用于制備非布索坦多晶型物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備非布索坦形式-K的改進(jìn)方法。本發(fā)明還涉及新的非布索坦的結(jié)晶形式M1。[式I]
【專利說明】用于制備非布索坦多晶型物的方法
[0001] 本發(fā)明申請要求2011年11月15日的印度專利申請?zhí)?909/CHE/2011的優(yōu)先權(quán)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及命名為形式乂的非布索坦，即2_[3_氰基-4-(2-甲基丙氧基）苯 基]-4-甲基噻唑-5-甲酸的新型結(jié)晶形式。本發(fā)明還涉及用于制備非布索坦形式K的方 法。

【背景技術(shù)】
[0003] 非布索坦，即式-I的2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸，經(jīng) USFDA批準(zhǔn)用于治療痛風(fēng)患者中的高尿酸血癥，其商標(biāo)名為ULORIC。UL0RIC推薦以40mg或 80mg每天一次。
[0004] 式-I
[0005] 在美國專利公開US5, 614, 520中首次公開了非布索坦及其藥物可用的鹽。該專利 還公開了制備非布索坦的方法。
[0006] US6225474公開了非布索坦的結(jié)晶形式A、B、C、D、G和無定形形式。該專利還公開 了制備非布索坦的結(jié)晶形式A、B、C、D、G和無定形形式的方法。
[0007] US20100317702、W02011107911 和 W02011080651 中公開了非布索坦的結(jié)晶形式 卩1、卩2、卩10、1?、1?1、1?2、1?3、1?4和1?5。
[0008] CN101817801公開了結(jié)晶形式-K，其特征為粉末X射線衍射圖在5. 65、7. 91、 11. 52、12· 77、14· 29、15· 42、16· 75、17· 44、18· 14、18· 39、20· 47、20· 98、22· 23、23· 31、 23. 81、24· 45、25· 89、26· 08、28· 92、31· 26 和 34. 41±0· 22 Θ 處具有峰。
[0009] 本發(fā)明提供了非布索坦的穩(wěn)定和可工業(yè)級的結(jié)晶形式以及用于制備非布索坦結(jié) 晶形式-K的改善方法。
[0010] 發(fā)明目的和內(nèi)容
[0011] 本發(fā)明的主要目的是提供非布索坦，即2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲 基_ 5_噻唑甲酸的新型結(jié)晶形式_Μι。本發(fā)明的另一個(gè)目的還提供了用于制備非布索坦結(jié) 晶形式-K的改進(jìn)方法。
[0012] 本發(fā)明的一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-Mi的方法，包括以下步 驟：
[0013] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0014] b)將溶液噴霧干燥，以及
[0015] C)分離結(jié)晶形式-Mltj
[0016] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0017] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0018] b)通過攪拌薄膜干燥器（ATFD)蒸發(fā)溶劑，以及
[0019] c)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0020] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-Κ的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0021] a)在50-80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0022] b)在相同的溫度下除去溶劑，以及
[0023] c)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0024] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0025] a)在50_80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0026] b)在相同的溫度下除去溶劑，
[0027] c)加入烴溶劑，以及
[0028] d)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0029] 通過附圖中所示的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的下列說明，本發(fā)明的其它目的以及對其 有幫助的其它特征和從中產(chǎn)生的優(yōu)勢將是顯而易見的，其中：
[0030] 圖1顯示了非布索坦形式W的粉末X-射線衍射圖。
[0031] 圖2顯示了非布索坦形式的DSC熱分析圖。
[0032] 圖3顯示了非布索坦形式-K的粉末X-射線衍射圖。
[0033] 圖4顯示了非布索坦形式-K的DSC熱分析圖。
[0034] 圖5顯示了非布索坦形式-K的TGA熱分析圖。
[0035] 圖6顯示了使用原子編號方案的非布索坦形式-K的熱橢圓體圖。
[0036] 圖7顯示了非布索坦形式-K的粉末X-射線衍射圖（實(shí)驗(yàn)和模擬圖）。

【具體實(shí)施方式】
[0037] 本發(fā)明涉及非布索坦，即2- (3-氰基-4-異丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸的 新型結(jié)晶形式-Μρ
[0038] 儀器
[0039] 粉末X射線衍射（PXRD)
[0040] 本發(fā)明所述的多晶型物通過它們的X射線粉末衍射譜圖表征。因此，在1)配備有 θ / Θ構(gòu)形測角器和X'Celerator檢測器的PANalytical，X'Pert PRO粉末衍射儀上以及在 2)配備有Θ/2Θ構(gòu)形測角器、Variol單色器和Lynx-Eye檢測器的Bruker AXS D8Discover 粉末X-射線衍射儀上測量了本發(fā)明所述的多晶型物的X-射線衍射圖。Cu-陽極X-射線管 以40kV和30mA運(yùn)行。以2.0° -50. 0°的2 Θ范圍，0.030。的步長和50秒的步進(jìn)時(shí)間進(jìn) 行實(shí)驗(yàn)。
[0041] 差示掃描量熱法（DSC)
[0042] 在ΤΑ Q1000型ΤΑ儀上進(jìn)行DSC測量。用流速為50mL/min的氮吹掃，在30-300°C 的溫度范圍內(nèi)，以10. 0°c /min的加熱速率進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用了由具有三個(gè)針孔的蓋子覆蓋的 標(biāo)準(zhǔn)鋁坩堝。
[0043] 熱重分析（TGA)
[0044] 使用ΤΑ Q5000型ΤΑ儀記錄TGA/DTA。用流速為25mL/min的氮吹掃，在30-300°C 的溫度范圍內(nèi)，以10. 0°c /min的加熱速率進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
[0045] 本發(fā)明的主要方面是提供非布索坦的新型結(jié)晶形式_Mlt)
[0046] 在一個(gè)實(shí)施方式中，結(jié)晶非布索坦形式札通過在6· 13、9· 06、12· 29、17· 44和 25. 81 ±0.2° 2 Θ處具有特征峰的粉末X-射線衍射表征。
[0047] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，非布索坦的結(jié)晶形式的進(jìn)一步通過如圖1中所示的粉 末X射線衍射表征。
[0048] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，非布索坦的結(jié)晶形式進(jìn)一步通過如圖2中所示的DSC熱 分析圖表征。
[0049] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式_Mi的方法，包括以下步 驟：
[0050] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0051] b)將澄清溶液噴霧干燥，以及
[0052] c)分離結(jié)晶形式_Mlt)
[0053] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0054] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物所組成的組中。
[0055] 根據(jù)本發(fā)明，在50-60°C，將非布索坦晶體溶于酯溶劑如乙酸乙酯中，并冷卻至 室溫?？蛇x地，將得到的溶液過濾以除去任何未溶解的顆粒，并在Buchi微型噴霧干燥器 (B-290型）中對澄清溶液進(jìn)行噴霧干燥以獲得結(jié)晶非布索坦形式-Μρ
[0056] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0057] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0058] b)通過攪拌薄膜干燥器（ATFD)蒸發(fā)溶劑，以及
[0059] c)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0060] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0061] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明，在50_60°C，將非布索坦溶于酯溶劑如乙酸乙酯中，并冷卻至室溫。可 選地，將得到的溶液過濾以除去任何未溶解的顆粒，并在50°C，在減壓（120mm-Hg)下于攪 拌薄膜干燥器（ATFD)中對澄清溶液進(jìn)行蒸發(fā)以獲得非布索坦形式-K。
[0063] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0064] a)在50_80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0065] b)在相同的溫度下除去溶劑，以及 [0066] c)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0067] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0068] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在步驟b中除去的溶劑為70_80°C的溫度。
[0069] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明，在50-60°C，將非布索坦溶于酯溶劑如乙酸乙酯中，并冷卻至室溫 (25-30°C )。通過硅藻土（hyflow)過濾得到的溶液以除去任何未溶解的顆粒并將溶液加熱 至70-80°C。在相同的溫度下減壓蒸餾出溶劑以獲得非布索坦形式-K。
[0071] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0072] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0073] b)除去溶劑，
[0074] c)加入烴溶劑，以及
[0075] d)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0076] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0077] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在步驟b中除去的溶劑為70_80°C的溫度。
[0078] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的烴溶劑選自環(huán)己烷和甲苯。
[0079] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0080] 根據(jù)本發(fā)明，在50-60°C，將非布索坦溶于酯溶劑如乙酸乙酯中，并冷卻至室溫 (25-30°C)。通過硅藻土（hyflow)過濾得到的溶液以除去任何未溶解的顆粒并將溶液加 熱至70-80°C。在相同的溫度下減壓蒸餾出溶劑并將烴溶劑如甲苯或環(huán)己烷加入至殘余物 中。將所得物混合（制漿，slurred)、過濾并干燥以獲得非布索坦形式-K。
[0081] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0082] a)在50_80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0083] b)過濾反應(yīng)物質(zhì)，
[0084] c)在相同的溫度將濾液保持30-120分鐘，
[0085] d)除去溶劑，
[0086] e)加入烴溶劑，以及
[0087] f)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0088] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0089] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，過濾反應(yīng)物質(zhì)以分離任何未溶解的顆粒。
[0090] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，將濾液在50-80°C保持30-120分鐘，優(yōu)選60-90分鐘。
[0091] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在步驟d中，在30_70°C的溫度下在減壓下除去溶劑。
[0092] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的烴溶劑選自環(huán)己烷和甲苯。
[0093] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0094] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步 驟：
[0095] a)在一種或多種有機(jī)溶劑中溶解非布索坦，
[0096] b)向反應(yīng)混合物中加入堿，
[0097] c)除去溶劑，
[0098] d)加入水并用酸中和，
[0099] e)加入一種或多種酯溶劑，
[0100] f)可選地加入烴溶劑，以及
[0101] g)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0102] 在一個(gè)實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃或它們的混合物。
[0103] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，堿選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉 或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0104] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明中使用的用于中和的酸選自乙酸、甲酸、鹽酸、硫 酸或磷酸。
[0105] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0106] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
[0107] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0108] 根據(jù)本發(fā)明，將非布索坦在25_30°C溶解于有機(jī)溶劑如乙醇和四氫呋喃中。向其中 加入堿如氫氧化鈉，并在60-70°C蒸餾出溶劑。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C，并加入水。用 鹽酸中和，并加入酯溶劑，如乙酸乙酯。在75_80°C，在減壓下完全蒸餾出反應(yīng)物質(zhì)并冷卻至 25-30°C。向固體物質(zhì)中加入環(huán)己烷并過濾。將所得固體干燥以獲得非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0109] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0110] a)在一種或多種有機(jī)溶劑中溶解非布索坦的烷基酯，
[0111] b)向反應(yīng)混合物中加入堿，
[0112] c)除去溶劑，
[0113] d)加入水并用酸中和，
[0114] e)加入一種或多種酯溶劑，
[0115] f)可選地加入烴溶劑，以及
[0116] g)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0117] 在一個(gè)實(shí)施方式中，非布索坦的烷基酯選自甲酯或乙酯，優(yōu)選乙酯。
[0118] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃或它們的混合 物。
[0119] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，堿選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉 或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。
[0120] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在本發(fā)明中使用的用于中和的酸選自乙酸、甲酸、鹽酸、硫 酸和磷酸。
[0121] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0122] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的烴溶劑選自環(huán)己烷和甲苯。
[0123] 根據(jù)本發(fā)明，在25_30°C，將非布索坦的乙酯溶于有機(jī)溶劑，如乙醇和四氫呋喃中。 向其中加入堿如氫氧化鈉，并在60-70°C蒸餾出溶劑。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至25-30°C，并加入 水。用鹽酸中和，并加入酯溶劑，如乙酸乙酯。在75_80°C，在減壓下完全蒸餾出反應(yīng)物質(zhì)并 冷卻至25-30°C。向固體物質(zhì)中加入環(huán)己烷并過濾。將所得固體干燥以獲得非布索坦結(jié)晶 形式-K。
[0124] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0125] a)在酯溶劑中溶解非布索坦，
[0126] b)部分除去溶劑，
[0127] c)加入烴溶劑，以及
[0128] d)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯。
[0130] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的烴溶劑選自環(huán)己烷和甲苯。
[0131] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0132] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以 下步驟：
[0133] a)在酯和烴溶劑的混合物中溶解非布索坦，
[0134] b)部分除去溶劑，以及
[0135] c)分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
[0136] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的酯溶劑為乙酸乙酯并且本文所使用的烴溶劑選 自環(huán)己烷和甲苯。優(yōu)選的溶劑混合物為乙酸乙酯和甲苯的混合物。
[0137] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，在步驟b中，在50-KKTC的溫度下，優(yōu)選地在大氣壓下除去 30-70 %，優(yōu)選40-55 %的溶劑。
[0138] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，通過將反應(yīng)溫度冷卻至10_40°C，優(yōu)選20_35°C，然后過濾 來分離非布索坦結(jié)晶形式K。
[0139] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，本文所使用的進(jìn)料非布索坦選自但不限于由結(jié)晶形式或無 定形形式或任何溶劑化物組成的組中。
[0140] 非布索坦形式K通過如圖6所示的單晶X-射線衍射表征。分別在表1和表2中 引入了晶體學(xué)數(shù)據(jù)和原子坐標(biāo)。
[0141] 表1 :根據(jù)單晶X射線衍射的非布索坦形式K的晶體學(xué)數(shù)據(jù)。
[0142]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 除去所述溶劑， c) 加入烴溶劑，以及 d) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
4. 一種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在50-80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 過濾反應(yīng)物質(zhì)， c) 將濾液在相同的溫度下保持30-120分鐘， d) 除去所述溶劑， e) 加入烴溶劑，以及 f) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中，所述烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
7. -種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在酯和烴溶劑的混合物中溶解非布索坦， b) 部分除去所述溶劑，以及 c) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，酯溶劑為乙酸乙酯。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中，溶劑的混合物為乙酸乙酯和甲苯的混合物。
11. 一種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 通過攪拌薄膜干燥器（ATFD)蒸發(fā)所述溶劑，以及 c) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
13. -種用于制備純非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在50-80°C，在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 除去所述溶劑，以及 c) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
15. -種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在一種或多種有機(jī)溶劑中溶解非布索坦， b) 向反應(yīng)混合物中加入堿， c) 除去所述溶劑， d) 加入水并用酸中和， e) 加入一種或多種酯溶劑， f) 可選地加入烴溶劑，以及 g) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃或 它們的混合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，堿選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，用于所述中和的酸選自乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸 或磷酸。
19. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，酯溶劑為乙酸乙酯。
20. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
21. -種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在一種或多種有機(jī)溶劑中溶解非布索坦的烷基酯， b) 向反應(yīng)混合物中加入堿， c) 除去所述溶劑， d) 加入水并用酸中和， e) 加入一種或多種酯溶劑， f) 可選地加入烴溶劑，以及 g) 分離非布索坦結(jié)晶形式-κ。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，非布索坦的烷基酯選自甲酯或乙酯。
23. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、異丙醇、四氫呋喃或 它們的混合物。
24. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，堿選自堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物。
25. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，用于所述中和的酸選自乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸 或磷酸。
26. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，酯溶劑為乙酸乙酯。
27. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中，烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
28. -種用于制備非布索坦結(jié)晶形式-K的改進(jìn)方法，包括以下步驟： a) 在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 部分除去所述溶劑， c) 加入烴溶劑，以及 d) 分離非布索坦結(jié)晶形式-K。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，酯溶劑為乙酸乙酯。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中，烴溶劑選自環(huán)己烷或甲苯。
31. -種包裝結(jié)晶非布索坦形式-K的方法，包括： a) 在氮?dú)夥障聦⒎遣妓魈剐问?K放置到LDPE(低密度聚乙烯）袋中， b) 將密封的所述袋放置在具有抽真空的氮密封的三層層合鋁內(nèi)襯袋中， c) 將上述袋放置到具有抽真空的氮密封的三層層合鋁袋的外袋中，以及 d) 將三層層合袋包封在封閉的HDPE (高密度聚乙烯）筒中。
32. 非布索坦的結(jié)晶形式札。
33. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式A通過具有特征峰6. 13、 9.06、12. 29、17. 44 和 25. 81 ±0.2° 2 Θ 的粉末 X-射線衍射表征。
34. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式W通過如圖1所示的粉末 X-射線衍射表征。
35. 根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中，非布索坦的形式W通過如圖2所示的DSC 熱分析圖表征。
36. -種用于制備非布索坦結(jié)晶形式的方法，包括以下步驟： a) 在酯溶劑中溶解非布索坦， b) 將澄清溶液噴霧干燥，以及 c) 分離結(jié)晶形式-Ml。
37. 根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中，所述酯溶劑為乙酸乙酯。
【文檔編號】C07D277/56GK104114545SQ201280066457
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月15日
【發(fā)明者】拉馬科特斯瓦拉·勞·耶蒂, 巴拉克里希納·雷迪·博加拉, 薩蒂什·貝拉韋利 申請人:邁蘭實(shí)驗(yàn)室有限公司