作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其制備方法，含有它們 作為活性成分的藥物組合物，以及它們作為藥物用以治療與PI3K/mT0R相關(guān)的疾病，特別 是PI3K/mT0R相關(guān)的癌癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是威脅全球人類健康和生命的疾病。現(xiàn)代研究表明，在腫瘤發(fā)生發(fā)展 過程中，PI3K(phosphatidylinositol3_kinase)-Akt(PKB，proteinkinaseB)_mT0R (mammaliantargetofrapamycin)信號(hào)通路控制著眾多的細(xì)胞生物學(xué)過程，包括腫瘤 細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、翻譯、代謝、血管新生以及細(xì)胞周期的調(diào)控。該信號(hào)通路的活化會(huì)擾亂 細(xì)胞的生長和存活，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖加快、惡性轉(zhuǎn)移以及產(chǎn)生常見的藥物抗性。阻斷 PI3K-Akt-mT0R信號(hào)通路能抑制腫瘤細(xì)胞生長甚至促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，因此這條通路是新 型抗腫瘤藥物研發(fā)的重要祀點(diǎn)（NatureReviewsDrugDiscovery2009, 8, 627-644.)。
[0003] 在PI3K-Akt-mT0R信號(hào)通路中，PI3K、Akt、mTOR均被研究證實(shí)可以作為抗腫瘤的 革巴點(diǎn)（Expert Opin. Ther. Targets2012, 16 (1)，121-130. )。PI3K 是一種胞內(nèi)磷脂酰肌醇激 酶，可催化磷脂酰肌醇的3-羥基磷酸化而介導(dǎo)下游信號(hào)通路的活化。PI3K可分為I型、II 型和III型，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I型PI3K。I型PI3K主要包括 卩131(〇、？131^、？131(8和？131^四種亞型，其中？131(〇、？131^、？131(8屬于從型激酶， 從受體型酪氨酸激酶（RTK)、G-蛋白偶聯(lián)受體等傳遞信號(hào)；PI3KY為IB型激酶，僅從G-蛋 白偶聯(lián)受體（GPCR)傳遞信號(hào)。研究表明，I型PI3K在多種人類腫瘤中過表達(dá)、活化或突變， 與癌癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)（SCienCe2004, 304, 554.)。
[0004] 在PI3K-Akt-mT0R信號(hào)通路中，mTOR作為PI3K的下游信號(hào)分子，是Akt的重要底 物之一。mTOR是絲/蘇氨酸激酶，抑制該信號(hào)分子已被證實(shí)可產(chǎn)生抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作 用。作用于mTOR的一些雷帕霉素類似物已經(jīng)作為藥物上市，因此mTOR也被確認(rèn)是治療腫 瘤的革巴點(diǎn)（CancerLetters2012, 319,1-7)。
[0005] 目前，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑、PI3K/mT0R雙重抑制劑均已被證實(shí)可以抑制腫 瘤生長，幾十個(gè)化合物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究。本發(fā)明將提供具有新的結(jié)構(gòu)類型的PI3K和/或 mTOR抑制劑類化合物，這些化合物具有治療PI3K/mT0R相關(guān)疾病的潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之一是提供一種作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化 合物。
[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之二是提供作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物 的制備方法。
[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之三是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化 合物的藥物組合物。
[0009] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題之四是提供含有作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化 合物的藥物組合物的應(yīng)用。
[0010] 作為本發(fā)明第一方面的三環(huán)類化合物，為具有以下通式（I)的化合物：
[0011]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，為具有以下通式（I)的化 合物：
其中， Ar選自芳基或雜芳基，且可被1至4個(gè)任選自氨基、胺基、酰胺基、磺酰胺基、烷基脲基、 芳基脈基、雜芳基脈基、齒素、燒基、齒代燒基、輕基、燒氧基、氛基、竣基、醋基、胺甲醜基、硝 基、雜環(huán)基的取代基所取代； X、Y、Z分別獨(dú)立選自0、CR2R3、NR4 ;Q選自0、CR2R3、NR4或不存在； R1為Q至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n彡2時(shí)，可由兩個(gè)R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、 橋環(huán)或螺環(huán)；R2,R3選自氫，Q至C6烷基；R4選自氫、Q至C6烷基、C3至C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、 ?；?、磺?；?；所述烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、?；?、磺酰基均可被齒素、羥基、氨基、氰基、酯基、 酰胺基、磺酰胺基所取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I) 中Ar為下面結(jié)構(gòu)式（a)?（e)化合物單體中的任意一種：
其中，R5為氫，烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基；R6為鹵素、烷基、烷氧基、胺基。
3. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I) 中X、Y均為0 ;Z為CH2 ;Q為CH2或不存在。
4. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，本發(fā)明的 一些實(shí)施例中，通式（I)中
為下面結(jié)構(gòu)式（f)?（m)化合物單體中的任意一種：
5. 如權(quán)利要求4所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，當(dāng)所述結(jié) 構(gòu)式（f)?（m)化合物單體中含手性碳原子時(shí)，為任意構(gòu)型的光學(xué)純的化合物單體或?qū)τ?異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的混合物。
6. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，通式（I) 化合物，是以下化合物的（1-1)至（1-12)中的任意一種：
7. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述的通 式（I)化合物為對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體中的任意一種或任意兩者或三者的 混合物。
8. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式 (I)化合物為藥學(xué)可接受的衍生物。
9. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通式 (I)化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式存在。
10. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mT0R抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通 式（I)化合物以藥學(xué)上可接受的鹽的形式包括通式（I)化合物與酸所成的鹽或酸性質(zhì)子被 金屬離子所取代的鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽。
11. 如權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，其特征在于，所述通 式（I)化合物與酸所成的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙 酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽或蘋果酸鹽。
12. 權(quán)利要求1所述的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物的制備方法，其特征在 于，具體步驟是：雙環(huán)鄰氨基芳基甲酸類化合物A與尿素共熱熔融，得三環(huán)類中間體B，該中 間體在三氯氧磷的作用下轉(zhuǎn)化為雙氯代中間體C，以嗎啉類化合物進(jìn)行親核取代，得中間體 D，再與芳基化合物進(jìn)行偶聯(lián)或親核取代反應(yīng)，即可得到通式（I)化合物；具體反應(yīng)式如下：
13. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)權(quán)利要 求所述的通式（I)化合物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
14. 如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
15. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求8所述的通式（I)化 合物的藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)可接受的賦形劑。
16. 如權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
17. 藥物組合物，其中所述藥物組合物包含治療有效量的權(quán)利要求9至11任一項(xiàng)權(quán)利 要求所述的通式（I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)可接受的賦形劑。
18. 如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述的藥物組合物制成片劑、膠囊劑、水性 混懸劑、油性混懸劑、可分散的粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、乳膏劑、軟膏劑、栓劑或注 射劑。
19. 權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式（I)化合物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mT0R信 號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。
20. 權(quán)利要求8所述的通式（I)化合物的藥學(xué)可接受的衍生物在制備調(diào)節(jié)PI3K/mT0R 信號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。
21. 權(quán)利要求9至11任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的通式（I)化合物的可藥用的鹽在制備調(diào)節(jié) PI3K/mTOR信號(hào)通路催化活性制品中的應(yīng)用。
22. 權(quán)利要求13至18任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療與PI3K/mTOR信 號(hào)通路有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
23. 如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中所述與PI3K/mTOR信號(hào)通路有關(guān)的疾病為癌癥。
24. 如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述癌癥為為頭頸部癌癥、呼吸系統(tǒng)癌癥、消化系 統(tǒng)癌癥、泌尿系統(tǒng)癌癥、骨骼系統(tǒng)癌癥、婦科癌癥、血液系統(tǒng)癌癥或其他類型癌癥。
25. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述頭頸部癌癥為甲狀腺癌、鼻咽癌、腦膜癌、聽神 經(jīng)瘤、垂體瘤、口腔癌、顱咽管瘤、丘腦和腦干腫瘤、血管源性腫瘤或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤。
26. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述呼吸系統(tǒng)癌癥為肺癌。
27. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述消化系統(tǒng)癌癥為肝癌、胃癌、食管癌、大腸癌、直 腸癌、結(jié)腸癌或胰腺癌。
28. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述泌尿系統(tǒng)癌癥為腎癌、膀胱癌、前列腺癌或睪丸 癌。
29. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述骨豁系統(tǒng)癌癥為骨癌。
30. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述婦科癌癥為乳腺癌、宮頸癌或卵巢癌。
31. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述血液系統(tǒng)癌癥為白血病、惡性淋巴瘤或多發(fā)性 骨髓瘤。
32. 權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中所述其他類型癌癥為惡性黑色素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或 皮膚癌。
【專利摘要】本發(fā)明公開的作為PI3K/mTOR抑制劑的三環(huán)類化合物，為具有以下通式（I）的化合物。其中，Ar選自芳基或雜芳基；X、Y、Z分別獨(dú)立選自O(shè)、CR2R3、NR4；Q選自O(shè)、CR2R3、NR4或不存在；R1為C1至C6烷基；n選自0-4的整數(shù)；當(dāng)n≥2時(shí)，可由兩個(gè)R1與嗎啉環(huán)組合為并環(huán)、橋環(huán)或螺環(huán)；R2，R3選自氫、C1至C6烷基；R4選自氫、C1至C6烷基、C3至C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、?；⒒酋；?。本發(fā)明還公開了通式（I）化合物的制備方法，其藥物組合物和用途。
【IPC分類】C07D491-056, A61K31-5377, A61P35-04, A61P35-02, A61P35-00
【公開號(hào)】CN104557955
【申請?zhí)枴緾N201310504853
【發(fā)明人】程建軍, 秦繼紅
【申請人】上海匯倫生命科技有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2013年10月23日