專利名稱：：一種非布索坦的晶型體及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種非布索坦的a晶型及其制備方法。
背景技術(shù)：
：非布索坦為一種特異性黃嘌呤氧化酶抑制劑，與別嘌醇相比，非布索坦阻止痛風發(fā)作的療效及藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率相似，但抑制尿酸生成強度更高。其化學名為2—(3—氰基一4一異丁氧基苯基)—4一甲基一5—噻唑甲酸具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。同一物質(zhì)具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象，許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效。藥物多晶現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一。在閂本帝人公司的發(fā)明專利CN1275126A中，提及了有關(guān)非布索坦的六種晶型。其中A晶型為亞穩(wěn)晶型，D晶和G晶為含有溶劑的假多晶型，B晶為水合物G通過減壓干燥得到，C晶通過溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)換得到。帝人公司申請的中國專利CN1642546A公布了A晶制備固體制劑的方法。中國專利CN1970547A公開了有關(guān)非布索坦的另三種結(jié)晶形態(tài)H、I和J。本發(fā)明公開了一種非布索坦的多晶型體。本發(fā)明的非布索坦的晶型，定名為a型，其x-射線粉末衍射特征吸收峰(20)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25,02，25.92，26.74，28.34和40.48°處具有特征峰。其X-射線衍射圖見圖1。非布索坦a晶型經(jīng)紅外分析(KBr壓片)在接近1683，1296cnf'處具有可將其與其它晶型區(qū)分開來的特征吸收峰，見圖
發(fā)明內(nèi)容差示熱量掃描顯示非布索坦a晶型在接近20(TC處有吸熱峰。本發(fā)明中，26值的測定使用CuKa光源，精度為±0.2°，因此，上述"x-射線粉末衍射特征吸收峰(20)值在接近"中的"接近"應(yīng)定義為20±0.2°，代表上述所取得20值允許有一定合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。本發(fā)明的非布索坦a晶型制備簡單，制備方法包括將非布索坦溶于乙二醇單甲醚中，加熱溶解，減壓下抽出溶劑至析晶，過濾，干燥，即得。其中非布索坦與乙二醇單甲醚的重量體積比優(yōu)選i:40~i:ioog/mi。進一步優(yōu)選i:70g/ml。其中減壓抽出溶劑的溫度優(yōu)選408(TC。進一步優(yōu)選6(TC。動物試驗證明，本發(fā)明的非布索坦的晶型a具有較強的降體內(nèi)血中尿酸的活性。本發(fā)明的非布索坦a晶型的優(yōu)點在于工藝操作簡單，成本低廉。只需將非布索坦溶解于單一溶劑乙二醇單甲醚中，避免了溶劑化結(jié)晶形態(tài)的出現(xiàn)，晶形穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。并且，本發(fā)明的非布索坦a晶型溶解度好，在固體制劑中的溶出度均好于A晶。圖1是本發(fā)明非布索坦的a晶型X-射線衍射圖。圖2是本發(fā)明非布索坦的a晶型紅外吸收光譜圖。圖3是本發(fā)明非布索坦的a晶型的差示熱量掃描圖。圖4是本發(fā)明非布索坦的a晶型的熱重圖。具體實施例方式實施例1非布索坦a晶型的制備將lg非布索坦置于100ml單頸燒瓶中，加入乙二醇單甲醚70ml，于60。C油浴加熱攪拌至完全溶解。6(TC下減壓抽出溶劑析晶，水洗，過濾，于6(TC下減壓干燥8小時，得到結(jié)晶粉末。測定其粉末衍射圖見圖l，紅外光譜圖見圖2，據(jù)粉末衍射圖和紅外光譜圖，顯然生成的是晶型a。收率90%，mp:198—200。C。非布索坦a晶型的穩(wěn)定性試驗實施例2將實施例1制備的非布索坦的a晶體分別置于4500LX、6CTC和RH92.5。/。的條件下，于0天、5天、IO天取樣，進行含量測定、有關(guān)屋子測定，繪制X-粉末衍射圖和紅外吸收光譜圖，結(jié)果見表l。含量測定的條件和方法是高效液相色譜法，以甲醇-0.01mol/L磷酸二氫鉀溶液(75:25)用5。/。磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.4士0.1為流動相；檢測波長X-315nm;供試品溶液和對照品溶液的制備精密稱定樣品細粉約30mg，置100ml量瓶中，加流動相超聲使溶解，加流動相至刻度，搖勻，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加流動相至刻度，搖勻。分別精密量取對照品溶液和供試品溶液各2(Vl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算供試品中非布索坦的含量。有關(guān)物質(zhì)測定采用高效液相-自身對照法。測定條件同含量測定。經(jīng)X-射線粉末衍射和紅外光譜分析，晶型未發(fā)生變化；含量和雜質(zhì)量沒有明顯變化，證明a晶型非常穩(wěn)定。表1a晶體的穩(wěn)定性考察結(jié)果放置條件測定時間(天)含量(％)有關(guān)物質(zhì)(％)X-粉末衍射圖IR光譜圖4500LX099.650.22原圖原圖599.520.23未發(fā)生改變未發(fā)生改變1099.560.23未發(fā)生改變未發(fā)生改變60°C599.480.24未發(fā)生改變未發(fā)生改變1099.430.25未發(fā)生改變未發(fā)生改變RH92.5%599.600.21未發(fā)生改變未發(fā)生改變1099.580.23未發(fā)生改變未發(fā)生改變實施例3非布索坦a晶型和A晶型的溶解度試驗將非布索坦ci晶和A晶分別充分研細，分別用水，O.lNHCl，PH5.0磷酸鹽緩沖溶液和PH6.8磷酸鹽緩沖溶液配制飽和溶液(超聲30分鐘，溶液中仍有白色固體物存在)，用紫外分光光度法測定飽和溶液中非布索坦的含量，結(jié)果見表2。從表2可以看出a晶型的溶解度比A晶型提高了一倍左右。表2a晶型和A晶型溶解度試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例4非布索坦a晶型和A晶型的溶出度試驗非布索坦a晶/A晶80mg微晶纖維素35mg羥丙甲基纖維素E155mg乳糖30mg羧甲基淀粉鈉8mg4%聚維酮K30水溶液適量硬脂酸鎂lmg制備工藝取非布索坦a晶或A晶和上述各種輔料分別過100目篩，混合均勻，用4%聚維酮K30水溶液制軟材，過20目篩制濕顆粒，6(TC干燥5小時，20目篩整粒，加硬脂酸鎂混勻，壓片。測定兩種片劑的溶出度。測定條件和方法溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液；漿法，100轉(zhuǎn)/分；紫外分光光度法，領(lǐng)lj定波長入-314nm;對照品溶液的濃度為7.5pg/ml;按吸光度計算出各個時間點的溶出量。結(jié)果見表3。結(jié)果表明a晶型壓制的片劑20分鐘達全溶出，A晶片劑需45分鐘達全溶出，ct晶片的溶出好于A晶片。表3兩種晶型片劑的溶出度試驗結(jié)果(n=6，％)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>10a晶型74.92A晶型36.5420a晶型101.5A晶型70.4630a晶型100.1A晶型90.2845a晶型99.20A晶型100.4權(quán)利要求1、一種非布索坦的α晶型，其特征在于該晶體的X射線粉末衍射圖的反射角2θ在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°處具有特征峰。2、權(quán)利要求l的ci晶型，其X-射線衍射圖如圖1。3、權(quán)利要求l的a晶型，其差示熱量掃描在接近20(TC處有吸熱峰。4、權(quán)利要求l的a晶型，其紅外譜圖在接近1683，1296cnf'處有特征吸收峰。5、一種非布索坦的ci晶型的制備方法，包括將非布索坦溶于乙二醇單甲醚中，加熱溶解，減壓下抽出溶劑至析晶，過濾，干燥，即得。6、權(quán)利要求5的制備方法，其中非布索坦與乙二醇單甲醚的重量體積比為1:40~1:100g/ml。7、權(quán)利要求6的制備方法，其中非布索坦與乙二醇單甲醚的重量體積比為1:70g/ml。8、權(quán)利要求5的制備方法，其中減壓抽出溶劑的溫度為4080'C。9、權(quán)利要求8的制備方法，其中減壓抽出溶劑的溫度為60'C。全文摘要本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種非布索坦的晶型體及其制備方法。其特征是其x-射線粉末衍射特征吸收峰(2θ)值在接近6.70，7.26，9.40，12.86，13.42，16.48，19.70，22.10，23.16，23.86，25.02，25.92，26.74，28.34和40.48°處具有特征峰。本發(fā)明的非布索坦α晶型的工藝操作簡單，成本低廉。只需將非布索坦溶解于單一溶劑乙二醇單甲醚中，避免了溶劑化結(jié)晶形態(tài)的出現(xiàn)，晶形穩(wěn)定，重現(xiàn)性好。并且，本發(fā)明的非布索坦α晶型溶解度好，在固體制劑中的溶出度均好于A晶。文檔編號C07D277/00GK101671314SQ20091003537公開日2010年3月17日申請日期2009年9月17日優(yōu)先權(quán)日2009年9月17日發(fā)明者嶸劉,吳葆金,雄朱,殷之武,越王,黃金龍申請人:中國藥科大學;浙江尖峰藥業(yè)有限公司