激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物(其中R2、W、A、Y和R1如在本說明書中所定義)或其藥學上可接受的鹽是p38MAPK抑制劑，其可在呼吸道疾病以及其它疾病的治療中用作抗炎劑。
【專利說明】激酶抑制劑
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及作為P38MAPK抑制劑的化合物和組合物，它們在呼吸道疾病以及其它疾病的治療中用作抗炎劑。
【背景技術】
[0002]促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)構成針對脯氨酸的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，它們通過雙重磷酸化來活化它們的底物。P38MAP激酶存在4種已知的人類同種型:ρ38α、Ρ38β、ρ38gamma和ρ38 δ。ρ38激酶(它們也稱作細胞因子抑制性的抗炎藥物結合蛋白(CSBP)、應激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)負責磷酸化(Stein等人，Ann.R印.MedChem.，1996，31，289-298)和活化轉錄因子(諸如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(諸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它們自身被物理和化學應激(例如紫外線、滲透性應激)、促炎細胞因子和細菌脂多糖(LPS)活化(Herlaar E.&Brown Z., Molecular MedicineToday, 1999，5，439-447)。已經證實，p38磷酸化的產物會介導炎性細胞因子(包括腫瘤壞死因子a (TNFa)、白介素-(IL-)-l和環(huán)加氧酶-2(C0X_2))的生成。還已知IL-1和TNF a會刺激其它促炎細胞因子(諸如IL-6和IL-8)的生成。
[0003]IL-1和TNFa是由多種細胞(諸如單核細胞或巨噬細胞)生成的生物物質。已經證實，IL-1會介導多種被認為對于免疫調節(jié)和其它生理狀態(tài)(諸如炎癥)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人,Rev.1nfect.Disease, 1984, 6, 51)。過度的或失調的TNF生成(尤其是TNF α )已經牽涉介導或加重許多疾病，且認為，TNF可以造成或促成一般的炎癥效應。IL-8是由幾種細胞類型(包括單核細胞、成纖維細胞、內皮細胞和角質化細胞)生成的趨化因子。它從內皮細胞的生成是由IL-UTNF或脂多糖(LPS)誘導。IL-8在體外會刺激許多功能。已經證實，它對于嗜中性粒細胞、T-淋巴細胞和嗜堿性粒細胞具有化學引誘物性質。IL-8生成的增加也會引起嗜中性粒細胞向體內炎癥部位的趨化性。
[0004]幾種其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、C0X-2、膠原酶和溶基質蛋白酶)的合成和/或作用也需要通過ρ38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)來抑制信號轉導，預期是用于調節(jié)免疫系統(tǒng)的過度和破壞性活化的高度有效的機制。該預期得到了關于ρ38激酶抑制劑所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人，J.Pharm.Exp.Thera.，1996，279，1453-1461 ；Griswold 等人，Pharmacol.Comm.，1996，7，323-229)。具體地，已經將p38激酶抑制劑描述為類風濕性關節(jié)炎的潛在治療劑。除了 p38活化與慢性炎癥和關節(jié)炎之間的聯(lián)系以外，也有數(shù)據(jù)提示P38在氣道疾病(尤其是CCffD和哮喘)的發(fā)病機制中的作用。應激刺激(包括煙草煙霧、感染或氧化產物)可以造成肺環(huán)境內的炎癥。已經證實，p38的抑制劑會抑制LPS和卵白蛋白誘導的氣道TNF-a、IL-1 β , IL-6, IL-4、IL-5 和 IL-13(Haddad 等 A ,Br.J.Pharmacol.，2001，132(8)，1715-1724 ；Underwood 等人，Am.J.Phys1l.Lung Cell.Mol.2000, 279, 895-902 ;Duan等人，2005Am.J.Respir.Crit.Care Med., 171, 571-578 ；Escott 等人 Br.J.Pharmacol., 2000, 131, 173-176 ；Underwood 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.2000，293，281-288)。此外，它們在LPS、臭氧或香煙煙霧動物模型中顯著抑制嗜中性粒細胞增多癥和MMP-9的釋放。還有大量臨床前數(shù)據(jù)證實了與肺有關的抑制p38激酶的潛在益處(Lee等人，Immunopharmacology, 2000, 47, 185-200)。因而，P38活化的治療性抑制可能在氣道炎癥的調節(jié)中是重要的。
[0005]P.Chopra等人已經綜述了 p38MAPK途徑在不同疾病中的牽涉(Expert Opin1n onInvestigat1nal Drugs, 2008，17 (10)，1411-1425)。據(jù)信，本發(fā)明的化合物可用于治療 p38介導的疾病，諸如:慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、慢性或急性支氣管收縮、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴張、肺動脈高壓(pulmonary artery hypertens1n)、肺結核、肺癌、一般性炎癥(例如炎性腸病)、關節(jié)炎、神經炎癥、疼痛、發(fā)熱、纖維變性疾病、肺障礙及疾病(例如，氧過多肺泡損傷)、心血管疾病、缺血后再灌注損傷及充血性心臟衰竭、心肌病、中風、缺血、再灌注損傷、腎再灌注損傷、腦水腫、神經創(chuàng)傷以及腦創(chuàng)傷、神經變性障礙、中樞神經系統(tǒng)障礙、肝疾病及腎炎、胃腸病癥、潰瘍疾病、局限性回腸炎、眼疾病、眼科病癥、青光眼、眼睛組織的急性損傷以及眼創(chuàng)傷、糖尿病、糖尿病性腎病、皮膚有關的病癥、因為感染引起的肌痛、流行性感冒、內毒素性休克、中毒性休克綜合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多發(fā)性硬化、銀屑病、濕疹、女性生殖系統(tǒng)的障礙、病理(但非惡性)病癥(諸如，血管瘤、鼻咽的血管纖維瘤及骨缺血性壞死)、良性及惡性腫瘤/瘤形成(包括癌癥、白血病、淋巴瘤)、系統(tǒng)性紅斑性狼瘡(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、輻射損傷和/或轉移?；钚訲NF的慢性釋放可造成惡病質及厭食，并且TNF可以致命。TNF也已經牽涉感染性疾病。這些疾病包括，例如，瘧疾、分枝桿菌感染及腦膜炎。這些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和皰疹病毒(包括I型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、非洲淋巴細胞瘤病毒、人類皰疹病毒6 (HHV-6)、人類皰疹病毒7 (HHV-7)、人類皰疹病毒8 (HHV-8));假性狂犬病及鼻氣管炎
坐寸ο
[0006]G.J.Hanson (Expert Opin1ns on Therapeutic Patents, 1997, 7, 729-733)、JHynes 等人(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 967-985)、C.Dominguez 等人(Expert Opin1ns on Therapeutics Patents, 2005, 15, 801-816)以及 L.H.Pettus 和R.P.Wurtz (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2008, 8, 1452-1467)已經綜述了已知的P38激酶抑制劑。含有三唑并吡啶基序(motif)的P38激酶抑制劑是本領域已知的，例如 W007/091152、W004/072072、W006/018727。
[0007]國際專利申請W02010/094956公開了式(I)的三唑并吡啶衍生物作為p38MAP激
酶抑制劑:
[0008]
【權利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(Ia)的化合物，其中在連接至基團W且在下文中用編號(I)標識的環(huán)A的亞環(huán)烷基部分上的碳立體中心具有下文表示的絕對構型:
3.根據(jù)權利要求1或2所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物是式(Ib)的化合物，其中在連接至基團W和Y且在下文中分別用編號(I)和(2)標識的環(huán)A的亞環(huán)烷基部分上的碳立體中心具有下文表示的絕對構型:
4.根據(jù)權利要求1-3中的任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中A是選自以下的基團:
5.根據(jù)權利要求1-4中的任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中W是NH或O。
6.根據(jù)權利要求1-5中的任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Y是-S (O)ρ-、基團-O(CR3R4)η-、-(CR5R6)η_、或基團-NR7-卬是 O 且 η 是 O、I 或 2。
7.根據(jù)權利要求1-6中的任一項所述的式(I)的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是式(He)的基團:

8.根據(jù)權利要求1-7中的任一項所述的式(I)的化合物， 其中ff是NH, Y是基團-O(CR3R4)n-且η是0，A是基團:
9.根據(jù)權利要求1-7中的任一項所述的式(I)的化合物， 其中ff是NH, Y是基團-O(CR3R4)n-且η是0，A是基團:
10.藥物組合物，其包含在前述權利要求1-9中的任一項中要求保護的化合物以及一種或多種藥學上可接受的載體。
11.權利要求1-9中的任一項中要求保護的化合物，用于治療受益于P38MAP激酶活性抑制的疾病或病癥。
12.權利要求1-9中的任一項中要求保護的化合物，用于治療根據(jù)權利要求11所述的受益于P38MAP激酶活性抑制的疾病或病癥，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所繼發(fā)的氣道高反應性的惡化，或與肺性聞血壓有關的氣道疾病。
13.一種治療人受試者中受益于P38MAP激酶活性抑制的疾病或病癥的方法，所述方法包括:給這樣的有此需要的受試者施用在權利要求1-9中的任一項中要求保護的化合物。
14.根據(jù)權利要求13所述的方法，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所繼發(fā)的氣道高反應性的惡化，或與肺性高血壓有關的氣道疾病。
15.權利要求1-9中的任一項中要求保護的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療受益于P38MAP激酶活性抑制的疾病或病癥。
16.根據(jù)權利要求15所述的用途，其中所述疾病或病癥是:慢性嗜酸性粒細胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)，因其它藥物治療所繼發(fā)的氣道高反應性的惡化，或與肺性高血壓有關的 氣道疾病。
【文檔編號】C07D471/04GK104039787SQ201280066480
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2012年12月5日 優(yōu)先權日:2011年12月9日
【發(fā)明者】M·B·萬尼爾, N·C·雷, L·阿爾卡拉斯, T·A·潘查爾, A·S·R·詹寧斯, E·阿瑪尼, A·P·克里蒂蘭德, C·赫爾利 申請人:奇斯藥制品公司