專利名稱：通過(guò)轉(zhuǎn)縮酮化生產(chǎn)16,17－[(環(huán)己基亞甲基)]雙(氧基)]－11,21－二羥－孕－1,4－二烯 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備已知的糖皮質(zhì)激素的一種新方法，該方法用于制藥工業(yè)中以生產(chǎn)藥物。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，除了用16，17-二羥基化合物或16，17-二酯類外，若用相應(yīng)的16，17-縮酮，特別是用16，17-丙酮縮合衍生物做起始物，是生產(chǎn)式1化合物的一種簡(jiǎn)單、收率高且能獲得純凈差向異構(gòu)體產(chǎn)物的方法。
本發(fā)明涉及主要以純的差向異構(gòu)體形式存在的式1化合物的一種制備方法，該方法包括用式2代表的化合物與環(huán)己烷基甲醛反應(yīng)。 其中R為氫(H)或異丁?；鵞CO-CH(CH3)2]，R1為C1-4烷基，以及R2為C1-4烷基。
該方法中所用式2代表的那些化合物中，優(yōu)選的是其中R1和R2各為甲基(CH3)。
該反應(yīng)在合適的溶劑中進(jìn)行，諸如醚類，如二噁烷、二異丙醚；酯類，如乙酸乙酯；鹵代烴類，如二氯甲烷、氯仿；硝基烴類，如硝基甲烷、2-硝基丙烷，優(yōu)選地1-硝基丙烷；或者該反應(yīng)不用溶劑，而加入催化量的或相對(duì)大量的酸，諸如礦酸類，如四氟硼酸、或特別是用高氯酸，或磺酸，特別是甲磺酸。該反應(yīng)的溫度為0℃～60℃。
式2代表的16-羥基氫化潑尼松縮酮與環(huán)己烷基甲醛的反應(yīng)通常產(chǎn)生一種差向異構(gòu)體混合物。然而令人驚奇的是，本發(fā)明中的這個(gè)反應(yīng)是通過(guò)合適的反應(yīng)條件來(lái)控制，以致于生成了式1代表的那種所希望的R-差向異構(gòu)體。按照本發(fā)明，“主要以純的差向異構(gòu)體形式”意味著在其中R為為氫的式1化合物中R-差向異構(gòu)體(基于在C-22位上的絕對(duì)構(gòu)型)占總產(chǎn)量的至少90％，優(yōu)選至少95％、更優(yōu)選至少97％)的。
為主要制備R-差向異構(gòu)體，下列條件為優(yōu)選例如，作為溶劑，有鹵代烴(例如二氯甲烷或氯仿)或者硝基化烴(例如硝基甲烷，2-硝基丙烷或，優(yōu)選地，1-硝基丙烷)；和作為催化劑，包括甲磺酸(在10℃～40℃溫度條件下)，或者35～70％濃度(優(yōu)選60℃～70℃％濃度)的高氯酸(在0℃～40℃、優(yōu)選地在15℃～30℃、更優(yōu)選地在20℃～25℃溫度條件下)。
如果希望R-差向異構(gòu)體的純度比反應(yīng)條件所能達(dá)到的純度還要高，在反應(yīng)之后可以進(jìn)行適合的分離和純化步驟，例如制備高效液相色譜法或分餾結(jié)晶法，例如按WO 9809982號(hào)國(guó)際專利申請(qǐng)中描述的方法步驟進(jìn)行分離和純化。
下面的實(shí)施例用以詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種制備主要以純的差向異構(gòu)體形式的式1化合物的方法， 其中R為氫(H)或異丁酰基[CO-CH(CH3)2]，該方法包括用式2代表的化合物與環(huán)己烷基甲醛反應(yīng)， 其中R為氫(H)或異丁酰基[CO-CH(CH3)2]，R1為C1-4烷基，以及R2為C1-4烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R為氫(H)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R為異丁?；鵞CO-CH(CH3)2]。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1和R2各為甲基(CH3)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中使用鹵代烴或硝基烴做為溶劑。
6.權(quán)利要求1的方法，其中使用甲磺酸做為催化劑。
7.權(quán)利要求1的方法，其中使用高氯酸做為催化劑。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)在0℃～40℃的溫度下進(jìn)行。
9.權(quán)利要求1的方法，用于制備其中R為氫(H)的式1化合物，其差向異構(gòu)體純度大于95％，其中將R為氫(H)、R1為甲基(CH3)和R2為甲基(CH3)的式2化合物在用高氯酸做催化劑、溫度為0℃～40℃的條件下與環(huán)己烷基甲醛反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過(guò)用一種合適的縮酮與環(huán)己烷基甲醛反應(yīng)制備16，17－[(環(huán)己基亞甲基)雙(氧基)]－11，21－二羥－孕－1，4－二烯－3，20－二酮[11β，16α(R)]及其類似化合物的方法。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1473164SQ01818551
公開(kāi)日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2001年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月10日
發(fā)明者B·施密德特, B 施密德特 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司