
[0007] X = CH2, 0, NTs
[0008] Y = C(CO2Et)2, aryl
[0009] n = 0, I
[0010] (2)由手性的3-甲?；秽苌锝?jīng)TiBr4催化能有效地合成1，5-二羰基化合 物，產(chǎn)率為 43% (參見文獻(xiàn) Chem. Eur. J. 2014, 20, 11932 - 11945)。
[0011]
[0012] η = 0, 1
[0013] R1= Ar,Alk, TMS1H
[0014] (3)由烯烴和丙酮經(jīng)過交叉復(fù)分解反應(yīng)能較為快速地合成1，5-二羰基化合物，得 到產(chǎn)率為 45-73% (參見文獻(xiàn) Org. Lett. 2014, 16, 1920-1923)。
[0015]
[0016] (4)由琥珀酐或戊二酐經(jīng)開環(huán)得到1，5-二羰基化合物，總產(chǎn)率分別為83%和 77%。（參見文獻(xiàn) Tetrahedron:Asymmetry, 2〇13, 24, 568 - 574)
[0017]
[0018] 上述合成方法都存在較多缺陷和不足：
[0019] 1)產(chǎn)物只有中等收率，反應(yīng)過程中使用了有毒試劑，并且反應(yīng)條件苛刻，從而不能 實(shí)現(xiàn)其廣泛應(yīng)用和實(shí)際生產(chǎn)；
[0020] 2)這些方法通常是用貴重或有毒金屬和強(qiáng)氧化劑共同催化實(shí)現(xiàn)的，這也使得它們 的進(jìn)一步應(yīng)用受到限制；
[0021] 3)副反應(yīng)較多，副產(chǎn)物無用途。
[0022] 因此，有必要對現(xiàn)有合成1，5-二羰基化合物的方法進(jìn)行改進(jìn)，獲得一種合成成本 低，且反應(yīng)條件溫和，不是用貴重、有毒金屬或強(qiáng)氧化劑的合成1，5_酮酯類化合物的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0023] 有鑒于此，基于綠色化學(xué)和經(jīng)濟(jì)學(xué)原則，本發(fā)明的目的在于提供無機(jī)堿催化1， 5_酮酯類化合物的合成方法，反應(yīng)條件溫和，無過渡金屬催化C-C鍵斷裂方法合成1，5-酮 酯類化合物。
[0024] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0025] 無機(jī)堿催化1，5_酮酯類化合物的合成方法，以通式I化合物為原料，無機(jī)堿為催 化劑，在醇溶劑中控溫60~100°C下，與通式II化合物經(jīng)過邁克爾加成，逆克萊森縮合和酯 交換三級串聯(lián)反應(yīng)得到1，5_酮酯類化合物，通式如III，其化學(xué)反應(yīng)式如下：
[0026]
[0027] R1，R2為苯基、對甲氧基苯基、對氟苯基、對氯苯基、對甲基苯基、對甲酸甲酯基苯 基、對叔丁基苯基、或4-(1，4-二甲基已基）苯基或吡啶基；
[0028] R3為氫或C1-C4直鏈或支鏈烷基；
[0029] R4為氫或C1-C4直鏈或支鏈烷基；
[0030] R5為C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，鹵素或烷氧基取代的C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)狀 烷基、苯基、芐基或四氫糠醛基。
[0031] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述R1，R2苯基、4-甲氧基苯基、2-吡啶基或 4-(1，4_二甲基已基）苯基；
[0032] R3為氫或甲基；R 4為氫或甲基；
[0033] R5為甲基、乙基、苯基、環(huán)己基、正己基、正丁基、叔丁基、三氟乙基、芐基、甲氧乙基 或四氫糠醛基。
[0034] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述醇溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇、叔丁醇、正己醇、甲 氧乙醇、四氫糠醇、芐醇、三氟乙醇或環(huán)己醇；所述無機(jī)堿為Na2C03、Cs2C0 3、K2C03、KHCO3S KOH0
[0035] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述三級串聯(lián)反應(yīng)的條件是在60~100°C攪拌反應(yīng) 2~24小時；在85°C條件下反應(yīng)效果最佳。
[0036] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述三級串聯(lián)反應(yīng)后還包括去除溶劑，過中性氧化鋁 柱子，展開劑為石油醚與乙酸乙酯的混合溶液。
[0037] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述石油醚與乙酸乙酯的混合溶液的體積比為3:1~ 25:1〇
[0038] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述三級串聯(lián)反應(yīng)中，通式II化合物過量。
[0039] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述三級串聯(lián)反應(yīng)中，通式I化合物與通式II化合物 的摩爾比為0. 5:1。
[0040] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述無機(jī)堿添加量相當(dāng)于通式I化合物摩爾量的 1/20〇
[0041] 作為本發(fā)明的進(jìn)一步改進(jìn)，所述通式I化合物為二苯甲?；淄?、1，3_雙（4-甲氧 基苯基）1，3-丙二酮、1，3-二（2-吡啶基）1，3-丙烷二酮或阿伏苯宗；
[0042] 所述通式II化合物為丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、巴豆酸乙酯、甲基丙烯酸芐 酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸正己酯、 丙烯酸芐酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲氧乙酯、四氫糠醛丙烯酸酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸 三氟乙酯。
[0043] 本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明公開的無機(jī)堿催化1，5_酮酯類化合物的合成方 法，原料使用二苯甲?；谉?、1，3_雙（4-甲氧基苯基）1，3_丙二酮等，容易獲得，并且反應(yīng) 采用一鍋法完成邁克爾加成、逆克萊森縮合和酯交換三級串聯(lián)級反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，即環(huán) 保，又節(jié)約成本，且使用無機(jī)堿為催化劑，不使用貴重、有毒金屬或強(qiáng)氧化劑，進(jìn)一步降低了 生產(chǎn)成本，另外利用本發(fā)明的方法得到的1，5-酮酯類化合物收率高，收率大于90%，純化 方法簡單，適用于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0044] 為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳述，該實(shí)施例 僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
[0045] 實(shí)施例1、4-苯甲酰基丁酸乙酯（化合物II1-1)的制備
[0046]
[0047] 在20mL反應(yīng)管中加入化合物二苯甲?；谉?12mg(0. 5mmol)、 K2C037mg(0. 025mmol)、丙烯酸乙酯109 μ L(Immol)和2mL乙醇，控溫在85。。攪拌反 應(yīng)2小時，冷卻至室溫（18~25°C )，轉(zhuǎn)移至25mL的小燒瓶中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去 溶劑，然后用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚：乙酸乙酯=15 :1~5 :1，即得 化合物 Ill-ι 108mg，產(chǎn)率 98 % ;無色油狀液體；1H NMR(600MHz, CDCl3,25 °C，TMS): δ =7. 97(d, J = 7. 6Hz, 2Η), 7. 56(t, J = 7. 4Ηζ, 1Η), 7. 46 (t, J = 7. 6Hz, 2Η), 4. 14 (q, J =7. 1Hz, 2Η), 3. 06 (t, J = 7. 2Hz, 2Η), 2. 43 (t, J = 7. 2Hz, 2Η), 2. 08 (ρ, J = 7· 2Ηζ, 2Η), I. 26ppm(t, J = 7· ΙΗζ, 3Η) ;13C NMR(151MHz, CDC13,25°C , TMS) δ = 199. 45(s) ,173. 26 (s)，136. 96 (s)，133. 06 (s)，128. 62 (s)，128. 06 (s)，60. 37 (s)，37. 52 (s)，33. 48 (s) ，19. 50 (s)，14. 25 (s) ppm ;MS (ESI) :m/z :221. 1[M+H]+;IR (KBr) υ 3441，3061，2980, 2937, 23 90, 1731，1685, 1597, 1580, 1448, 1208, 1002, 691cm 1C3
[0048] 實(shí)施例2、4-對甲氧苯甲酰基丁酸乙酯（化合物II1-2)的制備
[0049]
[0050] 在20mL反應(yīng)管中加入化合物1，3-雙（4-甲氧基苯基）1，3-丙二酮 142mg (0· 5mmol)、K2CO3 7mg (0· 025mmol)、丙稀酸乙酯 109yL(lmmol)和 2mL 乙醇， 控溫在85 °C攪拌反應(yīng)2小時，冷卻至室溫（18~25 °C )，轉(zhuǎn)移至25mL的小燒瓶中， 在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋去溶劑，然后用中性氧化鋁過柱子，所用展開劑為石油醚：乙酸 乙酯=25 :1~8 :1，即得化合物III-2 175mg，產(chǎn)率70 % ;白色固體測得熔點(diǎn)為 56-59 cC NMR (600MHz，CDC13,25 cC，TMS) δ = 7.95 (d，J = 8.6Hz，2H)，6.93 (d，J = 8. 6Hz, 2H), 4. 14(q, J = 7. 1Hz, 2H), 3. 86 (s, 3H), 2. 99 (t, J = 7. 2Hz, 2H), 2. 42 (t, J =7. 2Hz, 2H) , 2. 06 (p, J = 7. 2Hz , 2H) , 1. 2 5ppm (t, J = 7.1Hz,3H) ；13C NMR (151MHz, CDCl3,25 °C , TMS) δ = 197. 99 (s), 173. 27 (s), 163. 47 (s), 130. 27 (s), 130 ? 01 (s)，113. 72 (s)，60. 28 (s)，55. 42 (s)，37. 13 (s)，33. 49 (s)，19. 67 (s)，14. 20 (s) ppm ; HRMS: [M+H]"calculated for C14H19O4:251. 1205, found 251. 1277 ；IR(KBr) υ 3452, 3416, 29 82, 2943, 2845, 1929,