專利名稱：作為cdk4/6抑制劑的氘化吡咯并嘧啶化合物的制作方法
作為CDK4/6抑制劑的氘化吡咯并嘧啶化合物發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及新的氘化吡咯并嘧啶化合物及其藥物組合物，特別是作為CDK4/6抑制劑的氘化吡咯并嘧啶化合物及其藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物和組合物在治療過度增殖障礙、例如癌癥中的用途。
發(fā)明背景
哺乳動物細(xì)胞周期是一個緊密受控的過程，其中不同相轉(zhuǎn)變是以高度有序的方式進(jìn)行的并且通過多重限制點得以保證。視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(PRb)是Gl至S相轉(zhuǎn)變的限制點蛋白。當(dāng)缺乏適合的生長刺激時，PRb聯(lián)合E2F轉(zhuǎn)錄因子家族抑制它們的活性(參見 Ortega等人，Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002; 1602 (I) : 73-87 ； Shapiro Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11) : 1770-1783)。當(dāng)促分裂原刺激時， 休眠細(xì)胞通過新合成的D-細(xì)胞周期蛋白開始進(jìn)入S相，所述的細(xì)胞周期蛋白是細(xì)胞周期蛋白-依賴的激酶4和6 (⑶K4/6)的活化劑。一旦結(jié)合細(xì)胞周期蛋白，⑶K4/6通過磷酸化滅活pRb蛋白。pRb的磷酸化釋放E2F,從而支配S相所需的基因轉(zhuǎn)錄。pRb的完全滅活需要細(xì)胞周期蛋白D-CDK4/6和細(xì)胞周期蛋白E-CDK2的磷酸化。已經(jīng)表明CDK4/6在pRb (Ser780、 Ser795)的特定位點上的磷酸化是細(xì)胞周期蛋白E-CDK2磷酸化的前提(參見Lundberg等人，Molecular and Cellular Biology 1998; 18 (2) : 753-761)。除了 D-細(xì)胞周期蛋白， ⑶K4/6的活性受INK4a基因編碼的pl6調(diào)控，其抑制激酶活性(參見Kamb等人，Science 1994; 264 (5157) :436-440)。作為細(xì)胞周期蛋白E-CDK2抑制劑的CIP/KIP蛋白也結(jié)合細(xì)胞周期蛋白D-⑶K4/6復(fù)合物，并且通過隔離CIP/KIP蛋白與其靶標(biāo)，導(dǎo)致⑶K2的進(jìn)一步活化 (參見 Sherr 等人，Genes&Development 1999; 13 (12) : 1501-1512)。因此，細(xì)胞周期蛋白 D-⑶K4/6是調(diào)節(jié)Gl至S相的關(guān)鍵酶復(fù)合物。
D-細(xì)胞周期蛋白-CDK4/6-1NK4a_pRb通路通常被斷裂以支持癌癥中細(xì)胞增殖。在大多數(shù)病例( 80%)中，癌癥維持功能性pRb并且利用不同機(jī)制增加 CDK4/6 激酶的活性(參見 Ortega 等人,Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002;1602 (I) :73-87 ；Shapiro Journal of Clinical Oncology 2006; 24 (11) :1770-1783))。在套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中，細(xì)胞周期蛋白Dl易位至IgH啟動子(til: 14),其引起蛋白質(zhì)組成型表達(dá),導(dǎo)致⑶K4/6的活化(參見Amin等人，Archives of Pathology&Laboratory Medicine 2003; 127 (4) : 424-431 ;0udat 等人，Modern Pathology 2001;14(1) :175A)。該易位出現(xiàn)在>90%的MCL病例中，并且考慮是該疾病的病征。D-細(xì)胞周期蛋白還在20%的多發(fā)性骨髓瘤中易位(參見Bergsagel等人，Immunological Reviews 2003;194(1):96-104)。
除了易位，D-細(xì)胞周期蛋白豐度還可以通過擴(kuò)增或過表達(dá)而增加，并且這些的實例可見于食管鱗狀上皮細(xì)胞癌中，其中顯著部分出現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白Dl擴(kuò)增(參見Jiang等人，Cancer Research 1992; 52 (10) : 2980-2983)，以及可見于乳癌中，其中細(xì)胞周期蛋白Dl 的過表達(dá)是頻繁的(參見 Arnold 等人，Journal of Clinical Oncology 2005)。CDK4/6 激酶活性還可以通過CDK4基因自身的擴(kuò)增而增加，并且CDK4和MDM2基因的共同擴(kuò)增出現(xiàn)在幾乎所有去分化脂肉瘤的病例中(參見Sirvent等人，American Journal of Surgical Pathology 2007; 31 (10) : 1476-1489)。在癌癥中，CDK4/6的遺傳抑制劑也經(jīng)常被滅活， 從而實現(xiàn)⑶K4/6活化，并且以上的實例包括非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤和胰腺癌(Brambilla 等人，Journal of Pathology 1999; 188 (4) : 351-360 ;Cowgill 等人，American Journal of Surgery 2003; 186 (3) : 279-286 ；Gazzeri 等人,Oncogene 1998; 16 (4) : 497-504 ；Kamb 等人，Science 1994;264(5157):436-440 ；0rtega 等人，Biochimica et Biophysica Acta-Reviews on Cancer 2002;1602 (I):73-87)。
除了直接與D-細(xì)胞周期蛋白-CDK4/6-1NK4a_pRb通路相關(guān)的這些遺傳缺陷，⑶K4/6激酶的活性還可以通過促分裂原通路的致癌畸變而增強，該通路增加D-細(xì)胞周期蛋白表達(dá)。本實例包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中的EGFR擴(kuò)增，活化胰腺癌中的K-Ras突變，黑素瘤中的V600E B-Raf突變和結(jié)腸癌中的PTEN失活(參見Dailey 等人，Cytokine&Growth Factor Reviews 2005;16 (2):233-247 ；Engelman Nature Reviews Cancer 2009;9(8) :550-562 ;Garcia_Echeverria Purinergic Signalling 2009;5 (I) : 117-125，Gray-Schopfer 等人，Cancer and Metastasis Reviews 2005;24 (I):165-183, John 等人，Oncogene 2009;28:S14-S23, Sharma 等人，Nature Reviews Cancer 2007;7 (3):169-181)。
總之，大量的人腫瘤通過增強CDK4/6活性來實現(xiàn)增加細(xì)胞增殖，并且這些激酶的小分子抑制劑可以提供治療這些疾病的有效方式。
⑶Ks抑制劑是已知的，并且關(guān)于該抑制劑的專利申請已經(jīng)提交(參見例如 W02007/140222 和 W02010/020675)。
因此，嘗試制備抑制⑶K4/6活性的化合物，并且本領(lǐng)域已經(jīng)公開了大量這類化合物。然而，鑒于由CDK4/6介導(dǎo)的大量病理學(xué)響應(yīng)，仍然繼續(xù)需要可以用于治療多種病癥、包括癌癥的CDK4/6抑制劑。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及新的式(I)的氘化吡咯并嘧啶化合物及其鹽、包括其可藥用鹽，
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其鹽
2.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R1是氫、甲基或OT3;并且R2 是 CD3。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中鹽是可藥用鹽。
4.包含權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或賦形劑的組合物。
5.在需要治療的個體中治療由CDK4/6介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求3的化合物或其可藥用鹽，其中障礙或疾病選自套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳癌、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌、脂肉瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。
6.權(quán)利要求1的化合物，其是7-環(huán)戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺-d6或其鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，其是7-環(huán)戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基酰胺-d3或其鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，其是7-環(huán)戊基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-2-基氨基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲基(甲基-d3)酰胺或其鹽。
9.權(quán)利要求6、7或8的化合物，其中鹽是可藥用鹽。
10.包含權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
11.在需要治療的個體中治療由CDK4/6介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括施用治療有效量的權(quán)利要求9的化合物或其可藥用鹽，其中障礙或疾病選自套細(xì)胞淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳癌、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌、脂肉瘤、T-細(xì)胞淋巴瘤、黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)的氘化吡咯并嘧啶化合物及其鹽、包括其可藥用鹽，其中R1和R2如下定義。本發(fā)明化合物是CDK4/6抑制劑并且可以用于治療由CDK4/6介導(dǎo)的疾病和障礙，例如癌癥，包括套細(xì)胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、黑素瘤、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌和乳癌。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及抑制CDK4/6活性的方法以及應(yīng)用本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物治療與CDK4/6活性相關(guān)的障礙。
文檔編號C07B59/00GK103003280SQ201180019523
公開日2013年3月27日 申請日期2011年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月19日
發(fā)明者C·T·布雷恩, L·B·佩雷斯 申請人:諾瓦提斯公司