專利名稱：三環(huán)類PI3K和/或mTOR抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)類PI3K和/或mTOR抑制劑、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體 ，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腫瘤是機體在各種致瘤因子作用下，引起細胞遺傳物質(zhì)改變，導(dǎo)致基因表達失常，細胞異常增殖而形成的新生物。腫瘤細胞失去正常生長調(diào)節(jié)功能，具有自主或相對自主生長能力，當致瘤因子停止后仍能繼續(xù)生長，大量消耗人體的營養(yǎng)物質(zhì)。如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時，癌細胞還可轉(zhuǎn)移到全身各處生長繁殖，并釋放出多種毒素，導(dǎo)致人體消瘦、貧血、臟器功能受損乃至死亡。治療腫瘤的方法主要包含三個方面:藥物治療、手術(shù)治療和放射治療。由于手術(shù)治療、放射治療難以徹底根除腫瘤，而且對中晚期腫瘤病人作用不明顯，因此藥物治療在腫瘤治療中的地位越來越明顯。傳統(tǒng)抗腫瘤藥物無法區(qū)分腫瘤細胞和正常組織細胞，常導(dǎo)致嚴重的副作用，靶向藥物以癌細胞作為特異性靶點，能準確的作用于腫瘤，極大的提高了治療水平，并降低了不良反應(yīng)率，例如使晚期大腸癌的中位生存時間增加66.7%，晚期乳腺癌的治療有效率提高71.3%。由于各制藥公司對靶向類抗腫瘤藥的研制加速，再加上市場對這一類別的抗腫瘤藥需求強勁，分子靶向藥物已經(jīng)成為了全球抗腫瘤藥物市場中增長最快的單元。磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路是人體癌細胞中最常發(fā)生變異的地方，可導(dǎo)致細胞增殖，活化，放大信號。PI3K和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是PI3K信號通路的重要激酶。PI3K是脂激酶家族成員，可通過磷脂酰醇的3位磷酸化產(chǎn)生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)來調(diào)節(jié)細胞代謝和生長。該脂類的第二信使PIP3可以使P 13K與下游的效應(yīng)物(特別是Akt)配對結(jié)合，從而導(dǎo)致膜募集和磷酸化，細胞增殖，活化。因此抑制磷脂酰肌醇3激酶，可以影響PI3K通路，從而抑制癌細胞增殖，活化。mTOR是存在于胞漿中的一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，屬于磷酸肌醇3激酶相關(guān)蛋白激酶家族，在生物體內(nèi)以兩種復(fù)合物的形式存在，即mT0RCl(雷帕霉素的作用靶點)和mT0RC2(不被雷帕霉素抑制)。mTOR是一種細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細胞對養(yǎng)分和生長因子的反應(yīng)，并通過對血管內(nèi)皮生長因子的作用控制腫瘤的血液供給。mTOR抑制劑會使癌細胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤體積縮小。諾華公司的專利申請W02006122806和輝瑞公司的專利申請W0201003816中，報道了對PI3K和mTOR均有抑制作用的系列化合物，這些化合物具有良好的腫瘤治療活性。但是，目前暫無對PI3K和mTOR均有抑制作用的藥物上市，因此，需要研發(fā)對PI3K、mTOR均具有抑制作用的多靶向藥物，以利于癌癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種PI3K和/或mTOR抑制劑。具體地，本發(fā)明涉及:(I)通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異
構(gòu)體:
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體:
2.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體:其中R8 為氫、齒素原子、氰基、羥基、羧基、-(CH2)nNR10aR10\ - (CH2)nS (O)mNR10aR10\ - (CH2)nN(Rltla) S (O)mR11,或任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的CV6烷基、CV6燒氧基; R1為任選被1-3個R9a取代的C3_8環(huán)烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、5_10元雜環(huán)基；R2為任選被1-3個R9b取代的C3_8環(huán)烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、5_10元雜環(huán)基；R3> R4> R5> R6分別獨立地為氫，或任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、羧基中的取代基取代的Cu烷基； R9a、R9b分別獨立地為(1)鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC (O) R11、- (CH2)nS (O)mRn、- (CH2)nS (0)mNR10aR10\ -(CH2)nN(R10a)S(O)mR11, -(CH2)nC(O)NRiciaR1' -(CH2)nOC (0) R11, -(CH2)nC(O) (CH2)n0Rn、_ (CH2)nN (R10a) C(O) R11， (2)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的CV6烷基、C1^6烷氧基， (3)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、Cp6烷基、CV6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10\- (CH2) nC (O) R11、- (CH2) nC (0) NRiciaRicib、- (CH2) nS (0) J11、- (CH2) nS (0) mNR10aR10\ - (CH2)nN (R10a) S (0) mRn、- (CH2) n0C (0) R11、- (CH2) nN (R10a) C (0) R11 中的取代基取代的 C3_8 環(huán)烷基、6-10元芳基、5-10元雜芳基、5-10元雜環(huán)基； R10a>R10b分別獨立地為氫，或任選被1-3個羥基、素原子、氰基、羧基、-(CH2)nNRltlaR1'氨基磺?；?、氨基甲?；?、磺酰氨基中的取代基取代的CV6烷基； Rn為氫，或任選被1-3個選自鹵素原子、氰基、羥基、羧基、-NRltlaR1'氨基磺?；?、氨基甲酰基中的取代基取代的Cu烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體: X為O; A和B分別為CH ； R1為任選被1-3個R9a取代的6-10元芳基、5-6元單雜芳基、9_10元稠雜芳基、5_6元單雜環(huán)基、9-10元稠雜環(huán)基； R2為任選被1-3個R9b取代的6-10元芳基、5-6元單雜芳基、9_10元稠雜芳基、5_6元單雜環(huán)基、9-10元稠雜環(huán)基； R3、R4、R5分別為氫； R6為氫或CV6燒基； R9a、R9b分別獨立地為(1)鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNR10aR10b、-(CH2)nC (O) R11、- (CH2)nS (O)mRn、- (CH2)nS (0)mNR10aR10\ -(CH2)nN(R10a)S(O)mR11, -(CH2)nC(O)NRiciaR1' -(CH2)nOC (0) R11, -(CH2)nC(O) (CH2)n0Rn、_ (CH2)nN (R10a) C(O) R11， (2)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的CV6烷基、C1^6烷氧基， (3)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、Cp6烷基、CV6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10\- (CH2) nC (O) R11、- (CH2) nC (0) NRiciaRicib、- (CH2) nS (0) J11、- (CH2) nS (0) mNR10aR10\ - (CH2)nN(R10a) S (0)mRn, -(CH2)n0C(0) R11, -(CH2)nN(R10a) C(0) R11 中的取代基取代的 5-10 元雜芳基、5-10元雜環(huán)基； R10> Rltlb分別獨立地為氫或C^6烷基；Rn為氫，或任選被1-3個選自鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNRiciaRltlb中的取代基取代的C1^6烷基；η 為 0-3。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體: R1為任選被1-3個R9a取代的6-10元芳基、5-6元單雜芳基； R2為任選被1-3個R9b取代的6-10元芳基、5-6元單雜芳基、9-10元稠雜芳基； R9a和R9b分別獨立地為 (1)鹵素原子、氰基、羥基、-(CH2)nNRltlaR1'-(CH2)nN(Rltla)C(O)R'-(CH2)nC(O)R11、- (CH2) nS (O) mRn、- (CH2) nC (O) NR10aR10\ - (CH2) nC (0) (CH2) n0Rn， (2)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的CV6烷基、C1^6烷氧基， (3)任選被1-3 個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、Cp6烷基、CV6烷氧基、-(CH2)nNR10aR10\ -(CH2)nC(O)R11, -(CH2)nC(O)NR10aR10b, -(CH2)nOC(O)R11, -(CH2)nN(R10a)C(O)R11 中的取代基取代的5-6元單雜芳基、5-6元單雜環(huán)基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體: R1為任選被1-3個R9a取代的苯基、吡啶基、嘧啶基或哌啶基； R2為任選被1-3個R9b取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡唑基、吲唑基、吲哚基、批啶并吡咯基、吡唑并吡啶基、喹啉基； R9a和R9b分別獨立地為(1)氰基、羥基、-NR10aR10b'-N(R10a)C(O)R11' -C(O)R11' -S(O)mR11, -C(O)NR10aR10b, -C(O)CH2OR11, (2)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基中的取代基取代的CV6烷基、C1^6烷氧基， (3)任選被1-3個選自鹵素原子、羥基、氰基、三氟甲基、C1^6烷基、CV6烷氧基、-NR10aR10b' -C(O)R11' -C(O)NR10aR10b、-OC(O)R11' -N(R10a)C(O)R11 中的取代基取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基； Rn為氫，或被1-3個選自鹵素原子、氰基、羥基中的取代基取代的CV6烷基； η為O。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體，其中，R1為任選被1-3個R9a取代的苯基。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體，其中所述通式如下述通式(II)所示:
8.如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體，該化合物選自下列化合物:
9.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體以及一種或多種藥用載體，優(yōu)選該組合物進一步含有一種或多種抗腫瘤劑和免疫抑制劑，所述的抗腫瘤劑和免疫抑制劑為 (1)抗代謝物，選自卡培他濱、吉西他濱、培美曲塞二鈉；(2)生長因子抑制劑，選自帕唑帕尼、伊馬替尼、埃羅替尼、拉帕替尼、吉非替尼、凡德他尼； (3)抗體，選自赫賽汀、貝伐單抗； (4)有絲分裂抑制劑，選自紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、多柔比星； (5)抗腫瘤激素類，選自來曲唑、他莫西芬、氟維司群、氟他胺、曲普瑞林；(6)烷化劑類，選自環(huán)磷酰胺、氮芥、馬法蘭、瘤可寧、卡莫司汀； (7)金屬鉬類，選自卡鉬、順鉬、奧沙利鉬； (8)拓撲異構(gòu)酶抑制劑，選自拓撲特肯喜樹堿、拓撲替康、依立替康； (9)免疫抑制劑類，選自依維莫司、西羅莫司、特癌適； (10)嘌呤類似物，選自6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤； (11)抗生素類，選自菌素D、柔紅霉素、阿霉素、米托蒽醌、博來霉素、普卡霉素； 或 (12)腎上腺皮質(zhì)抑制劑氨魯米特。
10.權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的用途，所述的增殖性疾病包括癌癥和非癌性疾病，所述癌癥選自腦瘤、肺癌、非小細胞性肺癌、鱗狀上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、頭頸癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌、肝癌、腎癌、食管腺癌、食管鱗狀細胞癌、實體瘤、非霍奇金淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤、前列腺癌、甲狀腺癌、生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、組織細胞淋巴瘤、神經(jīng)纖維瘤、骨癌、皮膚癌、腦癌、結(jié)腸癌、睪丸癌、小細胞肺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、前列腺腫瘤、肥大細胞腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、星形細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、肉瘤；非癌性疾病選自皮膚或前列腺的良性增生。
全文摘要
本申請涉及通式(I)所示的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物或它們的立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，這些化合物在制備治療和/或預(yù)防增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用，以及使用這些化合物治療或預(yù)防增殖性疾病的方法。式中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、A和B如說明書中所定義。
文檔編號C07D471/14GK103224496SQ20121048263
公開日2013年7月31日 申請日期2012年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月17日
發(fā)明者吳永謙, 張艷 申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司