藥物化合物的制作方法
【專利摘要】式(I)的苯并咪唑：其中A是5-到12-元芳基或5-到12-元雜芳基，其中的每一個(gè)是未取代的或取代的；Y是單鍵、-(CH2)p-、-X-、-CH2-X-或-X-CH2-；X是-O-、-S-、-N(R2)-、＞C＝O、＞S(＝O)、＞S(＝O)2、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-N(R2)-C(＝O)-或-C(＝O)-N(R2)-；每一個(gè)L獨(dú)立地是單鍵、C1-3亞烷基、C2-3亞烯基或C2-3亞炔基；R1是C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，其中的每一個(gè)是末取代的或取代的；每一個(gè)Z獨(dú)立地是-N(R2)2、-OR2、-SR2、-S(＝O)R2、-S(＝O)2R2；每一個(gè)R2獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基，其中所述烷基、鏈烯基和炔基是未取代的或取代的；m是0、1、2或3；n是1、2或3；和p是1、2或3；和其藥學(xué)上可接受的鹽是RSV的抑制劑，并且因此可以用于治療或預(yù)防RSV感染。
【專利說(shuō)明】藥物化合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及苯并咪唑化合物，并且涉及它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防呼吸道合胞體病毒 (RSV)感染中的用途。

【背景技術(shù)】
[0002] RSV是副粘病毒科的負(fù)義單鏈RNA病毒。RSV易于通過(guò)被感染的人的分泌物經(jīng)由 表面或極近轉(zhuǎn)移而傳播。不像流行性感冒，它不通過(guò)小顆粒懸浮微粒傳播。成功接種以后， 潛伏期在四到六天之間，在此時(shí)間期間病毒通過(guò)感染的與未感染的細(xì)胞的融合和通過(guò)壞死 的上皮的脫落從鼻咽傳播到下呼吸道。在嬰兒中，加上增加的粘液分泌和浮腫，這可導(dǎo)致粘 液堵塞，造成末端肺組織的過(guò)度膨脹和塌縮，表明是細(xì)支氣管炎。因?yàn)楹粑狡?，缺氧是?見(jiàn)的并且供給能力經(jīng)常受損。在RSV肺炎中，氣道的炎性浸潤(rùn)物由單核細(xì)胞組成，并且由于 細(xì)支氣管、支氣管和肺泡的牽連而更普遍化。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)病毒脫落的持續(xù)時(shí)間和程度與臨床 癥狀和疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)聯(lián)。
[0003] 在全世界范圍內(nèi)的嬰兒和幼兒中，RSV是嚴(yán)重呼吸道感染的主要起因。雖然因?yàn)?RSV感染住院的許多嬰兒在其他方面健康，但是最高的發(fā)病率和死亡率發(fā)生在早產(chǎn)的那些 和有慢性的肺部和心臟疾病的那些中。在嬰兒期嚴(yán)重的RSV感染可導(dǎo)致幾年的再發(fā)喘鳴并 且與后來(lái)哮喘的發(fā)展有關(guān)聯(lián)。
[0004] 在老年人和在無(wú)免疫應(yīng)答的孩子和成年人以及有慢性阻塞性肺?。–0PD)和充血 性心力衰竭（CHF)的那些中，RSV也是發(fā)病率和死亡率的主要起因。
[0005] RSV有季節(jié)性發(fā)病率；它是高度可預(yù)測(cè)的，并且發(fā)生在兩個(gè)半球的冬天，在歐洲和 北美洲從九月到五月，在十二月和一月達(dá)到頂峰，并且在熱帶國(guó)家可全年發(fā)生。它影響> 90%的嬰兒和兩歲前的幼兒，并且因?yàn)樘烊幻庖咝允嵌虝旱?；很多每年將再次被傳染。正?流行性感冒，在老年人中，RSV引起大約10%的冬季住院，相關(guān)的死亡率是10%。
[0006] 現(xiàn)在的抗RSV治療涉及對(duì)RSV使用單克隆抗體，叫做帕利珠單抗（palivizumab)。 帕利珠單抗的這種用途是預(yù)防性的而不是治療性的RSV治療。雖然此抗體常常是有效的， 但是它的使用局限于早產(chǎn)嬰兒和高危嬰兒。的確，它的有限的利用意味著它對(duì)需要抗RSV 治療的很多人不可用。因此對(duì)現(xiàn)有的抗RSV治療的有效替代存在迫切的需求。
[0007] 此外，幾種化合物已經(jīng)被提議用作RSV的抑制劑，包括基于苯并咪唑的化合物。例 如，K D Combrink 等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,17(2007),4784-4790 公開(kāi)了化合物BMS-433771及其變體。進(jìn)一步的基于苯并咪唑的化合物在W0-02/062290、 W0-03/053344 和 TO-10/103306 中公開(kāi)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的一系列的苯并咪唑作為RSV抑制劑是有效的。所述化合物具有 降低的親脂性能、有益的藥物代謝動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)性能，并且易于配制用于制藥的用途。
[0009] 因此，本發(fā)明提供一種化合物，其為式（I)的苯并咪唑：
[0010] 式(I)
[0011] 其中：

【權(quán)利要求】
1. 化合物，其為式（I)的苯并咪唑：
其中 -A是5-到12-元芳基或5-到12-元雜芳基，其中的每一個(gè)是未取代的或取代的； -Y 是單鍵、-(CH2)p-、-X-、-CH2~X-或-X-CH 2-; -x 是-〇-、-S-、-N(R2)-、> C = 0、> S( = 0)、> S( = 0)2、-0_c( = 0)-、-c(= 0)-0-、-N(R2)-C( = 0)-或-c( = 0)-N(R2)-; -每一個(gè)L獨(dú)立地是單鍵、Ci_3亞烷基、C2_3亞烯基或C2_ 3亞炔基； -R1是(V6烷基、C2_6鏈烯基或C 2_6炔基、其中的每一個(gè)是未取代的或取代的； -每一個(gè) Z 獨(dú)立地是-N (R2) 2、-OR2、-SR2、-S ( = 0) R2、-S ( = 0) 2R2 ; -每一個(gè)R2獨(dú)立地是氫、（V6烷基、C2_6鏈烯基或C 2_6炔基，其中所述烷基、鏈烯基和炔 基是未取代的或取代的； -m 是 0、1、2 或 3; -η是1、2或3 ;和 -ρ 是 1、2 或 3 ; 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Α是苯基或6-元雜芳基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Y是單鍵、-0-、-C( = 0)-N(R2)-或_(CH2) Ρ °
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)L是C η亞烷基。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是分枝的C3_6烷基、分枝的C 3_6鏈 烯基或分枝的C4_6炔基。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)R2獨(dú)立地是氫或Q_4烷基。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中每一個(gè)Z獨(dú)立地是-N(R2)2或-0R2。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中m是0或1。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中η是1、2或3。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所述的化合物，其中Ρ是1或2。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，在式⑴中： -Α是未取代的苯基或未取代的吡啶基； -Υ 是單鍵、-〇_、-C ( = 0) -ΝΗ-或-CH2-; _L 是 _CH2_ ; -R1是分枝的、未取代的C4_6烷基； _Z 是 _NH2 ; -m是0或1 ;和 -η 是 1、2 或
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中式（I)的苯并咪唑具有以下式（la): Λ(μ)
其中 -G是Ν或CH -Y 是單鍵、-〇-、_C ( = 0) -NH-或-CH2-; -N是1、2或3 ;和 -R3 是 Η 或-CH2NH2。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自 1' -((5-(氨甲基）-1_異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)戊烷-1， 3'-吡咯[2,3-c]吡啶]1 (Γ H)-酮； 1' -((5-(氨甲基）-1_異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)丙烷-1， 3'-二氫吲哚]-2'-酮； 1' -((1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)丙烷_(kāi)1，3'-二氫吲 哚]-2'-酮； 1' -((5-(氨甲基）-1_異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)戊烷-1， 3'-二氫吲哚]-2'-酮； 1' -((1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)戊烷_(kāi)1，3'-二氫吲 哚]-2'-酮； 1' -((5-(氨甲基）-1_異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)丁烷-1， 3'-二氫吲哚]-2'-酮； 1' -((1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[環(huán)丁烷_(kāi)1，3'-二氫吲 哚]-2'-酮； 4-((5-(氨甲基）-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[苯并[b][l，4] 嗪-2，1'-環(huán)丙烷]-3(4H)_酮； 4-((1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[苯并[b][l，4]嗪-2，Γ -環(huán) 丙烷]-3 (4H) -酮； 1' -((5-(氨甲基）-1-異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-Γ Η-螺[環(huán)丙 烷-1,3'-喹啉]-2' (4' Η)-酮； 1' -((1-異戊基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-1' Η-螺[環(huán)丙烷_(kāi)1，3'-喹 啉]-2 ^ (f H)-酮； 1' -((5-(氨甲基）-1_異戊基-1H-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-Γ H-螺[環(huán)戊 烷-1,3'-喹啉]-2' (4' Η)-酮； 1' -((1-異戊基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）-Γ Η-螺[環(huán)戊烷_(kāi)1，3'-喹 啉]-2'⑷Η)-酮；和 1-((1-異戊基-1Η-苯并[d]咪唑-2-基）甲基）螺[苯并[e][l，4]二氮雜草-3， P -環(huán)丙烷]-2,5(1H，4H)-二酮； 和其藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1到13中的任一項(xiàng)限定的化合物和藥學(xué)上可接 受的載體或稀釋劑。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)限定的化合物，其用于通過(guò)治療處理人或動(dòng)物身體。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1到13的中任一項(xiàng)限定的化合物，其用于治療或預(yù)防RSV感染。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1到13的中任一項(xiàng)限定的化合物在制造用于治療或預(yù)防RSV感染的 藥劑中的用途。
18. 治療患有或易患RSV感染的對(duì)象的方法，所述方法包括施用到所述對(duì)象有效量的 根據(jù)權(quán)利要求1到13中的任一項(xiàng)限定的化合物。
19. 產(chǎn)品，其包含： (a) 根據(jù)權(quán)利要求1到13中的任一項(xiàng)限定的化合物；和 (b) -種或多種另外的治療劑； 用于同時(shí)、分開(kāi)或順序用于治療患有或易患RSV感染的對(duì)象。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的產(chǎn)品，其中所述另外的治療劑是： (i) RSV核殼體（N)-蛋白抑制劑； (ii) 另一種蛋白抑制劑，例如抑制磷蛋白（P)蛋白和/或大（L)蛋白的抑制劑； (iii) 抗-RSV單克隆抗體，例如F-蛋白抗體； (iv) 免疫調(diào)節(jié)toll樣受體化合物； (v) 另一種呼吸道病毒抗病毒例如抗流行性感冒和/或抗鼻病毒屬化合物；和/或 (vi) 抗炎性化合物。
21. 藥物組合物，其包含：(a)根據(jù)權(quán)利要求1到13中的任一項(xiàng)限定的化合物，和（b) 根據(jù)權(quán)利要求19或20限定的一種或多種另外的治療劑，以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋 劑。
22. 生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1到13中的任一項(xiàng)限定的化合物的方法，所述方法包括用式 (Π )的化合物處理式（III)的化合物： st(in) 式(m
其中A、Y、L、R1、m和n如權(quán)利要求1限定，并且ZPn)是如權(quán)利要求1限定的Z，或Z的 被保護(hù)的衍生物；并且，當(dāng)m是1、2或3并且Zp?是Z的被保護(hù)的衍生物時(shí)，去保護(hù)所得化 合物。
23. 生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1限定的藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括在適合的溶 劑中用適合的酸處理?yè)?jù)權(quán)利要求1限定的式（I)的苯并咪唑。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述酸選自鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、 磷酸、甲基磺酸、苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái) 酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、乙基磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。
【文檔編號(hào)】C07D471/10GK104144921SQ201280066542
【公開(kāi)日】2014年11月12日 申請(qǐng)日期:2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月10日
【發(fā)明者】S·科克爾, C·皮爾金頓, J·拉姆利, R·安吉爾, N·馬修斯 申請(qǐng)人:瑞瓦羅公司