Cdk抑制劑的制作方法
【專利摘要】式I、II或III的化合物及其藥學(xué)可接受鹽用作CDK抑制劑。
【專利說明】CDK抑制劑
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?01180062297.9、申請(qǐng)日2011年10月25日、發(fā)明名稱“⑶K抑制劑”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
[0002] 相關(guān)申請(qǐng)的聲明
[0003]本申請(qǐng)涉及2010年10月25日提交的共同未決的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)N0.61/406，498，并要求其優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)?jiān)诖颂幷w被全文引為參考。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本申請(qǐng)涉及用于抑制細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK)的化合物。
【背景技術(shù)】
[0005]癌癥一直是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的挑戰(zhàn)。在基礎(chǔ)水平上，當(dāng)有不可控制的細(xì)胞分裂存在時(shí)就會(huì)有癌癥發(fā)生。不可控制的細(xì)胞分裂是細(xì)胞自然生命周期的一種損壞。CDK是一個(gè)涉及細(xì)胞生命周期的激酶家族。高至不正常程度的⑶K活性是一些癌癥的一個(gè)特征。存在天然產(chǎn)生的CDK抑制蛋白，并且高至不正常程度的CDK活性可能是因?yàn)樘烊淮嬖诘腃DK抑制劑的功能障礙或者由于CDK的過量富集。CDK抑制劑是本領(lǐng)域已知的，但是對(duì)其他CDK抑制劑仍存在需求。
[0006]發(fā)明概沭
[0007]本發(fā)明涉及式1、II或III化合物，及其藥學(xué)可接受鹽:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物:

2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8是氫或C1-C3烷基。
3.權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自如圖4中所示結(jié)構(gòu)。
4.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
5.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
6.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
7.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
8.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
9.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
10.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
11.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
12.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
13.權(quán)利要求1所述的化合物，具有下式結(jié)構(gòu):
14.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中兩個(gè)X都是N。
15.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R2選自圖1的結(jié)構(gòu)。
16.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R2是-(亞烷基)m-雜環(huán)、-(亞烷基)m-NR3R4、-(亞烷基)m-C (O) -NR3R4,-(亞烷基)m_C (O) -O-烷基或-(亞烷基)m_0R5，其中任何一個(gè)能夠任選地、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)在價(jià)態(tài)允許情況下取代；以及其中連接至相同或相鄰原子上的兩個(gè)Rx基團(tuán)可以任選地結(jié)合形成環(huán)。
17.權(quán)利要求1-13所述化合物，其中R2是
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述化合物，其中R2是
19.棚權(quán)利要求17所述化合物，其中R2是
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述化合物，其中R2是
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求18所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R2是
26.權(quán)利要求25所述化合物，其中R2是
27.權(quán)利要求1-13所述化合物，其中Rx不被進(jìn)一步地取代。
28.權(quán)利要求17所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m-0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
29.權(quán)利要求18所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m-0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
30.權(quán)利要求19所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m-0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
31.權(quán)利要求20所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
32.權(quán)利要求21所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
33.權(quán)利要求22所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m_、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
34.權(quán)利要求23所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
35.權(quán)利要求24所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m_、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
36.權(quán)利要求25所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m_、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
37.權(quán)利要求26所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m-C(O)-(亞烷基)m_、-(亞烷基)m-S(0)2-(亞烷基)m-和或-(亞烷基)m-NH_(亞燒基)m-其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
38.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R是氫或C1-C3烷基。
39.權(quán)利要求16所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
40.權(quán)利要求17所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
41.權(quán)利要求25所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
42.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中 R2是_(亞烷基)m_雜環(huán)或-(亞烷基)m_雜芳基， R是氫，以及 X各自獨(dú)立地是CH或N。
43.根據(jù)權(quán)利要求42的化合物，其中R2是_(亞烷基)m_雜環(huán)。
44.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中m是O。
45.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中m是O。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中m是I。
47.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中m是I。
48.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中所述雜環(huán)是未被取代的。
49.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述雜環(huán)是未被取代的。
50.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R2是
51.權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自如圖5中所示結(jié)構(gòu)。
52.權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自如圖6中所示結(jié)構(gòu)。
53.權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自如圖7中所示結(jié)構(gòu)。
54.權(quán)利要求1所述的化合物，具有選自如圖8中所示結(jié)構(gòu)，其中所選擇出的結(jié)構(gòu)落入權(quán)利要求1的范圍中。
55.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R2選自圖2的結(jié)構(gòu)。
56.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R2選自圖3的結(jié)構(gòu)。
57.權(quán)利要求1-13所述的化合物，其中R6是不存在。
58.藥物組合物，包含權(quán)利要求1-57所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
59.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物:
60.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R8是氫或C1-C3烷基。
61.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2選自圖1結(jié)構(gòu)中任一個(gè)。
62.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2是_(亞烷基)m_雜環(huán)、-(亞烷基)m_NR3R4、-(亞烷基)m-C (O) -NR3R4, -(亞烷基)m-C (O) -O-烷基或-(亞烷基)m_0R5，其中任何一個(gè)能夠任選地、獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)Rx基團(tuán)在價(jià)態(tài)允許情況下取代；以及其中連接至相同或相鄰原子上的兩個(gè)Rx基團(tuán)可以任選地結(jié)合形成環(huán)。
63.權(quán)利要求59所述化合物，其中R2是-R2
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述化合物，其中R2是
65.根據(jù)權(quán)利要求63所述化合物，其中R2是
66.根據(jù)權(quán)利要求64所述化合物，其中R2是
67.根據(jù)權(quán)利要求63所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
68.根據(jù)權(quán)利要求64所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
69.根據(jù)權(quán)利要求65所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
70.根據(jù)權(quán)利要求66所述化合物，其中每個(gè)Rxl只能任選地被C1-C4烷基、鹵素或羥基取代。
71.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2是
72.權(quán)利要求71所述化合物，其中R2是
73.權(quán)利要求59所述化合物，其中Rx不被進(jìn)一步地取代。
74.權(quán)利要求63所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
75.權(quán)利要求64所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
76.權(quán)利要求65所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
77.權(quán)利要求66所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
78.權(quán)利要求67所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
79.權(quán)利要求68所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
80.權(quán)利要求69所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
81.權(quán)利要求70所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
82.權(quán)利要求71所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
83.權(quán)利要求72所述的化合物，其中R2*是亞烷基、_(亞烷基)m_0-(亞烷基)m-、_(亞烷基)m_C (0)-(亞烷基)m-、-(亞烷基)m-S (O) 2-(亞烷基)m-或-(亞烷基)m-NH_(亞烷基)m_其中每個(gè)m獨(dú)立地是O或1，以及其中任意亞烷基是不被進(jìn)一步地取代。
84.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R是氫或C1-C3烷基。
85.權(quán)利要求62所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
86.權(quán)利要求63所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
87.權(quán)利要求71所述的化合物，其中在R2中的亞烷基是亞甲基。
88.權(quán)利要求59所述的化合物，其中 R2是_(亞烷基)m_雜環(huán)或-(亞烷基)m_雜芳基， R是氫，以及 V各自獨(dú)立地是CH或N。
89.根據(jù)權(quán)利要求88的化合物，其中R2是_(亞烷基)m_雜環(huán)。
90.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中m是O。
91.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中m是O。
92.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中m是I。
93.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中m是I。
94.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中所述雜環(huán)是未被取代的。
95.根據(jù)權(quán)利要求89所述的化合物，其中所述雜環(huán)是未被取代的。
96.根據(jù)權(quán)利要求88所述的化合物，其中R2是
97.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2選自圖2結(jié)構(gòu)中任一個(gè)。
98.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R2選自圖3結(jié)構(gòu)中任一個(gè)。
99.權(quán)利要求59所述的化合物，其中R6是不存在。
100.藥物組合物，包含權(quán)利要求59-99所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/541GK103936745SQ201410184792
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2011年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2010年10月25日
【發(fā)明者】F·X·塔瓦里斯, J·C·斯特魯姆 申請(qǐng)人:G1治療公司