使用多種藥劑的治療方案的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了采用包括多種藥劑的治療方案來治療病癥的方法和藥物組合物。一方面，提供了一種治療方法，其通過根據(jù)所述的給藥時間表給藥導致毒性降低和/或協(xié)同效應。
【專利說明】使用多種藥劑的治療方案
相關申請的交叉引用
[0001]本申請要求2011年11月8日提交的、名稱為“使用多種藥劑的治療方案(Treatment Regimens Using Multiple Pharmaceutical Agents)，，的美國臨時專利申請?zhí)?1/557，326的優(yōu)先權，其通過引用并出于所有目的整體并入。
發(fā)明背景
[0002]毒性和副作用的發(fā)生率是構建針對許多疾病的療程中的重要考慮因素。例如，由于患者依從性不夠或因為無法向患者施用有效的治療劑量，要求使用會導致嚴重不良事件的治療劑的治療可能變得無效。這樣的情況不僅可能在起因是單一治療劑的副作用譜的療程中發(fā)生，也可能在使用兩種或更多種治療劑的治療方案中發(fā)生。例如，即使兩種治療劑在單獨使用時顯示出可接受水平的不良反應，使用這兩種藥劑的聯(lián)合治療方案也可能顯示出太大的毒性或對患者不便，并且可能無法施用有效劑量的其中一種或兩種藥劑。
[0003]其中治療往往受限于不良反應的一種示例性病癥是腎細胞癌，這是一種起源于近曲小管襯里的腎癌。腎細胞癌占到成人腎癌病例中的大多數(shù)，而且是非常致命的。近年來，諸如舒尼替尼、坦羅莫司(temsi1limus)、貝伐珠單抗、干擾素-α和索拉非尼的靶向癌癥療法已被用來治療腎細胞癌病例。雖然這類方法已經獲得成功，但是許多患者遭受因施用諸如索拉非尼的抗腫瘤藥物所致的嚴重副作用之苦。因此，相當數(shù)量的病例沒有得到臨床上令人滿意的結果，這或者是因為腫瘤未縮小，或者是因為副作用要求限制或中斷索拉非尼給藥。預期類似的考慮因素在使用多種治療劑時仍適用。


【發(fā)明內容】

[0004]—方面，本發(fā)明提供了一種根據(jù)方案來治療受試者的病癥的方法，該方案包括向受試者施用第一藥劑和作為mTor抑制劑的第二藥劑，其中第一和第二藥劑根據(jù)給藥時間表(dosing schedule)來施用，使得第一藥劑和第二藥劑彼此不會在12小時以內施用；并且其中依據(jù)給藥時間表施用第一和第二藥劑導致如以下所證明的協(xié)同效應:a)與同時施用第一和第二藥劑的替代方案相比，第一藥劑或第二藥劑的毒性水平降低，或b)與同時施用第一和第二藥劑的替代方案相比，第一藥劑或第二藥劑的功效增強；并且其中毒性水平由受試者體重的變化、受試者皮膚毒性等級的降低、受試者疲勞的減輕、受試者皮疹或脫皮的減輕、受試者手足皮膚反應的減輕、受試者脫發(fā)的減輕、受試者腹瀉的減輕、受試者食欲減退的減輕、受試者惡心的減輕或受試者腹痛的減輕來衡量。例如，在治療方案期間，受試者能夠將體重維持在初始體重的±20%的水平?；蛘撸拘运接墒茉囌咂つw毒性等級的降低來衡量。例如，該治療方案導致皮膚毒性等級降低至少I級。
[0005]第一和/或第二藥劑中的每一種可施用連續(xù)一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。在一些實施方案中，連續(xù)兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用第一藥劑或第二藥劑。
[0006]本發(fā)明還提供了一種根據(jù)方案來治療受試者的病癥的方法，該方案包括向受試者施用第一藥劑和作為mTor抑制劑的第二藥劑，其中第一和第二藥劑根據(jù)包含至少一個周期的給藥時間表施用，該至少一個周期提供連續(xù)一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用第一藥劑隨后施用第二藥劑至少一天，并且其中該方案在治療所述腫瘤狀況中產生協(xié)同效應。
[0007]例如，該方案包含至少一個周期，該周期提供連續(xù)兩天、三天、四天或五天施用第一藥劑，隨后連續(xù)兩天、三天、四天或五天施用第二藥劑。在其他情況下，該方案包含至少兩個周期，該周期提供施用第一藥劑至少一天以及施用第二藥劑至少一天。
[0008]在一些實施方案中，待治療的病癥為增生性病癥。增生性病癥包括腫瘤狀況。例如，該腫瘤狀況選自NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌和子宮內膜癌。在一種實施方案中，該腫瘤狀況為腎細胞癌。
[0009]在一些實施方案中，第一藥劑為抗糖尿病藥，并且待治療的病癥為糖尿病。在其他實施方案中，第一藥劑為抗炎藥，并且待治療的病癥為炎癥。
[0010]第一藥劑可為抗腫瘤劑。在一些實施方案中，該抗腫瘤劑為受體酪氨酸激酶抑制劑，包括作為VEGFR或TOGFR抑制劑的抗腫瘤劑。例如，該抗腫瘤劑為抗增殖抗體。在一些實施方案中，該抗腫瘤劑為阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司馬尼布、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布或凡他尼布。
[0011]第二藥劑可為 mTorCl和mTorC2抑制劑。例如，如在體外激酶試驗中所確定的，第二藥劑以約10nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者?；蛘撸缭隗w外激酶試驗中所確定的，第二藥劑以約1nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。
[0012]在一些實施方案中，該第一藥劑或第二藥劑經腸胃外、口服、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、肌肉內、經脂質體、經由通過導管或支架局部遞送、皮下、脂肪內或鞘內施用。例如，第一藥劑藥劑或第二藥劑兩者均口服施用。
[0013]在一些實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物中的mTOR抑制劑選擇性抑制mTORCl。例如，如在體外激酶試驗中所確定的，mTOR抑制劑以約100nM或更低、500nM或更低、10nM或更低、50nM或更低、1nM或更低的IC50值抑制mTORCl。在一些實施方案中，mTor抑制劑為雷帕霉素或雷帕霉素類似物或衍生物。在其他實施方案中，mTor抑制劑為西羅莫司(雷帕霉素)、地磷莫司(AP23573，MK-8669)、依維莫司(RAD-001)、坦羅莫司(CC1-779)、唑羅莫司(ABT-578)或比歐莫司(b1limus) A9 (烏米莫司(umirolimus))。
[0014]在本發(fā)明方法和組合物的一些實施方案中，mTOR抑制劑結合并直接抑制mTORCl和mT0RC2兩者。例如，如在體外激酶試驗中所確定的，mTOR抑制劑以約500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nM或更低、10nM或更低、50nM或更低、1nM或更低或InM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。在另一個實施方案中，如在體外激酶試驗中所確定的，mTOR抑制劑以約1nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者，并且該mTOR抑制劑對一種或多種選自PI3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的I型ΡΙ3-激酶基本上無活性?；蛘撸缭隗w外激酶試驗中所確定的，mTOR抑制劑以約10nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者，并且該IC50值比其針對選自PI3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的所有其他I型ΡΙ3-激酶低2、5或10倍。在其他實施方案中，如在體外激酶試驗中所確定的，mTor抑制劑以約500nM或更低、400nM或更低、300nM或更低、200nM或更低、10nM或更低、50nM或更低、1nM或更低、或InM或更低的IC50值抑制mTORCl或mT0RC2，并且mTor抑制劑還對一種或多種選自PI3-激酶α、PI3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的I型ΡΙ3-激酶有活性。例如，如在體外激酶試驗中所確定的，mTor抑制劑以約10nM或更低、50nM或更低、1nM或更低、或InM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2，并且mTor抑制劑還以約10nM或更低、50nM或更低、1nM或更低、或InM或更低的IC50值抑制一種或多種選自PI3-激酶α、ΡΙ3-激酶β、ΡΙ3-激酶Y和ΡΙ3-激酶δ的I型ΡΙ3-激酶。
[0015]在一些實施方案中，mTor抑制劑為式I的化合物:

【權利要求】
1.一種根據(jù)方案來治療受試者的病癥的方法,該方案包括: 向所述受試者施用第一藥劑和作為mTOR抑制劑的第二藥劑，其中所述第一和第二藥劑根據(jù)給藥時間表來施用，使得所述第一藥劑和所述第二藥劑彼此不在12個小時以內施用； 并且其中依據(jù)所述給藥時間表施用所述第一和第二藥劑導致如以下所證明的協(xié)同效應:a)與同時施用第一和第二藥劑的替代方案相比，所述第一藥劑或第二藥劑的毒性水平降低，或b)與同時施用第一和第二藥劑的替代方案相比，所述第一藥劑或第二藥劑的功效增強；并且 其中所述毒性水平由受試者體重的變化、受試者皮膚毒性等級的降低、受試者疲勞的減輕、受試者皮疹或脫皮的減輕、受試者手足皮膚反應的減輕、受試者脫發(fā)的減輕、受試者腹瀉的減輕、受試者食欲減退的減輕、受試者惡心的減輕或受試者腹痛的減輕來衡量； 并且其中所述增強的功效由改善的臨床結果來衡量。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述毒性水平由所述受試者體重的減輕來衡量。
3.如權利要求2所述的方法，其中在所述治療方案期間，所述受試者能夠將體重維持在初始體重的±20%的水平。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述毒性水平由所述受試者的皮膚毒性等級的降低來衡量。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述第一藥劑施用連續(xù)兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述第二藥劑施用連續(xù)兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天。
7.一種根據(jù)方案來治療受試者的腫瘤狀況的方法，該方案包括: 向所述受試者施用第一藥劑和作為mTOR抑制劑的第二藥劑，其中所述第一和第二藥劑根據(jù)包含至少一個周期的給藥時間表施用，該至少一個周期提供連續(xù)一天、兩天、三天、四天、五天、六天、七天或八天施用所述第一藥劑，隨后施用所述第二藥劑至少一天，其中所述方案在治療所述腫瘤狀況中產生協(xié)同效應。
8.如權利要求1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一個周期，該周期提供連續(xù)兩天、三天、四天或五天施用所述第一藥劑，隨后連續(xù)兩天、三天、四天或五天施用所述第二藥劑。
9.如權利要求1或7所述的方法，其中所述方案包含至少兩個周期，該周期提供施用所述第一藥劑至少一天以及施用所述第二藥劑至少一天。
10.如權利要求1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一個周期，該周期起始于施用所述第一藥劑并且隨后施用所述第二藥劑。
11.如權利要求1或7所述的方法，其中所述方案包含至少一個周期，該周期起始于施用所述第二藥劑并且隨后施用所述第一藥劑。
12.如權利要求1所述的方法，其中所述病癥為增生性病癥。
13.如權利要求12所述的方法，其中所述增生性病癥為腫瘤狀況。
14.如權利要求7或13所述的方法，其中所述腫瘤狀況選自NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肉瘤、腎細胞癌、前列腺癌、神經內分泌癌和子宮內膜癌。
15.如權利要求14所述的方法，其中所述腫瘤狀況為腎細胞癌。
16.如權利要求1所述的方法，其中所述第一藥劑為抗糖尿病藥。
17.如權利要求16所述的方法，其中所述病癥為糖尿病。
18.如權利要求1所述的方法，其中所述第一藥劑為抗炎藥。
19.如權利要求18所述的方法。其中所述病癥為炎癥。
20.如權利要求1或7所述的方法，其中所述第一藥劑為抗腫瘤劑。
21.如權利要求20所述的方法，其中所述抗腫瘤劑為受體酪氨酸激酶抑制劑。
22.如權利要求20所述的方法，其中所述抗腫瘤劑為抗增殖抗體。
23.如權利要求21所述的方法，其中所述抗腫瘤劑為阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞戈非尼、司馬尼布、索拉非尼、舒尼替尼、托西尼布或凡他尼布。
24.如權利要求1或7所述的方法，其中所述第二藥劑為雷帕霉素或雷帕霉素衍生物或類似物。
25.如權利要求1或7所述的方法，其中所述第二藥劑為mTorCl/mTorC2抑制劑。
26.如權利要求1或7所述的方法，其中如在體外激酶試驗中所確定的，所述第二藥劑以約10nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。
27.如權利要求1或7所述的方法，其中如在體外激酶試驗中所確定的，所述第二藥劑以約1nM或更低的IC50值抑制mTORCl和mT0RC2兩者。
28.如權利要求1或7所述的方法，其中所述第一或第二藥劑經腸胃外、口服、腹膜內、靜脈內、動脈內、經皮、肌肉內、經脂質體、經由通過導管或支架局部遞送、皮下、脂肪內或鞘內施用。
29.如權利要求1或7所述的方法，其中第一藥劑和第二藥劑均口服施用。
30.如權利要求1或7所述的方法，其中所述第二藥劑為式I的化合物:
或其藥學上可接受的鹽，其中: X1為N或C-E1，X2為N或C，X3為N或C，X4為C-R9或N，X5為N或C-E1，X6為C或N，并且X7為C或N ;并且其中沒有超過兩個氮環(huán)原子相鄰； R1為H、-L-Chq烷基、-L_C3_8環(huán)烷基、-L-C1,烷基-C3_8環(huán)烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1,烷基芳基、-L-Cpici烷基雜芳基、-L-C1,烷基雜環(huán)基、-L-C2_10烯基、-L_C2_1(i炔基、-L-C2,烯基-C3_8環(huán)烷基、-L-C2,炔基-C3_8環(huán)烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環(huán)基、-L-雜烷基_C3_8環(huán)烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環(huán)基，它們中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的R3所取代；
L 為不存在的、-(C = O) -、-C ( = O) O-、-C ( = O) N (R31) -、-S-、-S (O) -、-S (O) 2_、-S (O) 2n(r31)-*-n(r31)-；E1和E2獨立地為-(W1) J-R4 ； M1為5元、6元、7元、8元、9元或10元環(huán)系，其中該環(huán)系為單環(huán)或雙環(huán)，被R5所取代且另外任選地被一個或多個-(W2)k- R2所取代； 每個k為O或I ; E1中的j或E2中的j獨立地為O或I ; W1 為- O-、-NR7-、-S(0)0_2-、-C(O) -、-C(O)N(Rt) -、-N(R7)C(O) -、_N(R7)S(O) -、- N(R7)S(O)2 -、- C(O)O - , - CH (R7) N (C (O) OR8) -、- CH (R7) N (C (O) R8)-、-CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -'-CH(R7)N(R8)C(O) -、- CH (R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-； W2 為- O-、-NR7-、-S(0)0_2-、-C(O) -、-C(O)N(Rt) -、-N(R7)C(O) -、_N(R7)C(O)N(Rs) -、-N(R7)S(O) -、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、- CH(R7)N(C(O)OR8) -、- CH(R7)N(C(0)R8) -、- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、- CH(R7)N(Rs)C(O) -、- CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-； R2 為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、- OCF3 > -OR31、-NR31R32, - NR34R35、-C(O)R31、- CO2R31, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、-OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32, - OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32, - SC (=0)NR31R32、芳基(例如，雙環(huán)芳基、未取代的芳基或被取代的單環(huán)芳基)、雜芳基、C1,烷基、C3-S環(huán)烷基、C^10烷基-C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基-C1,烷基、C3_8環(huán)烷基_C2_1(I烯基、C3_8環(huán)烷基-C2,炔基、C1,烷基-c2_1(l烯基、C1,烷基-C2,炔基、C1,烷基芳基(例如，C2,烷基-單環(huán)芳基、C1,烷基-被取代的單環(huán)芳基或C1,烷基雙環(huán)芳基)X1,烷基雜芳基、C1,烷基雜環(huán)基、C2_10烯基、C2_10炔基、C2_10烯基-C1,烷基、C2_10炔基烷基、C2_10烯基芳基、C2,烯基雜芳基、C2,烯基雜烷基、C2_1(l烯基雜環(huán)基、C2,烯基-c3_8環(huán)烷基、C2,炔基芳基、C2,炔基雜芳基、C2,炔基雜烷基、C2_1(l炔基雜環(huán)基、C2,炔基-c3_8環(huán)烯基、C1,烷氧基C1,烷基、C1,烷氧基-c2_1(l烯基、C1,烷氧基-c2_1(l炔基、雜環(huán)基、雜烷基、雜環(huán)基-C1,烷基、雜環(huán)基-C2,烯基、雜環(huán)基-C2,炔基、芳基-C1,烷基(例如，單環(huán)芳基-c2_1(l烷基、被取代的單環(huán)芳基-C1,烷基或雙環(huán)芳基-(^_1(|烷基)、芳基-c2_1(l烯基、芳基-c2_1(l炔基、芳基-雜環(huán)基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-c2_1(l烯基、雜芳基-c2_1(l炔基、雜芳基-c3_8環(huán)烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述雙環(huán)芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的，或者其中所述雙環(huán)芳基、雜芳基部分或單環(huán)芳基部分中的每一個被一個或多個獨立的烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> - OR31、-NR31R32' - NR34R35、-C(O) R31, - CO2R31, - C ( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35,-NO2, - CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32, - SO2NR34R35'-NR31C( = 0)R32、- NR31C ( = 0)0R32, - NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31S(O)0^2R32, _C( = S)0R31、- C ( = 0)SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- 0C( = 0)0R33、-OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32 或-SC ( = 0) NR31R32 所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的，或被一個或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵代、-0!1、-1?31、-〇?3、-0〇?3、-(?31、-0-芳基、-殿311?32、-殿341?35、-C(O) R31, - CO2R31, - C( = O)NR34R35 或-C ( = O) NR31R32 所取代；
R3 和 R4 獨立地為氫、鹵素、—OH、- R31、- CF3> — OCF3> - OR31、- NR31R32' - NR34R35' -C(O)R31、- CO2R31, - C( = O)NR31R32, - C( = O)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = O) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、-OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32, - OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32, - SC ( = 0)NR31R32、芳基、雜芳基、C^4烷基、C1,烷基、C3_8環(huán)烷基、C1,烷基-C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基-C1,烷基、C3_8環(huán)烷基-c2_1(l烯基、C3_8環(huán)烷基-c2_1(l炔基、C1^ici烷基-c2_1(l烯基、C1^ici烷基-c2_1(l塊基、C1,烷基芳基、C1,烷基雜芳基、C1,烷基雜環(huán)基、C2_10烯基、C2,炔基、C2,烯基-C1,烷基、c2_1(l炔基-C1,烷基、C2_1(l烯基芳基、C2,烯基雜芳基、C2,烯基雜烷基、C2,烯基雜環(huán)基、C2-10烯基_c3_8環(huán)烷基、C2_10炔基_C3_8環(huán)烷基、C2_10炔基芳基、C2_10炔基雜芳基、C2_10塊基雜烷基、c2_1(l炔基雜環(huán)基、c2_1(l炔基_c3_8環(huán)烯基、CVltl烷氧基C1^ici烷基、CVltl烷氧基-C2_1(l烯基、C1,烷氧基-C2,炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1,烷基、雜環(huán)基-c2_1(l烯基、雜環(huán)基-c2_1(l炔基、芳基-C1,烷基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-C2,炔基、芳基-雜環(huán)基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-C2,烯基、雜芳基-c2_1(l炔基、雜芳基-c3_8環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> - OR31、-NR31R32' -NR34R35' -C(O)R31, _C02R31、- C(=0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, -NO2, - CN、- S(0)? _2R31、- SO2NR31R32, - SO2NR34R35, -NR31C(=0)R32、- NR31C ( = 0) OR32、- NR31C ( = 0) NR32R33、-NR31S(O)0^2R32, _C( = S)0R31、- C(=0)SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32' - NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- OC ( = 0)OR33、- 0C( = 0) NR31R32' - 0C( = 0)SR31、- SC ( = 0)0R31、- P (0) OR31OR32 或-SC ( = 0)NR31R32所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個鹵代、-OH、- R31、- CF3> - OCF3> - 0R31、- O-芳基、-NR31R32, - NR34R3' -C(O)R31、- CO2R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代； R5 為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、- OCF3 > -OR31、-NR31R32, - NR34R35、-C(O)R31、- CO2R31, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S)0R31、_C( = 0)SR31、- NR31C( = NR32)NR33R32, - NR31C( = NR32)OR33、- NR31C( = NR32)SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32或-SC ( = 0) NR31R32 ； R31、R32和R33中的每一個獨立地為H或C1,烷基，其中該C1,烷基為未取代的，或被一個或多個芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基基團所取代，其中所述芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基基團中的每一個為未取代的或被一個或多個鹵代、- OH、-C1,烷基、-CF3、-0-芳基、-OCF3> - OChq 烷基、-NH2、_ Ν((^_1(ι 烷基)(Chq 烷基)、_ ΝΗ((ν?(ι 烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、- C (0) (Ch0 烷基)、-C (0) (Ch0 烷基-芳基)、_ C (0)(芳基)、-CO2-C1^10烷基、-CO2-C1,烷基芳基、-CO2-芳基、_C( = 0)Ν((^1(Ι 烷基)(C1,烷基)、-C( = 0)NH (Ch0 烷基)、-C ( = 0) NR34R35' - C ( = 0) NH2、-OCF3> _ O ((V10 烷基)、-O-芳基、-N (芳基)(Chq 烷基)、-NO2> - CN、_ S(O)tl烷基、_ S(0)。烷基芳基、_S(0)Q_2 芳基、-SO2N (芳基)、-SO2N (C1.烷基)(Ch0 烷基)、-S02NH(Ch0 烷基)或-SO2NR34R35 所取代； -NR34R35' - C( = O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35與它們所連接的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)獨立地為未取代的或被一個或多個-NR31R'羥基、鹵素、氧代、芳基、雜芳基、CV6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3-10元飽和或不飽和環(huán)獨立地除氮原子以外還含有0、1或2個更多的雜原子； R7和R8中的每一個獨立地為氫、C1,烷基、C2_1(l烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_1(l環(huán)烷基，除了氫以外其中的每一個均為未取代的或被一個或多個獨立的R6所取代；
R6 為鹵代、—OR31、- SH、-NH2, - NR34R35' - NR31R32' - CO2R31, - CO2 芳基、-C ( = O)NR31R32, C( = O)NR34R35, _N02、- CN、_ S(O)^2C1,烷基、_S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R35,-SO2NR31R' C1^10烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、芳基-C1,烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C2_1(l炔基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-C2,烯基、雜芳基-C2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基基團中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、氰基、硝基、-OC1,烷基、C1,烷基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、鹵代C1^烷基、鹵代C2_1(l烯基、鹵代c2_10 炔基、-C00H、- C( = O)NR31R32' - C( = O)NR34R35' - SO2NR34R35, - SO2NR31R32' -NR31R32或-NR34R35所取代；并且
R9 為 H、鹵代、- OR31、- SH, -NH2, - NR34R35、-NR31R32' - CO2R31, - CO2 芳基、-C ( = O)NR31R32, C( = O)NR34R35, _N02、- CN、_ S(O)^2C1,烷基、_S(0)Q_2 芳基、-SO2NR34R35,-SO2NR31R' C1^10烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、芳基-C1,烷基、芳基-C2_1(l烯基、芳基-C2_1(l炔基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-C2,烯基、雜芳基-C2_1(l炔基，其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基基團中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、氰基、硝基、-OC1,烷基、C1,烷基、C2_1(l烯基、C2_1(l炔基、鹵代C1^烷基、鹵代C2_1(l烯基、鹵代c2_10 炔基、-C00H、- C( = O)NR31R32' - C( = O)NR34R35' - SO2NR34R35, - SO2NR31R32' -NR31R32或-NR34R35所取代。
31.一種根據(jù)方案來治療受試者的病癥的方法，該方案包括: 向所述受試者施用作為抗血管生成劑的第一藥劑以及作為下式化合物或其藥學上可接受的鹽的第二藥劑:
r、/r32
N Vrs/
?αχ..E2^N^X2




\R1 其中: X1為N或C-E1且X2為N ;或者X1為NH或CH-E1且X2為C ; R1為氫、-L-C1,烷基、-L-C3_8環(huán)烷基、-L-C1,烷基-C3_8環(huán)烷基、-L-芳基、-L-雜芳基、-L-C1,烷基芳基、-L-Cpici烷基雜芳基、-L-C1,烷基雜環(huán)基、-L-C2_10烯基、-L_C2_1(i炔基、-L-C2,烯基-C3_8環(huán)烷基、-L-C2,炔基-C3_8環(huán)烷基、-L-雜烷基、-L-雜烷基芳基、-L-雜烷基雜芳基、-L-雜烷基-雜環(huán)基、-L-雜烷基_C3_8環(huán)烷基、-L-芳烷基、-L-雜芳烷基或-L-雜環(huán)基，它們中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的R3取代基所取代；
L 為不存在的、c = o、-c( = o)o-、-c( = o)n(r31)-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r31)-或-N(R31)-;k為O或I ; E1和E2獨立地為-(W1) J-R4 ； E1中的j或E2中的j獨立地為O或I ; W1 為- O-、-NR7-、-S(0)0_2-、-C(O) -、-C(O)N(Rt) -、-N(R7)C(O) -、_N(R7)S(O) -、- N(R7)S(O)2 -、- C(O)O - , - CH (R7) N (C (O) OR8) -、- CH (R7) N (C (O) R8)-、-CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、- CH(R7)N(R8)C(O) -、- CH (R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-； W2 為- O-、-NR7-、-S(0)0_2-、-C(O) -、-C(O)N(Rt) -、-N(R7)C(O) -、_N(R7)C(O)N(Rs) -、-N(R7)S(O) -、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、- CH(R7)N(C(O)OR8) -、- CH(R7)N(C(0)R8) -、- CH(R7)N(SO2Rs) -、- CH(R7)N(Rs) -、- CH(R7)C(O)N(Rs) -、- CH(R7)N(Rs)C(O) -、- CH(R7)N(R8)S(O)-或-CH(R7)N(R8)S(O)2-；
R3 和 R4 獨立地 為氫、鹵素、—OH、- R31、- CF3> — OCF3> - OR31、- NR31R32' - NR34R35' -C(O)R31、- CO2R31, - C( = O)NR31R32, - C( = O)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = O) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、-OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32, - OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32, - SC (=0) NR31R32、芳基、雜芳基、C1,烷基、C3_8環(huán)烷基、C1,烷基-c3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基-C1,烷基、C3-S環(huán)烷基_C2_1(I烯基、C3_8環(huán)烷基_C2_1(I炔基、C1,烷基-c2_1(l烯基、C1^0烷基-c2_1(l塊基、C1,烷基芳基、C1,烷基雜芳基、C1,烷基雜環(huán)基、C2_10烯基、C2,炔基、C2,烯基-C1,烷基、c2_1(l炔基-C1,烷基、C2_1(l烯基芳基、C2,烯基雜芳基、C2,烯基雜烷基、C2,烯基雜環(huán)基、C2-10烯基_c3_8環(huán)烷基、C2_10炔基_C3_8環(huán)烷基、C2_10炔基芳基、C2_10炔基雜芳基、C2_10塊基雜烷基、c2_1(l炔基雜環(huán)基、c2_1(l炔基_c3_8環(huán)烯基、CVltl烷氧基C1^ici烷基、CVltl烷氧基-C2_1(l烯基、C1,烷氧基-C2,炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1,烷基、雜環(huán)基-c2_1(l烯基、雜環(huán)基-c2_1(l炔基、芳基-C1,烷基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-C2,炔基、芳基-雜環(huán)基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-C2_1(l烯基、雜芳基-C2,炔基、雜芳基-c3_8環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> - OR31、- NR31R32、-NR34R35' -C(O)R31, - CO2R31, - C(=0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35, -NO2, - CN、- S(0)? _2R31、- SO2NR31R32, - SO2NR34R35, -NR31C(=0)R32、- NR31C( = 0)0R32、- NR31C( = 0)NR32R33, -NR31S(O)0^2R32, - C( = S)0R31、- C( = 0)SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32, - NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、- 0C( = 0)0R33、-OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32 或-SC ( = 0) NR31R32 所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個鹵代、— OH、-R31、-CF3、- OCF3> — OR31、- O-芳基、-NR31R32、-NR34R3' - NR34R35、-C(O)R31、- CO2R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代； R2 為氫、鹵素、-OH、-R31、-CF3、- OCF3 > -OR31、-NR31R32, - NR34R35、-C(O)R31、- CO2R31, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (O)q_2R32、- C(=S) OR31、- C ( = 0) SR31、- NR31C ( = NR32) NR33R32、- NR31C ( = NR32) OR33、- NR31C ( = NR32) SR33、-OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32, - OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (O) OR31OR32, - SC (=0)NR31R32、雙環(huán)芳基、被取代的單環(huán)芳基、雜芳基、C1,烷基、C3_8環(huán)烷基、C1,烷基-c3_8環(huán)烷基、c3_8環(huán)烷基-C1,烷基、c3_8環(huán)烷基-c2_1(l烯基、C3_8環(huán)烷基-C2,炔基、C2,烷基-單環(huán)芳基、單環(huán)芳基-c2_1(l烷基、C1,烷基雙環(huán)芳基、雙環(huán)芳基-C1,烷基、被取代的C1,烷基芳基、被取代的芳基-C1,烷基、C1,烷基雜芳基、C1,烷基雜環(huán)基、C2,烯基、C2,炔基、c2_1(l烯基芳基、C2,烯基雜芳基、C2,烯基雜烷基、C2,烯基雜環(huán)基、C2,炔基芳基、C2,炔基雜芳基、C2_1(l炔基雜烷基、C2_1(l炔基雜環(huán)基、C2_1(l烯基_C3_8環(huán)烷基、C2_1(l炔基_C3_8環(huán)烯基、C1,烷氧基C1,烷基、C1,烷氧基C2_1(l烯基、C1,烷氧基C2_1(l炔基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1,烷基、雜環(huán)基C2,烯基、雜環(huán)基-C2,炔基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-C2,炔基、芳基-雜環(huán)基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-c2_1(l烯基、雜芳基-C2,炔基、雜芳基-c3_8環(huán)烷基、雜芳基-雜烷基或雜芳基-雜環(huán)基，其中所述雙環(huán)芳基、單環(huán)芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> - OR31、-NR31R32' -NR34R35' -C(O)R31、- CO2R31, - C( = 0)NR31R32, - C( = 0)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = 0) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S)0R31、_C( = 0)SR31、- NR31C( = NR32)NR33R32, - NR31C( = NR32)OR33、- NR31C( = NR32)SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32或-SC( = 0)NR31R32所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜烷基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個鹵代、-OH、- R31、- CF3> - OCF3> - 0R31、- O-芳基、-NR31R' -NR34R35、- C(O)R31、- CO2R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代； R31、R32和R33中的每一個獨立地為H或C1,烷基，其中該C1,烷基為未取代的或被一個或多個芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基取代基所取代，其中所述芳基、雜烷基、雜環(huán)基或雜芳基取代基中的每一個為未取代的或被一個或多個鹵代、- OH、-C1,烷基、-CF3、-0-芳基、-OCF3> - OChq 烷基、-NH2、_ Ν((^_1(ι 烷基)(Chq 烷基)、_ ΝΗ((ν?(ι 烷基)、-NH(芳基)、-NR34R35、- C (0) (Ch0 烷基)、-C (0) (Ch0 烷基-芳基)、_ C (0)(芳基)、-CO2-C1^10烷基、-CO2-C1,烷基芳基、-CO2-芳基、_C( = 0)Ν((^1(Ι 烷基)(C1,烷基)、-C( = 0)NH (Ch0 烷基)、-C ( = 0) NR34R35' - C ( = 0) NH2、-OCF3> _ O ((V10 烷基)、-O-芳基、-N (芳基)(Chci 烷基)、-NO2> - CN> - S (0) ο - 2C1-W 烷基、-S (0) Q - 2C1-W 烷基芳基、-S (0)。- 2 芳基、-SO2N (芳基)、-SO2N (C1.烷基)(Ch0 烷基)、-S02NH(Ch0 烷基)或-SO2NR34R35 所取代； -NR34R35' - C( = 0)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35與它們所連接的氮原子一起形成3-10元飽和或不飽和環(huán)；其中所述環(huán)獨立地為未取代的或被一個或多個-NR31R'羥基、鹵素、氧代、芳基、雜芳基、CV6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3-10元飽和或不飽和環(huán)獨立地除氮原子以外還含有0、1或2個更多的雜原子； R7和R8中的每一個獨立地為氫、C1,烷基、C2_1(l烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基或C3_1(l環(huán)烷基，除了氫以外其中的每一個均為未取代的或被一個或多個獨立的R6取代基所取代；并且
R6 為鹵代、-OR31、- SH, NH2, - NR34R3' - NR31R32, - CO2R31, - CO2 芳基、-C( = 0)NR31R32,C ( = O) NR34R35' - NO2, - CN、- S (0) 0 - 士，烷基、-S (0) 0 - 2 芳基、-SO2NR34R3' - SO2NR31R32'C1,烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、芳基-C1,烷基、芳基-c2_1(l烯基、芳基-c2_1(l炔基、雜芳基-C1,烷基、雜芳基-c2_1(l烯基或雜芳基-C2,炔基，它們中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的鹵代、氰基、硝基、-OC1,烷基、C1,烷基、C2_10烯基、C2_10炔基、鹵代C1^烷基、鹵代 c2_1(l 烯基、鹵代 C2_1Q 炔基、-C00H、-c( = O) NR31R32, - C( = O) NR34R35, - SO2NR34R35,-SO2NR31R32, -NR31R32 或-NR34R35 所取代； 其中所述第一和第二藥劑根據(jù)給藥時間表來施用，使得所述第一藥劑和第二藥劑以交替方式施用； 并且其中與同時施用所述第一和第二藥劑的替代方案相比，根據(jù)該給藥時間表施用所述第一和第二藥劑產生協(xié)同效應，這由所述第一和第二藥劑的毒性水平降低或功效增強所證明。
32.如權利要求31所述的方法，其中所述第二藥劑具有下式:
其中: X1為N或C-E1且X2為N ; R1為-L- C1,烷基、-L - C3_8環(huán)烷基、-L-C1^烷基雜環(huán)基或-L-雜環(huán)基，它們中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的R3取代基所取代；并且
R3 為氫、-OH、-OR31、-NR31R32' -C(O) R31, - C ( = O) NR31R32、- C ( = O) NR34R35、芳基、雜芳基、C1,烷基、C3_8環(huán)烷基或雜環(huán)基，其中所述芳基或雜芳基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個獨立的烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> - OR31、- NR31R32、- NR34R35、-C(O)R31、- CO2R31, - C( = O)NR31R32, - C( = O)NR34R35'-NO2、- CN、-S(O)0^2R31, - SO2NR31R32,-SO2NR34R35'-NR31C( = O) R32、- NR31C( = 0) OR32、- NR31C ( = 0)NR32R33' - NR31S (0)q_2R32、- C(=S)0R31、_C( = 0)SR31、- NR31C( = NR32)NR33R32, - NR31C( = NR32)OR33、- NR31C( = NR32)SR33、- OC ( = 0) OR33、- OC ( = 0) NR31R32、- OC ( = 0) SR31、- SC ( = 0) OR31、- P (0) OR31OR32或-SC ( = 0) NR31R32所取代，并且其中所述烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基部分中的每一個為未取代的或被一個或多個烷基、雜烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、鹵代、- OH、-R31、-CF3、- OCF3> -0R31、- O-芳基、-NR31R32、-NR34R35' -C(O)R31、- CO2R31、- C( = 0)NR34R35 或-C( = 0)NR31R32 所取代。
33.如權利要求31所述的方法，其中X1和X2為N。
34.如權利要求32所述的方法，其中R1為異丙基。
35.如權利要求31所述的方法，其中所述第一藥劑為索拉非尼。
36.如權利要求31所述的方法，其中所述給藥時間表的一個周期包括連續(xù)施用所述第一藥劑至少兩天，隨后施用所述第二藥劑至少兩天。
37.如權利要求36所述的方法，其中所述周期包括施用所述第一藥劑四天，隨后施用所述第二藥劑三天。
【文檔編號】C07D487/00GK104080786SQ201280066443
【公開日】2014年10月1日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權日:2011年11月8日
【發(fā)明者】劉異, 王順友, 馬修·R·簡斯, 露西·蘭, 任平達, C·羅梅爾 申請人:因特利凱有限責任公司