專利名稱：氘化的兒茶酚和苯并[d][1,3]間二氧雜環(huán)戊烯及其衍生物的合成的制作方法
氘化的兒茶酚和苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯及其衍生
物的合成相關申請本申請要求于2007年9月13日提交的美國臨時專利申請No. 60/993，565的利益。 上述申請的全部內容以引用的方式并入本申請。
背景技術：
已有報道通過將氘引入到某些批準的藥物制劑中的活性成分的特定位置，可 以實現(xiàn)對藥物性能的改善。其實例包括帕羅西汀(paroxetine)(參見W02007/016431和 US2007/0112031)和他達拉非(tadalafil)(參見US2007/0191381)。上述藥物均包含苯并 [d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團。帕羅西汀和他達拉非中苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基 團的亞甲二氧基碳是其中據(jù)報道氘的引入可以改善藥物性能的位置之一。苯并[d][l，3] 間二氧雜環(huán)戊烯和d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯(即，在亞甲二氧基碳上具有兩個氘 的苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯)的結構如下所示 苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯 d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯然而，位置特異性的氘引入會在開發(fā)適合商業(yè)合成的過程中增加另一方面的復雜 程度。特別地，用于將氘引入的反應應該使用便宜且可以帶來高的化學和同位素產率的試 劑。帕羅西汀、他達拉非和天然產物小檗堿的完全合成通常使用苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán) 戊烯衍生物作為合成中間體。苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯衍生物通常通過將1，2-兒茶 酚與二鹵代甲烷(CH2XY，其中X和Y為相同或不同的鹵素)反應而制備 使用氘化二鹵代甲烷(CD2XY)制備d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯導致氘進 入苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯產物的引入量較低，即，在各標記位置通常具有不超過約 94%的氘引入 所述低同位素產率低于商業(yè)合成含有(12-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的 帕羅西汀、他達拉非和小檗堿的氘化類似物所期望的產率。

發(fā)明內容
現(xiàn)發(fā)現(xiàn)將氘化二鹵代甲烷與含有氘化酚基的兒茶酚反應將合成的d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯的同位素產率提高到99.0%以上(參見實施例1-7)?；谠摪l(fā)現(xiàn)， 本發(fā)明公開了一種使用便宜的試劑以高的同位素和化學產率制備(12-苯并[d][l，3]間二 氧雜環(huán)戊烯的新的兩步方法。所述制備d2_苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯的方法的第一步包括將結構式(I) 表示的兒茶酚與氘陽離子(此處也稱作“D+”)源反應以形成氘化兒茶酚，該氘化兒茶酚具 有至少75%的氘同位素富集，并由結構式(II)表示 所述方法的第二步包括將結構式(II)表示的氘化兒茶酚與二鹵二氘化甲烷反 應以形成結構式(III)表示的d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯 所述氘化兒茶酚和d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯中的A環(huán)被一個或多個基 團取代，條件是所述取代基不與D+源、堿(如果存在)或二鹵二氘化甲烷發(fā)生顯著的反應。


圖1顯示測試化合物A和他莫西芬之間藥物_藥物相互作用的能力。圖2A和2B顯示與帕羅西汀相比，測試化合物A的CYP2D6滅活。
圖3提供了帕羅西汀的kINACT曲線。圖4顯示在大鼠肝微粒體中帕羅西汀和測試化合物A的代謝穩(wěn)定性。圖5顯示在人肝微粒體中帕羅西汀和測試化合物A的代謝穩(wěn)定性。
具體實施例方式在將結構式(I)表示的兒茶酚轉化為結構式(II)表示的氘化兒茶酚時利用D+源。 在下文中，這個反應稱作“氘/質子交換反應”。氘陽離子源是具有可交換的D+的化合物，通常是pKa小于約17的化合物且貢獻 D+來代替質子(H+)。適合的實例包括:i)溶劑，例如D20 ；ii)氘化的醇性溶劑(ROD，其中R 為，例如，C「C5直鏈或支鏈的烷基)，例如CH30D和CH3CH20D ；以及iii)酸，例如DC1、D2S04、 DN03和氘化的磺酸(例如，CH3S03D)。最常使用的是D20、CH30D和DC1。當D+源具有高的pKa(例如，D20和CH30D)時，它通常用作溶劑?？梢约尤肫渌?劑來提高反應速率。在一個實例中，所述其它試劑同時為氘陽離子源和強酸(例如，DC1、 D2SO4、DNO3和氘化的磺酸如CH3S03D)?？蛇x擇地，所述其它試劑為能夠使酚基去質子的堿。 為了防止同位素稀釋，所述堿中的潛在的可交換質子優(yōu)選用氘代替。適合的堿的實例包括 NaH、MOD、X (0D) 2、M0R和X (OR) 2，其中M為一價陽離子，例如Li+、Na+或K+ ；X為二價陽離子， 例如Mg+2和Ca+2 ；以及RSQ-Q直鏈或支鏈的烷基。任選地，可以加入與D20或CH30D混溶 的非質子溶劑作為共溶劑。其實例包括四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈或二噁 焼。所述氘/質子交換反應通常在室溫和回流溫度之間的溫度下進行2 48小時 (h)；更通常的是在室溫下進行約24小時。所述D+源和起始兒茶酚可以與任何其它所需試劑分步地或單步地結合以形成反 應混合物，由此使得起始兒茶酚和D+源反應。反應完成后，將氘化兒茶酚產物與D+源分離。 得到的組合物包括氘化兒茶酚且基本上沒有D+源，即分離的組合物含有少于10重量％、優(yōu) 選少于5重量％、更優(yōu)選少于2重量％且甚至優(yōu)選少于1重量％的D+源?？梢酝ㄟ^任何適 合的方式將氘化兒茶酚與D+源分離，包括當所述D+源為液體或溶劑時通過真空蒸發(fā)分離。 如果需要，可以通過任何適合的方式進一步純化組合物中得到的氘化兒茶酚，包括結晶法 或色譜法。通常，所述組合物的純度至少為90重量％、95重量％、98重量％或99重量％的 氘化兒茶酚。所述氘化兒茶酚和氘化二鹵代氘化甲烷之間的反應在此處稱作“烷基化反應”。所 述烷基化反應利用結構式(II)表示的氘化兒茶酚起始原料，其具有至少75%、優(yōu)選至少 80%、更優(yōu)選至少85%、甚至更優(yōu)選至少90%以及甚至更優(yōu)選至少95%的氘同位素富集。 可以使用氘/質子交換反應得到相當于這些水平的氘富集(參見實施例2)。氘同位素富集 百分率定義為存在于指定用氘標記的位置上的氘的實際摩爾數(shù)除以那些位置上可能存在 的氘的理論最大摩爾數(shù)。例如，在結構式(III)表示的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯中， 理論上，每摩爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯具有兩摩爾的氘。85%的氘富集意指每摩 爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯具有1.7摩爾的氘。同位素富集常規(guī)地通過1H NMR分 析測定。二鹵代氘化甲烷由CD2XY表示，其中，X和Y為鹵素且可以相同或不同。其實例包
括CD2Cl2、CD2Br2、CD2I2或BrCD2Cl。更常使用的是CD2C12和CD2Br2 ；且最常使用的是CD2C12。 反應通常在極性非質子溶劑中進行，例如N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷 酰胺或N，N-二甲基丙烯基脲。在一個實施方式中，使用N-甲基吡咯烷酮和二甲基甲酰胺； 在另一實施方式中，使用二甲基甲酰胺；而在另一實施方式中，使用N-甲基吡咯烷酮和D20 的混合物。相對于兒茶酚，一般使用5 20體積的溶劑；通常使用10 20體積。通常，所述烷基化反應在堿的存在下進行。其實例包括碳酸鹽堿(例如，K2C03和 Cs2C03)、醇鹽堿(例如，NaOCH3和叔丁醇鉀)、氫化物堿(例如，NaH)和氟化物堿(例如，KF 和CsF)。相對于兒茶酚，通常使用2 4當量的堿，更通常使用2. 0 2. 2當量。通常，所述烷基化反應在室溫和130°C之間的溫度下進行1 24小時。更通常地， 所述溫度為90 110°C且進行1 4小時；且最通常地，所述溫度為110°C且進行約1. 5小 時。此處公開的氘化苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯中，氘同位素富集通常超過 99. 0%、更通常超過99. 5%且甚至更通常超過99. 9%。在具體的實施方式中，所述烷基化反應中使用的氘化兒茶酚起始原料和形成的氘 化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯分別由結構式(IV)和結構式(V)表示。所述氘化兒茶酚 起始原料的氘同位素富集為至少75%、優(yōu)選至少80%、更優(yōu)選至少85%、甚至更優(yōu)選至少 90%且甚至更優(yōu)選至少95% n 為 1、2 或 3。R1 各自獨立地為鹵素、-0R\ -OR，、_CH0、_C00Rb、-C00R，、C(0)R，、-CN、-0C(0) NH2、-0C(0)NHR，、_0C(0)N(R，)2、-CR4 = C(R4)2、-C = CR4 或者任選地被一個或多個由 R5 表 示的基團取代的芳基。R4各自獨立地為-H或由R’表示的基團；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C(0)R”、-N02、鹵代烷基、-CN、-NHRC、_NRCR”、_N(R”)2、-NHC(0)R”、-NHC(0)NH2、-NHC(0) NHR，，、-NHC(0)N(R，，)2、-0C(0)NH2、_0C(0)NHR，，、_0C (0) N (R，，)2、_NHC(0)H、-NHC (0) R，，、-NHC (0) 0R，，、-S (0) R，，、-S (0) 2R”、-S02NH2、_S02NHR”、-S02N (R") a^-NHSO^H^-NHSO^HR",-NHS02N(R，，)2 禾口 -NHS02R，，。R’為烷基或芳基，其各任選且獨立地被-個或多個選自鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代 烷氧基、-CH0、-C00Rb、-C00R”、C(0)R”、_N02、烷基、鹵代烷基、-CN、_NHRC、_NRCR”、_N(R”)2 、-NHC (0) R”、-NHC (0) NH2、-NHC (0) NHR”、-NHC (0) N (R”)2、-0C (0) NH2、-0C (0) NHR”、-0C (0) N (R”)2、-NHC (0) H、-NHC (0) R”、-NHC (0) OR”、_S (0) R”、_S (0) 2R”、_S02NH2、_S02NHR”、_S02N (R” )2、-nhso2nh2、-nhso2nhr，，、-nhso2n (R，，) 2 和-NHS02R，，中的取代基取代；R”為烷基。Ra為酚保護基。
Rb為羧酸保護基。Re為胺保護基。優(yōu)選地，對于結構式(IV)和(V)n 為 1。R1 為鹵素、-0Ra、-OR，、-CH0、-C00Rb、-C00R，、C(0) R，、-CN、-CH = CHR4、-C ^ CH、-C ^ CR4或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基。R5各自獨立地選自鹵素、烷基、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C (0) R”、_N02、鹵代烷基和-CN。R’為烷基，或者任選地被鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C (0) R”、_N02、烷基、鹵代烷基或-CN取代的苯基；以及其余變量如上所述。在另一實施方式中，分別地，所述烷基化反應中使用的氘化兒茶酚起始原料由結 構式(IVa)和(IVb)表示，而所述烷基化反應中形成的氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯 由結構式(Va)或(Vb)表示。所述氘化兒茶酚起始原料的氘同位素富集為至少75%、優(yōu)選 至少80%、更優(yōu)選至少85%、甚至更優(yōu)選至少90%且甚至更優(yōu)選至少95%。 結構式(IVb)和(Vb)中的Ra為酚保護基。在另一具體實施方式
中，所述氘/質子交換反應中的兒茶酚起始原料和氘化兒茶 酚產物分別由結構式(VI)和結構式(VII)表示。 R1 為鹵素、-0Ra、烷氧基、-CH0、-C00Rb、-C00R，、C(0)R，、-CN、-CH = CHR4、-C ^ CH、-C ^ CR4或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基；R4為-H或R，表示的基團；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C (0) R”、_N02、鹵代烷基和-CN ；R’為烷基，或者任選地被鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、C (0) R”、-N02、鹵代烷基或-CN取代的苯基；Ra為酚保護基；以及Rb為羧酸保護基。在另一實施方式中，所述氘/質子交換反應中的兒茶酚起始原料和氘化兒茶酚產 物分別由結構式(VIII)和結構式(IX)表示
(VIII)其中，Ra為酚保護基。在另一實施方式中，所述氘/質子交換反應中的兒茶酚起始原料和氘化兒茶酚產 物分別由結構式(X)和結構式(XI)表示。 將結構式(VII)、(IX)或(XI)表示的氘化兒茶酚與D+源分離，由此得到包含少于 10重量％、優(yōu)選少于5%、更優(yōu)選少于2%且甚至優(yōu)選少于的D+源的組合物。所述組合 物的純度(按重量計)至少為90重量％、優(yōu)選95重量％、更優(yōu)選98重量％且甚至更優(yōu)選 99重量％的氘化兒茶酚，且所述氘化兒茶酚的同位素富集為至少75%、優(yōu)選至少80%、更 優(yōu)選至少85%、甚至更優(yōu)選至少90%以及甚至更優(yōu)選至少95%。本發(fā)明的另一個實施方式為一種包含結構式(VII)、(IX)或(XI)表示的氘化兒茶 酚的組合物。所述組合物包含按重量計少于10%、優(yōu)選少于5%、更優(yōu)選少于2%且甚至更 優(yōu)選少于1 %的D+源；和/或純度至少為90重量％、優(yōu)選95重量％、更優(yōu)選98重量%且甚 至更優(yōu)選99重量％的氘化兒茶酚。所述氘化兒茶酚的同位素富集為至少75%、優(yōu)選至少 80%、更優(yōu)選至少85%、甚至更優(yōu)選至少90%以及甚至更優(yōu)選至少95%。本發(fā)明的另一個實施方式為結構式(XII)表示的氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)
戊烯
(XII)；結構式(XII)表示的化合物的同位素富集至少為99.0%、更通常超過99. 5%且甚 至更通常超過99. 9% ；n為 1、2或3;R1 各自獨立地為氟、氯、碘、_0Ra、烷氧基、-CH0、-C00Rb、-C00R，、C(0) R，、-CN、-0C (0) NH2、-0C (0) NHR，、-0C (0) N(R，)2、_CR4 = C (R4) 2、_C = CR4 或者任選地被一
個或多個由R5表示的基團取代的芳基；
各個R4為_H或由R’表示的基團；由R5表示的基團各自獨立地為鹵素、烷基、-0R\ OR，、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C(0)R”、-N02、鹵代烷基、-CN、-NHRC、_NRCR”、_N(R”)2、-NHC(0)R”、-NHC(0)NH2、-NHC(O) NHR，，、-NHC(0)N(R，，)2、-0C(0)NH2、_0C(0)NHR，，、_0C (0) N (R，，)2、_NHC(0)H、-NHC (0) R，，、-NHC (0) 0R，，、-S (0) R，，、-S (0) 2R”、-S02NH2、_S02NHR”、-S02N (R”)^-NHSC^NHy-NHSC^NHR^-NHSC^Nar， )2 或 _NHS02R，， ；R’為烷基或芳基，且各任選且獨立地被鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧 基、-CH0、-C00Rb、-C00R”、C(0)R”、_N02、烷基、鹵代烷基、-CN、_NHRC、_NRCR”、_N(R”)2、-NHC(0)R”、-NHC(0)NH2、-NHC (0) NHR”、-NHC (0) N (R”)2、-0C(0)NH2、-0C(0)NHR”、-0C (0) N (R”)2、-NHC (0) H、-NHC (0) R”、-NHC (0) OR”、_S (0) R”、_S (0) 2R”、_S02NH2、_S02NHR”、_S02N (R” )2、-nhso2nh2、-nhso2nhr”、-nhso2n(r”)2 或-NHS02R，取代。R”為烷基；Ra為-H或酚保護基；Rb為-H或羧酸保護基；以及為-H或胺保護基。在替代的實施方式中，結構式(XII)表示的化合物的同位素富集為至少96%，例 如至少97%和至少98%，且所有的結構變量如上所述。本發(fā)明的另一個實施方式為結構式(Xlla)表示的氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)
戊烯 結構式(Xlla)表示的化合物的同位素富集至少為99.0%、更通常超過99. 5%且 甚至更通常超過99.9% ；R1 為氟、氯、碘、-0Ra、烷氧基、-CH0、-C00Rb、-C00R，、C(0)R，、-CH = CHR4、-C ^ CH、-C ^ CR4或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C (0) R”、_N02、鹵代烷基和-CN ；R，為烷基，或者任選地被鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、_C00Rb、-C00R”、 C (0) R”、_N02、烷基、鹵代烷基或-CN取代的苯基；以及其余的變量如上面的對于結構式(XII)所描述的。在另一實施方式中，所述氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯由結構式(XIII)表
不 R1為-CH0或_0Ra ；且Ra為_H或酚保護基。在替代的實施方式中，結構式(Xlla)和(XIII)表示的化合物的同位素富集為至 少96%，例如至少97%和至少98%，且所有的結構變量如上所述。通過本發(fā)明方法制備的兩種特別有用的d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯的結
構如下所示 在氘化他達拉非(XIX，R1 = H，R2 = CD3)和氘化小檗堿(XXI，X = C1)的制備中， 使用結構式(XIV)表示的d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯(見路線3)；而在氘化帕羅 西汀XVII(見路線1)和XVIII(見路線7)的制備中，使用結構式(XV)表示的d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯。適合的試驗條件的細節(jié)在下面給出。本發(fā)明的另一個實施方式是氘化帕羅西汀、氘化他達拉非、或者氘化帕羅西汀或 氘化他達拉非的藥學上可接受的鹽。所述氘化帕羅西汀、氘化他達拉非、或者氘化帕羅西汀 或氘化他達拉非的藥學上可接受的鹽包含結構式(XVI)表示的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán) 戊烯基團
(XVI)。在結構式(XVI)(以及其它的含有苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的結構式) 中，帶有氘的碳稱作亞甲二氧基碳。結構式(XVI)表示的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯 基團的氘同位素富集至少為99. 0%，通常至少為99. 5%，且更通常至少為99. 9%。結構式 (XVI)表示的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的99.0%的氘同位素富集意指對于每摩 爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯，指定為具有氘的各位置上具有至少0.990摩爾的氘， 從而在苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團中，每摩爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基 團具有總共至少0. 990X2摩爾的氘原子。換句話說，結構式(XVI)表示的苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的99. 0%的氘 同位素富集意指相對于結構中各個指定的氘原子，該結構表示的化合物的至少99. 0%的分 子存在該氘原子。本發(fā)明的氘化帕羅西汀和氘化他達拉非的實例由結構式(XVII)-(XIX)表示
16 R1為H或D ;R2為_CH3或-CD3。也包括結構式(XVII)和(XVIII)表示的氘化帕 羅西汀和結構式(XI)表示的氘化他達拉非的藥學上可接受的鹽。在替代的實施方式中，結構式(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)、(XX) 和(XXI)表示的化合物的同位素富集為至少96%，例如至少97%和至少98%，且所有的結 構變量如上面對于給定的結構式所述。在特別的一組實施方式中，結構式II、III、IV、IVa、IVb、V、Va、Vb、VII、IX、XI、 XII、Xlla、XIII、XIV、XV、XVI、XVII、XVIII、XIX、XX 和 XXI 中未被指定為氘的任何原子以 其天然的同位素豐度存在。W02007/01643U US2007/0112031 和 US2007/0191381 給出 了將氘引入到結構式 (XVII)-(XIX)中示出的標記位置(其位于苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團之外)的合 成細節(jié)，這些文獻的全部內容以引用的方式并入到本申請。本發(fā)明的另一個實施方式為氘化小檗堿。所述氘化小檗堿包含結構式(XX)表示 的苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基團 結構式(XX)表示的苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集至少為 99.0%，通常至少為99. 5%，且更通常至少為99.9%。結構式(XX)表示的苯并[d][l，3]間 二氧雜環(huán)戊烯基團的99.0%的氘同位素富集意指對于每摩爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán) 戊烯，指定為具有氘的各個位置上具有至少0.990摩爾的氘，從而在苯并[d][l，3]間二氧 雜環(huán)戊烯基團中，每摩爾的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團具有總共至少0.990X2摩爾的氘原子。本發(fā)明的氘化小檗堿的實例由結構式(XXI)表示
(XXI).
其中，X—為藥學上可接受的陰離子。
當本發(fā)明的氘化化合物指定為在苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團以外的位置 (例如，結構式(XXI)中的甲氧基基團)具有氘時，在指定位置存在的各氘的同位素富集 為至少15%、至少22. 5%、至少30%、至少37. 5%、至少45%、至少52. 5%、至少60%、至 少67. 5%、至少75%、至少82. 5%、至少90%、至少95%、至少97%、至少99. 0%或至少 99. 5%的氘。應當理解，在指定為氘的位置的位置上存在的各氘的同位素富集與其它的氘 化位置無關。本發(fā)明也包括此處公開的氘化帕羅西汀和氘化他達拉非化合物的藥學上可接受 的鹽。這些公開的化合物具有堿性氨基并因此可以與藥學上可接受的酸形成藥學上可接受 的鹽。本發(fā)明化合物的適合的藥學上可接受的酸加成鹽包括無機酸(例如，鹽酸、氫溴酸、 磷酸、偏磷酸和硫酸)和有機酸(例如，醋酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡萄 糖酸、羥基乙酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對_甲苯磺酸和 酒石酸)的鹽。具有季銨基團的化合物(例如小檗堿)也包含反陰離子(例如氯離子、溴離 子、碘離子、乙酸根、高氯酸根等)或上述酸的任何一種的陰離子。這些鹽的其它實例包括 氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒 石酸鹽[例如(+)_酒石酸鹽、(-)_酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸鹽、 苯甲酸鹽和與氨基酸例如谷氨酸的鹽。此處使用的術語“烷基”意指具有1 10個碳原子，更通常為1 6個碳原子的 飽和的直鏈或支鏈的烴；或者具有3 8個碳原子的飽和的環(huán)狀烴。術語“芳基”意指僅具有碳環(huán)原子(通常為6 14個)的碳環(huán)芳香環(huán)，并包括單 環(huán)芳香環(huán)(例如苯)和其中兩個或多個碳環(huán)芳香環(huán)彼此稠合的稠合的多環(huán)芳香環(huán)系統(tǒng)。其 實例包括1-萘基、2-萘基、1-蒽基。結構式(I)和(II)中的A環(huán)包含不干擾此處描述的反應的取代基。具體地，具有 充分的酸性以與烷基化反應中使用的堿反應的取代基有利地由適合的保護基衍生。該類型 的取代基的實例包括羧酸、磺酸、醇和酚。此外，具有充分的親核性以可以與二鹵二氘化甲 烷反應的取代基也有利地由適合的保護基衍生。該類型的取代基的實例包括伯胺、仲胺、酚 和醇?！氨Ｗo基”以及用于酚基保護和脫保護的反應和條件在本領域是公知的，且公 開于例如 Greene 禾口 Wuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis，，，John Wiley & Sons (2007)，Chapter 2和其中引用的參考文獻中。適合的保護基作為醚來保護酚基，這些保護基的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對甲氧基芐氧基甲基、[3，4_ 二 甲氧基芐基)氧基]甲基、對-硝基芐氧基甲基、鄰-硝基芐氧基甲基、[(R)-l_(2-硝基苯 基)乙氧基]甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、[(對-苯基苯基)氧基]甲 基、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-氰基乙氧 基甲基、二(2-氯乙氧基)甲基、2，2，2_三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲 基、薄荷氧基甲基(menthoxymethyl)、鄰-二(2_乙酰氧基乙氧基)甲基、四氫吡喃基、氟代 四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、
4-甲氧基四氫硫代吡喃基、4-甲氧基四氫硫代吡喃基、S，S-二氧橋基、1-[(2_氯-4-甲基) 苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基、1-(4-氯苯基)-4-甲 氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7， 7a-八氫-7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃_2_基、1-乙氧基乙基、1_ (2-氯乙氧基)乙 基、2-羥乙基、2-溴乙基、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、 1-甲基-1-芐氧基乙基、1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基、1-甲基-1-苯氧基乙基、2，2，2_三 氯乙基、1，1_ 二茴香基-2,2,2,-三氯乙基、1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基、1-(2_氰 基乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(芐硫基)乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁 基、環(huán)己基、1-甲基-1’ _環(huán)丙基甲基、烯丙基、異戊二烯基、肉桂基、2-苯基烯丙基、炔丙 基、對_氯苯基、對_甲氧基苯基、對-硝基苯基、2，4- 二硝基苯基、2，3，5,6-四氟-4-(三 氟甲基)苯基、芐基、對-甲氧基芐基、3，4- 二甲氧基芐基、2，6- 二甲氧基芐基、鄰-硝基芐 基、對_硝基芐基、戊二烯基硝基芐基、戊二烯基硝基胡椒基、鹵代芐基、2，6_ 二氯芐基、2， 4_ 二氯芐基、2，6-二氟芐基、對-氰基芐基、氟代芐基(fluoros benzyl)、4_氟烷氧基芐 基、三甲基甲硅烷基二甲苯基、對_苯基芐基、2-苯基-2-丙基(枯基)、對-酰氨基芐基、 對_疊氮基芐基、4-疊氮基-3-氯芐基、2-和4-三氟甲基芐基、對-(甲基亞硫?；?芐基、 對-硅雜環(huán)丁基(siletanyl)芐基、4_乙酰氧基芐基、4_(2_三甲基甲硅烷基)乙氧基甲氧 基芐基、2-萘基甲基、2-和4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-環(huán)氧、2-喹啉基甲基、6-甲氧 基-2-(4-甲基苯基)-4_喹啉甲基、1-芘基甲基、二苯基甲基、4-甲氧基二苯基甲基、4-苯 基二苯基甲基、p，p’- 二硝基二苯甲基、5- 二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、三(4-叔丁基苯基) 甲基、a -萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、 三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4，_溴苯酰氧基)苯基二苯基甲基、4，4，，4”_三(4，5_ 二 氯苯二酰亞氨基苯基)甲基、4，4，，4”_三(乙酰丙酰氧基(levulinoyl)苯基)甲基、4， 4，，4”三(苯甲酰氧基苯基)甲基、4，4，- 二甲氧基-3”-[N-(咪唑基甲基)三苯甲基、4， 4，-二甲氧基-3”-[N-(咪唑基乙基)氨基甲?；鵠三苯甲基、二(4-甲氧基苯基)-1，_芘 基甲基、4-(17_四苯并[a，c，g，i]芴基甲基)-4，4”_ 二甲氧基三苯甲基、9-蒽基、9-(9_苯 基)咕噸基、9-苯硫基咕噸基、9-(9_苯基-10-氧代)蒽基、1，3_苯并二四氫噻吩-2-基、4，
5-二(乙氧基羰基-[1，3]- 二四氫呋喃-2-基、苯并異噻唑基S，S- 二環(huán)氧、三甲基甲硅烷 基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二甲基異丙基甲硅烷基、二乙基異丙基甲硅烷基、 二甲基1，1，2-三甲基丙基(thexyl)甲硅烷基、2-降冰片基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基 甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲 硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基、二(叔丁基)-1_芘基甲氧基甲硅 烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基(sisyl)、(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基、(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基、叔丁基甲氧基苯基甲 硅烷基、叔丁氧基二苯基甲硅烷基和1，1，3，3-四異丙基-3-[2_(三苯基甲氧基)乙氧基] 二硅氧烷-1-基。 可選擇地，適合的保護基作為酯來保護酚基，例如，甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸 酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氯乙酰胺化物、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯 基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、對_氯苯氧乙酸酯、苯基乙酸酯、對_苯基乙酸酯、二苯 基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、二氟鏈型丙?；?Bfp-0R)、4-戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰 丙酸酯)、4，4-(乙烯二硫代)戊酸酯、5-[3_ 二(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯氧基]乙酰 丙酸酯、新戊酸酯(pival0ate)、l-金剛酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸 酯、苯甲酸酯、對-苯基苯甲酸酯、2，4，6_三甲基苯甲酸酯(萊酸酯(mesitoate))、4-溴 苯甲酸酯、2，5_ 二氟苯甲酸酯、對-硝基苯甲酸酯、吡啶甲酸酯、煙酸酯、2-(疊氮基甲基) 苯甲酸酯、4-疊氮基丁酸酯、(2-疊氮基甲基)苯基乙酸酯、2-{[(三苯甲基硫)氧基]甲 基}苯甲酸酯、2_{[(4_甲氧基三苯甲基硫)氧基]甲基}苯甲酸酯、2-{[甲基(三苯甲 基硫)氨基]甲基}苯甲酸酯、2_{{[4_甲氧基三苯甲基)硫代]甲基氨基}-甲基}苯 甲酸酯、2_(烯丙基氧基)苯基乙酸酯、2-(異戊烯氧基甲基)苯甲酸酯、6-(乙酰丙酰氧 基甲基)-3-甲氧基-2-和4-硝基苯甲酸酯、4-芐氧基丁酸酯、4-三烷基甲硅烷氧基丁 酸酯、4-乙酰氧基-2，2-二甲基丁酸酯、2，2_ 二甲基-4-戊酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-硝 基-4-甲基戊酸酯、鄰_( 二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、4-(甲硫基甲氧基)丁 酸酯、2-甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2-(氯乙酰氧基甲基)苯甲酸酯、2-[(2_氯乙酰氧 基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(芐氧基)乙基]苯甲酸酯、2-[2-(4_甲氧基芐氧基)乙基] 苯甲酸酯、2，6_ 二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6_ 二氯-4-(l，l，3，3-四甲基丁基)苯氧 基乙酸酯、2，4_ 二(1，1_ 二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、異丁酸酯、單琥珀 酸酯(monosuccinoate)、(E)_2_甲基_2_ 丁烯酸酯惕各酸酯(tigloate))、鄰-(甲氧基羰 基)苯甲酸酯、對-苯甲酸酯、a -萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’ -四甲基磷二酰胺化 物、2-氯苯甲酸酯、如磺酸酯、次磺酸酯(sulfonate)和亞磺酸酯類，例如硫酸酯、烯丙基磺 酸酯、乙磺酸酯(甲磺酸酯)、芐基磺酸酯、甲苯磺酸酯、2-[ (4-硝基苯基)乙基]磺酸酯、 2-三氟甲基磺酸酯、4-單甲氧基三苯甲基次磺酸酯、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、2，2， 5，5_四甲基吡咯烷-3-酮-1-亞磺酸酯、硼酸酯、二甲基硫膦基，如碳酸酯類，例如烷基甲基 碳酸酯、甲氧基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯、乙基碳酸酯、溴乙基碳酸酯、2-(甲硫基甲 氧基)乙基碳酸酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯、1，1_ 二甲基-2，2，2-三氯乙基碳酸酯、2-(三 甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯、2-[二甲基(2-萘基甲基)甲硅烷基]乙基碳酸酯、2-(苯基 磺?；?乙基碳酸酯、2_(三苯基磷鐺基)乙基碳酸酯、順-[4-[[(_甲氧基三苯甲基)次 磺酰基]氧基]四氫呋喃-3-基]氧基碳酸酯、異丁基碳酸酯、叔丁基碳酸酯、乙烯基碳酸 酯、烯丙基碳酸酯、肉桂基碳酸酯、炔丙基碳酸酯、對-氯苯基碳酸酯、對-硝基苯基碳酸酯、 4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、6-溴-7-羥基香豆素-4-基甲基碳酸酯、芐基碳酸酯、鄰-硝 基芐基碳酸酯、對_硝基芐基碳酸酯、對_甲氧基芐基碳酸酯、3，4- 二甲氧基芐基碳酸酯、 蒽醌-2-基甲基碳酸酯、2-丹磺酰基乙基碳酸酯、2-(4_硝基苯基)乙基、2-(2，4_硝基苯 基)乙基、2-(2-硝基苯基)丙基、2-(3，4-亞甲二氧基-6-硝基苯基)丙基、2-氰基-1-苯 基乙基碳酸酯、2_(2_吡啶基)氨基-1-苯基乙基碳酸酯、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基-1-苯基乙基碳酸酯、苯甲酰甲基碳酸酯、3’，5’- 二甲氧基苯偶姻碳酸酯、甲基二硫代碳 酸酯、S-芐基硫代碳酸酯和氨基甲酸酯類，例如二甲基硫代氨基甲酸酯、N-苯基氨基甲酸 酯和N-甲基-N-(鄰-硝基苯基)氨基甲酸酯。適宜的氨基保護基的實例包括氨甲酸酯類(例如，甲基、乙基、9-芴基甲基、 9-(2_磺基)芴基甲基、9-(2，7_ 二溴)芴基甲基、17-四苯并[a，c, g，i]芴基甲基、 2-氯-3-茚基甲基、苯并[f]茚-3-基甲基-2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧-10，10， 10,10-四氫硫代咕噸基)]甲基、1，1_ 二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基、2，2，2-三氯乙 基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-苯基乙基、1-(1_金剛烷基)-1_甲基乙基、2-氯乙基、1， 1-二甲基-2-鹵代乙基、1，1_ 二甲基-2-二溴甲基、1，1_ 二甲基-2，2，2-三氯乙基、1-甲 基-1_(4-聯(lián)苯基)乙基、1-(3，5- 二 -叔丁基苯基)-1-甲基乙基、叔丁基、1-金剛烷基、 2_金剛烷基、乙烯基、烯丙基、1-異丙基烯丙基、肉桂基、4-硝基肉桂基、芐基、對-甲氧基芐 基、對-硝基芐基、對_溴芐基、對_氯芐基、2，4- 二氯芐基、間-硝基苯基、3，5- 二甲氧基芐 基、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、a -甲基硝基胡椒基、鄰-硝基芐基、3，4-二甲 氧基-6-硝基芐基和苯基(鄰-硝基苯基)甲基)、酰胺類(例如，n-甲?；?、n-乙?；?、 n_氯乙?；?、n-三氯乙?；?、n-三氟乙?；?、n-苯基乙酰基和n_3_苯基丙?；?、N-烷 基和N-芳基胺類(例如，n-甲基、n-叔丁基、n-烯丙基、n-芐基、n-4-甲氧基芐基、n-2, 4- 二甲氧基芐基和n-2-羥基芐基)。合適的羧酸基保護基的實例包括9-芴基甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、四氫 化吡喃基、四氫化呋喃基、甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、芐氧基 甲基、新戊酰氧基甲基、苯基乙酰氧基甲基、三異丙基甲硅烷基甲基、氰基甲基、丙酮醇、 對-溴苯甲酰甲基、a -甲基苯甲酰甲基、對-甲氧基苯甲酰甲基、二苯乙酮基、甲酰胺基 甲基、對-偶氮苯甲酰胺基甲基、N-苯二酰亞氨基甲基、2，2，2_三氯乙基、2-鹵代乙基、
氯烷基、2_(三甲基甲硅烷基)乙基、2-甲硫基乙基、1，3-二硫基(thianyl)-2-甲 基、2-(對-硝基苯基亞磺?；?乙基、2-(對-甲苯磺?；?乙基、2-(2'-吡啶基)乙 基、2-(對-甲氧基苯基)乙基、2-( 二苯基膦基)乙基、1-甲基-1-苯基乙基、2-(4_乙 ?；?2-硝基苯基)乙基、2-氰基乙基、叔丁基、3-甲基-3-戊基、二環(huán)丙基甲基、2，4_ 二 甲基-3-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、烯丙基、甲代烯丙基、2-甲基丁-3-烯-2-基、3-甲基 丁-2_(異戊二烯基)、3_ 丁烯-1-基、4-(三甲基甲硅烷基)-2_ 丁烯-1-基、肉桂基、 a-甲基肉桂基、丙-2-炔基(炔丙基)、苯基、2，6-二甲基苯基、2，6-二異丙基苯基、2， 6-二-叔丁基-4-甲基苯基、2，6-二-叔丁基-4-甲氧基苯基、對-(甲硫基)苯基、五氟 苯基(pentafluoropheynyl)、芐基、三苯基甲基、二苯基甲基、二(鄰-硝基苯基)甲基、 9-蒽基甲基、2-(9，10_ 二氧代)蒽基甲基、5-二苯并環(huán)庚基、1-芘基甲基、2-(三氟代甲 基)_6_色酮基甲基、2，4，6_三甲基芐基、對-溴芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-甲 氧基芐基、2，6_ 二甲氧基芐基、4-(甲基亞磺?；?芐基、4-磺基芐基、4-疊氮基甲氧基芐 基、4-{N-[l-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)-3_甲基丁基]氨基}芐基、胡椒基、 4_皮考基、對-芐基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、i_丙基二 甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基、二-叔丁基甲基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。此處描述的結構式指定特定原子作為氘富集的位置(例如，結構式(II)中的酚 基)，但是不指定其他的位置。在最一般的實施方式中，當結構式未說明是否特定位置是同位素富集的時，可以理解在特定位置的穩(wěn)定同位素以天然豐度存在，或者可選擇地，該特 定位置對于一種或多種天然存在的穩(wěn)定同位素是同位素富集的。在更加特定的實施方式 中，在化合物中未指定為同位素富集的潛在位置(此處稱作“非指定原子”)的所有位置上 穩(wěn)定同位素以天然豐度存在。雖然參照本發(fā)明的實施方式詳細地給出并描述了本發(fā)明，但是本領域技術人員應 當理解其中可以在形式和細節(jié)上做出各種改變而不脫離所附的權利要求涵蓋的本發(fā)明的 范圍。使用二氘苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯的示例性合成方法下面作為實施例給出概述了 d4_帕羅西汀、d2_和d3_他達拉非以及d8_小檗堿的 制備的反應路線，其中可以使用二氘苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯中間體XIV和XV。D,-帕羅西汀的合成下面的路線1概要地給出了使用中間體XV合成d4-帕羅西汀(XVII)，也稱作(3S， 4R)-3-((2，2-d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)甲基-d2)-4-(4-氟苯基)哌 啶鹽酸鹽的方法?；赿4-帕羅西汀的實際制備給出了合成過程的細節(jié)，它是在沒有利用 高同位素富集的中間體XV的情況下進行的。本領域普通技術人員將認識到可以使用本發(fā) 明的中間體XV進行相同的過程來制備在亞甲二氧基碳位置具有高同位素富集的d4-帕羅 西汀。路線1. (3S，4R)-3-((2，2_d2-苯并[d] [1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲 基-d2)-4-(4-氟苯基)-1_甲基哌啶(3)的合成?？梢栽跀嚢柘孪? °C的((3S， 4R)-4-(-4-氟苯基)-1_甲基哌啶-3-基)亞甲基_d2(l)的甲苯溶液中加入二甲基乙基 胺。可以連接氮凈化裝置并可以進一步將該混合物冷卻到0°C。將苯磺酰氯與甲苯的混合 物在70分鐘(min)內緩慢加入，并維持溫度在0°C左右?？梢詫⒌玫降幕旌衔飻嚢?0分 鐘，并使得溫度升高到10°C?？梢詫柡望}水和氫氧化鈉水溶液的混合物在10分鐘內加 入，并可以將得到的混合物在10°C下攪拌15分鐘。可以分離水相，并用甲苯萃取?？梢詫?合并的甲苯相用無水硫酸鎂干燥，過濾并可以在真空下除去大約三分之一的溶劑?？梢杂?N，N' -二甲基甲酰胺稀釋這一中間體la的溶液，可以將得到的混合物加熱到50°C，并可 以將XV和甲醇鈉(9.33g)的N，N' - 二甲基甲酰胺溶液在20分鐘內加入其中?？梢约尤?水，并可以將該混合物加熱到70°C，然后在該溫度下攪拌1小時(h)。冷卻到50°C后，可以 加入更多的水，并可以繼續(xù)攪拌15分鐘?？梢詫⑺喾蛛x并用甲苯萃取。將合并的甲苯相 用2. 5摩爾的氫氧化鈉水溶液(2次)和水(1次)洗滌。然后得到的甲苯相可以用無水硫 酸鎂(10. 4g)干燥并過濾?？梢詼p壓蒸餾除去甲苯以形成淺黃色固體3，將其在真空干燥箱 (40°C )中干燥過夜。(35，4幻-苯基-3-((2，2-(12-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基氧基)甲 基-d2)-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羧酸酯⑷的合成?？梢詫⒓谆哙?3)的干甲苯溶液 加熱到60-65°C，并可以在攪拌下在15分鐘內加入氯甲酸苯酯。可以將得到的混合物在 60_65°C攪拌1小時，然后可以冷卻到20°C并用10%的硫酸水溶液(aq)洗滌。將合并的酸 洗液用甲苯萃取，然后將合并的有機相用水洗滌、用硫酸鎂干燥、并用硅藻土過濾。濾液可 以在真空下濃縮，接著加入2-丙醇；該濃縮/再溶解步驟可以重復2次。在用2-丙醇最后 一次溶解之后，可以將該溶液在2小時內緩慢冷卻到0 5°C，然后在該溫度下攪拌約1小 時，以得到結晶產物。將晶體過濾分離，并干燥得到產物4。(3S，4R)-3-((2，2-d2-苯并[d] [1,3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲 基-d2)-4-(4-氟苯基)哌啶鹽酸鹽(XVII)的合成?？梢詫?(0. 8mmol)在3N K0H(0. 37mL)中的混懸液回流加熱4小時?？梢詫⒃摶旌衔锢鋮s并在各10mL水和二氯甲烷之間分配。 可以將水性部分分離、用二氯甲烷萃取，且合并的有機層用50%鹽水洗滌、用MgS04干燥并 在真空下濃縮。可以將殘留物溶解在2mL的異丙醇中，并用作為二噁烷中的4. 2N溶液的 0.9mmol無水HC1進行處理?？梢詫⒌玫降墓腆w過濾，用少量的異丙醇洗滌，然后用乙醚洗 滌，并干燥以得到所需的產物XVII。氘化他汰拉非的合成可以按照下述路線2中所述使用中間體XIV進行d2_或d3_他達拉非的合成。路線2. 小檗堿的合成使用中間體XIV的d8-小檗堿(XXI，其中X = C1)，也稱作5,6- 二氫_9，10-( 二 甲氧基-d6)_苯并[g]-(2，2-d2-苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯并[5，6-a]喹嗪氯化物的合 成示于下述路線3中?；谖词褂酶咄凰馗患虚g體XIV的d8-小檗堿實際制備給出了 合成過程的細節(jié)。本領域普通技術人員將認識到可以使用本發(fā)明的中間體XIV進行相同 的過程來制備在亞甲二氧基碳位置具有高同位素富集的d4-帕羅西汀。氧雜環(huán)戊烯(13)的合成c (E)-5_(2-硝基乙烯基)-2，2_d2-苯并[d][l，3]間― 可以將XIV(85. 4g，0. 562mol，1.0當量)、硝基甲烷(91. OmL, 1. 68mol, 3. 0當量)和乙酸銨 (108. 2g，1. 40mol,2. 5當量)在乙酸(500mL)中的混合物在回流條件下攪拌4小時。冷卻 到室溫后，可以將該混合物倒入冰水(500mL)中并用二氯甲烷(DCM) (3X1. 4L)萃取。二氯 甲烷溶液可以用水(2X1. 4L)和鹽水(2X1. 4L)洗滌、干燥(MgS04)、過濾并在真空下濃縮 得到褐色油狀粗產物，其可以通過柱色譜法(Si02 ；DCM/己烷1 1)進行純化以得到13。2-(2，2_d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)乙胺(14)的合成?？梢?將13(62. lg，0. 318mol，l當量)的THF(1.28L)溶液逐滴加到充分攪拌的LiAlH4(45. 9g， 1.21mol，3.8當量)的Et20(1.9L)混懸液中。可以將該混合物加熱回流2小時，該時間之 后所述反應應當進行完全。可以在冰浴中將該溶液冷卻并通過滴加水(46mL)淬滅，接著加 入15%的NaOH水溶液(46mL)和更多的水(138mL)?？梢詫⒃摶旌衔飻嚢?0分鐘，然后過 濾并在真空下除去有機溶劑。水性的殘留物可以用DCM(3X900mL)萃取，且合并的有機物 用5% HC1水溶液(640mL)萃取?？梢杂?%的NH40H水溶液(640mL)將酸性的水層堿化 到pH 9，用DCM(3X900mL)萃取，并將合并的有機物用水(2X900mL)和鹽水(2X900mL)洗 滌、干燥(MgS04)、過濾和在真空下濃縮以得到14。(2)-2-(2，2_(12-苯并[(1][1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基)_N_ (2，3_ ( 二甲氧基-d6)_苯亞甲基)乙胺(16)的合成?？梢詫⑺霭?4(21.55g，0.129mol，1.0當量)、醛 15(22. 20g,0. 129mol, 1. 0當量)和4人分子篩(63. 0g)在無水DCM(600mL)中的混合物在 室溫下攪拌16小時，直到反應可以完全。可以將該混合物用硅藻土(100g)過濾，并在真空 下除去DCM，從而得到粗產物16。2-(2，2_d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(2，3_( 二甲氧基 _d6)芐 基)乙胺(17)的合成?？梢栽跀嚢柘聦啺?6(40.48，0.126!1101，1.0當量)、硼氫化鈉 (7. 15g，0. 189mol, 1. 5當量)在甲醇(450mL)中的混合物回流加熱2小時?？梢詫⒎磻?冷卻到0 5°C (冰浴)，然后可以加入水(450mL)?？梢杂肈CM(2X900mL)萃取該混合物， 將合并的有機物干燥(MgS04)、過濾并在真空下濃縮以得到產物17?？梢詫⒂坞x堿(38. 2g，0. 118mol，1.0當量)溶解在甲醇(240mL)并可以加入濃 HCl(lOmL)中直到達到pH 4?？梢栽谡婵障鲁ト軇┮缘玫胶稚挠停淇梢栽跀嚢柘吕?卻到0°C并可以加入冷的Et20/Me0H(4 l，48mL)?？梢詫⒃摶旌衔飻嚢?0分鐘，從而形 成固體，其可以過濾掉。可以向濾液中加入另外的冷Et20/Me0H(4 1，48mL)，其可以攪拌 20分鐘，以使得形成另外的固體?？梢酝ㄟ^過濾移除固體，合并的固體用冷Et20洗滌并干 燥以得到HC1鹽17。5，6-二氫-9，10-( 二 甲氧基-d6)_ 苯并[g]-(2，2_d2-苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊 烯并[5，6-a]喹嗪氯化物(XXI，其中X = C1)的合成?？梢栽?50mL的干燥三頸燒瓶中加 入乙酸酐(13. 9g，0. 136mol，2. 5 當量)、乙酸(100mL)、CuC12(14. 7g，0. 109mol，2. 0 當量)和 NaCl (13. 8g，0. 240mol,4. 4當量)。可以將該混合物加熱到80 90°C，加入乙二醛(40% 水溶液，13. 4g，0. 725mol, 1. 5當量)，并可以將該混合物回流加熱20分鐘?？梢詫⒃摶旌?物冷卻到90°C以下，且可以加入胺HC1鹽17 (19. 7g，0. 055mol, 1. 0當量)，并在攪拌下將該 混合物加熱回流過夜。可以將反應混合物冷卻到50°C，并可以減壓蒸餾出乙酸?？梢韵驓?留物加入水(170mL)，并將該混合物加熱到80°C攪拌20分鐘。可以通過過濾得到鹽XXI， 然后可以加入氫氧化銨水溶液(0. 72M，550mL)，并可以將該混合物在25 30°C下攪拌2. 5 小時?？梢詫⒐腆w再次過濾、用冷水(110mL)洗滌、并在真空下于40°C干燥過夜以得到粗產 物?？梢詫⒋之a物溶解在Me0H(800mL)中，攪拌回流30分鐘，然后熱過濾以得到暗褐 色固體(12. lg)。可以將該固體懸浮在MeOH(lL)中，攪拌回流30分鐘，然后熱過濾以得到 暗褐色固體(10. 2g)?？梢詫煞N濾液混合，加入木炭(12. 0g)，并將該混合物在剛好低于 回流的溫度下加熱20分鐘，然后可以通過硅藻土過濾該熱的混懸液。可以將濾液在真空下 濃縮得到橙色固體，其可以用Me0H(104mL，16vol)重結晶，從而得到XXI。組合物本發(fā)明還提供了包含有效量的此處描述的氘化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化小 檗堿或者其藥學上可接受的鹽，以及可接受的載體的組合物。所述載體必須是在與制劑的 其它組分相容的意義上是“可接受的”。在特殊的實施方式中，本發(fā)明提供一種包含具有下面的結構式表示的苯并[d] [1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體 的組合物 其中，所述苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集至少為99.0%;且 其中所述組合物配制用于制藥用途(“藥物組合物”)。“藥學上可接受的載體”是與組合物的 其它成分相容且在藥品中常規(guī)使用的量下對接受者無害的載體。在更特殊的實施方式中， 所述同位素富集至少為99. 5%。在甚至更特殊的實施方式中，所述同位素富集為99. 9%。在另一實施方式中，本發(fā)明提供一種包含由下述結構式表示的氘化帕羅西汀或其 藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的組合物 其中，所述苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集至少為99.0%;且 其中所述組合物配制用于制藥用途(“藥物組合物”)。在另一實施方式中，本發(fā)明提供一種包含由下述結構式表示的氘化帕羅西汀或其 藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體的組合物 其中，所述苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集至少為99.0%;且 其中所述組合物配制用于制藥用途(“藥物組合物”)。在本發(fā)明的藥物組合物中可以使用的藥學上可接受的載體、輔料和賦形劑包括， 但不限于離子交換劑、鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質例如人血清白蛋白、緩沖物質例 如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解 質，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯 烷酮、基于纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯 嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。本發(fā)明的藥物組合物包括適合口服、直腸、鼻、局部(包括含服和舌下)、陰道或腸 胃外(包括皮下、肌內、靜脈內和真皮內)施用的藥物組合物。在特定的實施方式中，此處公開的化合物可以經皮施用(例如，使用透皮貼劑或離子電滲技術)。其它制劑可方便地以單 位劑量形式存在，例如片劑和緩釋膠囊，和存在于脂質體中，并且可以通過藥學領域中公知 的任何方法制備° 參見，例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company, Philadelphia, PA(第 17 版，1985)。該制備方法包括與構成一種或多種輔助成分的施用成分(例如載體)的分子結合 的步驟。一般而言，通過將活性成分與液體載體、脂質體或細分的固體載體或與兩者均勻且 直接結合來制備所述組合物，然后在必要時使產品成型。在特定的優(yōu)選實施方式中，所述化合物口服施用。適合口服施用的本發(fā)明的組合 物可以各含有預定量的活性成分的離散單元存在，例如膠囊、扁囊或片劑；或以散劑或顆粒 劑存在；或以在水性液體或非水性液體中的溶液或混懸液存在；或者以水包油液體乳劑或 油包水液體乳劑存在，或包封在脂質體中和以大丸劑存在等。軟明膠膠囊可用于包含這種 混懸液，這可以有利的提高化合物的吸收速率。就口服使用的片劑而言，通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常，也加入潤滑 劑，例如硬脂酸鎂。對于膠囊形式的口服施用，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。 當口服施用水性混懸液時，將活性成分與乳化和助懸劑結合。如果需要，可以加入某些甜味 劑和/或矯味劑和/或著色劑。表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉可以用于提高溶解和吸收。適合口服施用的組合物包括在矯味基質(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中含 有成分的錠劑，和在惰性基質(例如，明膠和甘油，或者蔗糖和阿拉伯膠)中含有活性成分 的軟錠劑。適合腸胃外施用的組合物包括水性和非水性滅菌注射液，其可以含有抗氧化劑、 緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與預期的受體的血液等滲的溶質；及水性和非水性滅菌混懸液， 其可以包括助懸劑和增稠劑。所述制劑可以以單位劑量或多劑量容器存在，例如，密封的安 瓿和小瓶，且可以在冷凍干燥(凍干)條件下貯藏，僅需要在即將使用前加入無菌液體載 體，例如注射用水。即時的注射溶液和混懸液可以由無菌粉末、顆粒和片劑制備。這種注射溶液可以為例如無菌的水性或油性注射混懸液的形式。該混懸液可以根 據(jù)本領域已知的技術，使用適合的分散劑或潤濕劑(例如，舉個例子，Tween 80)和助懸劑 配制而成。所述無菌注射制劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注 射溶液或混懸液，例如，1，3_ 丁二醇溶液?？梢允褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑為甘露醇、水、 林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌的、非揮發(fā)的油常規(guī)地用作溶劑或混浮介質。為此 目的，可以使用任何溫和的非揮發(fā)的油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。脂肪酸，例如油 酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油， 特別是它們的聚氧乙烯化形式也可用于制備注射劑。這些油溶液或混懸液也可以含有長鏈 醇稀釋劑或分散劑例如二甲苯(Ph.Helv)或類似的醇。本發(fā)明的藥物組合物可以以用于直腸或陰道施用的栓劑形式施用?？梢酝ㄟ^將此 處描述的氘化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化小檗堿或其藥學上可接受的鹽與適合的非刺 激性的賦形劑混合而制備，該賦形劑在室溫下為固體但是在直腸溫度下為液體，并由此在 直腸中融化而釋放活性成分。這些材料包括，但不限于可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。當希望的治療涉及通過局部涂藥容易接觸的區(qū)域或器官時，局部施用本發(fā)明的藥 物組合物是特別有用的。為了局部應用于皮膚，該藥物組合物用含有懸浮或溶解在載體中
28的活性成分的適合的藥膏配制。用于局部施用本發(fā)明化合物的載體包括，但不限于礦物油、 液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?？蛇x擇地，所述藥 物組合物可以用含有懸浮或溶解在載體中的活性成分的適合的洗液或乳膏配制。適合的 載體包括，但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟硬脂 醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本發(fā)明的藥物組合物也可以通過直腸栓劑或以適合的灌 腸劑局部施用到下腸道。本發(fā)明也包括以局部透皮貼片和離子電滲施用。本發(fā)明的藥物組合物可以通過鼻腔氣霧劑或吸入劑施用。這些組合物可以根據(jù) 藥物制劑領域中公知的技術制備，且可以使用苯甲醇或其它適合的防腐劑、提高生物利用 度的吸收促進劑、氟碳化合物和/或本領域已知的其它增溶劑或分散劑制備成鹽水溶液。 這些制劑已知對勃起功能障礙藥物有效Rabinowitz JD和Zaffaroni AC，轉讓給Alexza Molecular Delivery Corporation 的美國專利 6，803，031。在一個特殊的實施方式中，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成在口服給藥時控制 釋放。這些控釋組合物在本領域是公知的，且以Paxil cr 制劑(帕羅西汀鹽酸鹽控 釋片劑)為例，并公開于 PCT 專利公開 W02007015270、W02007011139、W02006123364、 W02006059866、W02005117839、W02005107716 和 W01997003670 中。所述藥劑的應用可以是局部的，由此施用于感興趣的位置?？梢允褂酶鞣N技術在 感興趣的位置提供所述藥物組合物，例如注射、使用導管、套針、拋射劑、普盧蘭尼克凝膠、 支架、持續(xù)藥物釋放聚合物或提供內部進入的其它裝置。因此，根據(jù)另一實施方式，可以將此處描述的氘化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化 小檗堿或其藥學上可接受的鹽弓I入用于涂布可植入醫(yī)學裝置(例如，假肢、人工瓣膜、人造 血管、支架或導管)的藥物組合物中。在美國專利6，099，562,5, 886，026和5，304，121中 描述了適合的涂料以及涂布的可植入裝置的一般制備方法。所述涂料通常為生物相容的聚 合材料，例如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯 酯和其混合物。所述涂料任選地進一步被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的適當 外涂層覆蓋從而賦予該組合物控釋的特性。用于侵入性裝置的涂料包括在藥學上可接受的 載體、輔料或賦形劑的限定之內，如這些術語使用于本文中時。根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供了一種涂布可植入醫(yī)學裝置的方法，包括將所述 裝置與上述的涂層組合物接觸的步驟。對于本領域技術人員明顯的是所述裝置的涂布應 當在植入到哺乳動物中之前進行。根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供了一種浸漬或填充可植入的藥物釋放裝置的方 法，包括將所述藥物釋放裝置與本發(fā)明的氘化帕羅西汀或藥物組合物接觸的步驟。可植入 的藥物釋放裝置包括，但不限于可生物降解聚合物膠囊或藥丸、非降解的可擴散的聚合物 膠囊和可生物降解聚合物干膠片。根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供了一種涂布有本發(fā)明的氘化帕羅西汀或藥物組合 物的可植入醫(yī)學裝置，由此所述化合物具有治療活性。根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供了一種浸漬有或包含本發(fā)明的氘化帕羅西汀或藥 物組合物的可植入藥物釋放裝置，由此該化合物從所述裝置釋放且具有治療活性。當器官或組織由于從患者身上摘除而易接觸到時，可以將這些器官或組織浸浴在 含有本發(fā)明的藥物組合物的介質中，本發(fā)明的藥物組合物可以涂布到器官上，或者本發(fā)明的藥物組合物可以以任何其它方便的方式應用。例如，本發(fā)明提供包含與一種或多種第二治療藥物結合的有效量的此處描述的氘 化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化小檗堿或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體 的藥物組合物。本發(fā)明進一步提供包含與有效量的用于治療或預防選自下述的狀態(tài)的一 種或多種第二治療藥物結合的有效量的此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽 的藥物組合物抑郁癥、高血壓、廣泛性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后應激綜合癥、回避型人格障 礙、性功能障礙；進食障礙疾病，包括貪食癥、神經性厭食癥和暴食癥；肥胖癥、化學藥物依 賴、叢集性頭痛、偏頭痛；疼痛，包括神經性疼痛、糖尿病性腎病、術后疼痛、精神性疼痛癥和 慢性疼痛綜合征；阿爾茨海默氏癥、強迫性障礙、伴有或沒有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、記 憶障礙、帕金森病、內分泌病癥、血管痙攣、小腦性共濟失調、胃腸道疾病、精神分裂癥的負 性癥狀、月經期前綜合征、纖維肌痛綜合征；尿失禁、包括壓力性尿失禁；圖雷特(氏)綜 合征、拔毛癖、盜竊癖、陽萎、癌癥、哺乳動物的慢性發(fā)作性偏頭痛和頭痛、睡眠相關的呼吸 障礙、由于年老、中風、頭部創(chuàng)傷、神經變性疾病、精神分裂癥、焦慮、攻擊和應激導致的認知 缺陷、體溫調節(jié)障礙、呼吸系統(tǒng)疾病、雙相性精神障礙、精神病、睡眠障礙、躁狂癥、急性躁狂 癥、膀胱障礙、生殖泌尿系統(tǒng)障礙、咳嗽、嘔吐、惡心和精神障礙，例如偏執(zhí)狂和躁狂抑郁癥、 抽動性疾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性視網膜病、白內障、心肌梗塞、持續(xù)性疲勞、慢性疲 勞、慢性疲勞綜合征、早泄、病理性心境惡劣、產后抑郁、社交恐怖癥、破壞性行為障礙、沖動 控制障礙、邊緣型人格障礙、無活動過度的注意力缺陷障礙、夏_德綜合征、腦缺血、脊髓創(chuàng) 傷、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘導的癡呆、肌痙攣、驚厥、圍產期缺氧、缺氧、 心臟停搏、低血糖神經元損傷、眼睛損傷和視網膜病變、腦水腫、遲發(fā)性運動障礙及心臟搭 橋手術和移植后的大腦缺陷、感情失常、情緒障礙、沒有恐怖性病癥史的廣場恐怖癥、急性 應激障礙、孤獨癥、運動障礙、情緒惡劣性障礙；由于遺傳或環(huán)境因素引起的肥胖癥、多囊卵 巢病、顱咽管瘤、普拉德-威利(Prader-Willi)綜合征、費羅利克(Froehlich)綜合征、II 型糖尿病、生長激素缺乏和特納綜合征；過度的或不希望的致炎細胞因子分泌或產生、時差 綜合征、失眠癥、睡眠過度、夜間遺尿癥、多動腿綜合征、血管閉合癥、高血糖癥、高胰島素血 癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、胰島素抵抗、受損的葡萄糖代謝、葡萄糖耐量受損 (IGT)狀態(tài)、受損的空腹血糖狀態(tài)、腎小球硬化癥、X綜合征、冠心病、心絞痛、血管再狹窄、 內皮功能障礙、受損的血管應變性或充血性心力衰竭。本發(fā)明的范圍中也包括包含與有效量的用于降低帕羅西汀的不良反應，用于提高 或增強帕羅西汀的活性，用于增加帕羅西汀藥理作用的持續(xù)時間或用于帕羅西汀降低不期 望的不良反應的第二治療藥物結合的有效量的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽、或者 前藥或前藥的藥學上可接受的鹽、或其溶劑合物、水合物或多晶型物以及藥學上可接受的 載體的藥物組合物。用于與本發(fā)明的化合物結合的其它治療藥物包括，但不限于5-HT1A拮抗劑或配 體；受體拮抗劑；5-羥色胺受體拮抗劑；2-氨基-4，5，6，7-四氫-6-丙基氨基-苯并 噻唑(普拉克索)、其(+) _或(_) _對映異構體；氨基磺酸酯抗驚厥藥；5-羥色胺的前體或 前藥或者5-羥色胺生物合成的中間體；5-HT1A和5-HI\d受體之一或兩者的選擇性激動劑 和拮抗劑；含有二甲氨基乙醇(DMAE)、(0-3脂肪酸、甜菜堿、低聚的原花色素、葉酸、維生素 C、E、B12、B6、0胡蘿卜素及礦物質(鈣、鎂、鋅和硒)的組合物；納曲酮；環(huán)苯扎林或其代謝產物；奧氮平；奧氮平-N-氧化物；2-羥基甲基奧氮平；非典型抗精神病藥物；曲馬 多；醛糖還原酶抑制劑或其前藥；1-蘇型-哌醋甲酯；III型、IV型、混合的III型-IV型、 或V型磷酸二酯酶抑制劑、或其酯、酰胺、前藥、活性代謝物或組合；取代的吲哚雌激素藥 物；(+)-1-(3，4_ 二氯苯基)-3_氮雜雙環(huán)[3. 1.0]己烷；葉酸；甲基四氫葉酸；WAY100635 ； 倍他洛爾；(R)-3_N，N- 二環(huán)丁基氨基-8-氟-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃_5_氨甲酰(2R， 3R)_酒石酸氫酯一水合物；R-托非索泮；N-乙酰-5-羥色胺；DRD2-特異性多巴胺激動劑； 5HT4受體拮抗劑；納美芬；莫索尼定；米氮平；鉻；環(huán)氧合酶_2選擇性抑制劑；5HT2A選擇性 受體拮抗劑；CBi受體拮抗劑；MCH-1R受體拮抗劑；四取代的嘧啶并嘧啶；選擇性多巴胺隊 受體配體；曲美布汀、非多托秦(fedotozine)及其混合物；NMDA部分受體激動劑；NMDA受 體拮抗劑；膽堿酯酶抑制劑；GSK-3抑制劑；a -2- S配體或其前藥；卡瓦提取物；去甲腎上 腺素重攝取抑制劑；皮質類固醇；非留類的親免素依賴性免疫抑制劑；N-去甲氯氮平；美國 專利申請20040224943中公開的(R) _2，3-苯二氮雜革；選擇性神經元一氧化氮合酶抑制 劑；莫達非尼；選擇性催產素拮抗劑；尼古丁受體拮抗劑；腺苷A2a受體拮抗劑；5-HT2e受體 拮抗劑；AMPA受體增強劑；尼古丁部分激動劑；吲達酮；5阿片受體配體；生長激素促分泌 劑；P-氯-N-(2-嗎啉代乙基)-苯甲酰胺及其代謝物；選擇性雌激素受體調節(jié)劑(例如、他 莫西芬)；所述其它治療藥物的任何一種的藥學上可接受的鹽；或者上述治療藥物的兩種 或多種的組合?？箘┖团潴w的實例包括，但不限于阿普洛爾、WAY 100135, WAY 100635、 螺哌隆、吲哚洛爾、(S)-UH-301、噴布洛爾、普萘洛爾、特他洛爾；(R)-5-氨基甲?；?8-氟 代-3-N，N- 二取代的-氨基-3，4- 二氫-2H-1-苯并吡喃；以及在美國專利5，776，969、 5，958，429,6，136，861,6，656，951,6，780，860,6，815，448,6，821，981,6，861，427, 6，894，053和美國專利申請20050085475中公開的那些。NKr受體拮抗劑的實例包括，但不限于維替匹坦(vestipitant)，和美國專利 6，162，805,6, 878，732，美國專利申請20050137208中公開的那些；以及能夠抑制沙鼠中 NK-1受體激動劑誘導的頓足，或減輕分離誘導的豚鼠幼崽發(fā)聲的CNS-滲透性藥物。氨基磺酸酯抗驚厥藥物的實例包括，但不限于托吡酯和美國專利5，384，327中 公開或提及的那些。5-羥色胺的前體或前藥和5-羥色胺生物合成的中間體的實例包括，但不限于 L-色氨酸、L-5-羥基色氨酸、N-芐氧基羰基-5-芐氧基羰基氧基-L-色氨酰-L-天冬氨 酸二乙基酯、N-芐氧基羰基-5-羥基-L-色氨酰基天冬氨酸二芐基酯、5-羥基-L-色氨酰 基-L-天冬氨酸三水合物、N-芐氧基羰基-5-羥基-L-色氨酰基-L-谷氨酸二乙基酯、5-羥 基-L-色氨?；?L-谷氨酸二乙基酯鹽酸鹽、L-芐氧基羰基-5-羥基色氨?；?L-谷氨酸 二芐基酯、5-羥基-L-色氨?；?L-谷氨酸、N-芐氧基羰基-5-羥基-L-色氨酸的五氯苯基 酯、N-芐氧基羰基-5-羥基-L-色氨?；?L-酪氨酸的甲基酯、N-乙?；?5-羥基-L-色 氨酸、N-乙?；?5-羥基-L-色氨?；?L-酪氨酸的甲基酯、n-乙?；?5-羥基-L-色氨 ?；?5-羥基-L-色氨酸的甲基酯、5-羥基-L-色氨?；?L-丙氨酸水合物、5-羥基-L-色 氨酸-L-纈氨酸、5-羥基-L-色氨?；?L-亮氨酸、5-羥基-L-色氨酰基-L-脯氨酸、5-羥 基-L-色氨?；?L-苯丙氨酸、5-羥基-L-色氨?；?5-羥基-L-色氨酸、5-羥基-L-色 氨?；?L-色氨酸、1-5-羥基色氨?；?L-絲氨酸、5-羥基-L-色氨酰基-L-精氨酸、5-羥基-L-色氨?；拾彼帷?-羥基1-色氨?；?Y _氨基丁酸、5-羥基-L-色氨酸酰胺 水合物、5-羥基-L-色氨?；?L-組氨酸的甲基酯、L-5-羥基色氨酸的芐基酯、N-芐氧基 羰基-5-羥基-L-色氨?；?5-羥基-L-色氨酸的芐基酯、5-羥基-L-色氨?；?5-羥 基-L-色氨酸半水合物、5-羥基色氨酸肌苷酸鹽、(DL) 5-羥基色氨酸的茶堿鹽以及組合。非典型抗精神病藥物的實例包括，但不限于利哌酮、氯氮平、思瑞康、舍吲哚 (sertindole)、齊拉西酮、佐替平(zot印ine)、奧氮平、伊潘立酮、Org 5222、美哌隆、安哌齊 特、SM-9018、JL_13、喹硫平(quetiapine)及其藥學上可接受的鹽。醛糖還原酶抑制劑的實例包括，但不限于非達司他、依帕司他、米那司他、 SPR-210和折那司他或唑泊司他或其前藥。〖-?。?！^和日-！?。受體之一或兩者的選擇性激動劑和拮抗劑的實例包括，但不限于 美國專利6，562，813中公開的那些。III型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于雙吡啶類，例如氨力農、米力農 和奧普力農；阿那格雷、貝莫拉旦、異丁地特、伊索馬唑、利沙齊農、莫他匹酮、奧普力農、酞 嗪醇(phthalazinol)、匹莫苯達(pimobendan)、喹齊酮、氰胍佐旦和曲喹辛。鈣通道拮抗劑的實例包括，但不限于氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、伊拉地平、 尼卡地平、硝苯地平和維拉帕米。混合的III型-IV型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于阿那格雷、貝莫拉 旦、異丁地特、伊索馬唑、利沙齊農、莫他匹酮、奧普力農、酞嗪醇、匹莫苯達、喹齊酮、氰胍佐 旦和曲喹辛。IV型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于吡咯烷酮，尤其是咯利普蘭；喹唑 啉二酮類、黃嘌呤衍生物、苯基乙基吡啶類、四氫嘧啶酮類、二氮雜蕈衍生物、肟氨基甲酸酯 類、萘啶酮類、苯并呋喃類、萘衍生物、嘌呤衍生物、咪唑啉酮類、環(huán)己烷羧酸、苯酰胺類、吡 啶并噠嗪酮類、苯并噻吩類、依他唑酯、S-(+)_四甲阿卜啡、美國專利6，403，597中進一步 公開的取代的苯基化合物和取代的聯(lián)苯化合物。V型磷酸二酯酶抑制劑的實例包括，但不限于西地那非、伐地那非、他達拉非、扎 普司特(zaprinast)、雙嘧達莫、3_異丁基-8- (6-甲氧基-異喹啉-4-基甲基)-1-甲基-3， 7-二氫-嘌呤-2，6-二酮；以及美國專利申請 20030055070、20040044005、20030139429 中 公開的那些。取代的吲哚雌激素藥物的實例包括，但不限于美國專利6，369，051中公開和提 及的那些。DRD2-特異性多巴胺激動劑的實例包括，但不限于溴隱亭。5HT4受體拮抗劑的實例包括，但不限于A-85380、SB204070、SB 207226、SB 207058、SB 207710、SB 205800、SB 203186、SDZ 205557、N 3389、FK 1052、SC 56184、SC 53606、DAU 6285、GR 125487、GR 113808、RS 23597、RS 39604、LY-353433和 R 50595。環(huán)氧合酶-2選擇性抑制劑的實例包括，但不限于塞來考昔、伐地考昔、地拉考 昔、羅非考昔、艾托考昔、替馬考昔(tilmacoxib)、西米考昔(cimicoxib)和美國專利申請 20050080084和20050085477中公開的和提及的那些。5-HT2a受體拮抗劑的實例包括但不限于美國專利申請20050070577中公開的和
涉及的那些。
CBi受體拮抗劑的實例包括但不限于利莫那班和美國專利申請20040248956、 20050009870,20050014786,20050054659,20050080087 和 20050143381 中公開的和涉及的那些。選擇性MCH-1R受體拮抗劑的實例包括但不限于美國專利申請20050009815和 20050026915中公開的和涉及的那些。四取代的嘧啶并嘧啶的實例包括，但不限于雙嘧達莫、莫哌達醇(mopidamol)、 雙嘧達莫單醋酸酯、2，6- 二 - (2，2- 二甲基-1，3- 二氧戊環(huán)-4-基)-甲氧基-4，8- 二-哌啶 酮嘧啶并_嘧啶；2，6-雙-(2，3- 二甲氧基丙氧基)-4，8- 二 -哌啶酮嘧啶并嘧啶；2，6-雙 [N，N-二(2-甲氧基)乙基]_4，6-二-哌啶酮嘧啶并嘧啶；和2，6-雙(二乙醇氨基)_4， 8- 二 -4-甲氧基芐氨基嘧啶并嘧啶。選擇性多巴胺D4受體配體的實例包括，但不限于匹泮哌隆、法南色林、L-745， 870、PNU-101387G 和 U-101387。NMDA部分受體激動劑的實例包括，但不限于D_環(huán)絲氨酸。NMDA受體拮抗劑的實例包括，但不限于右美沙芬、右啡烷、金剛烷胺和美金剛胺。膽堿酯酶抑制劑的實例包括，但不限于他克林、多奈哌齊、依酚氯銨 (edrophonium)、加蘭他敏、毒扁豆堿、依斯的明、吡啶斯的明、新斯的明、更斯的明、利斯的 明(rivastigmine)、癸二胺苯酯、阿伯農、沙林、美曲膦酯(metrifonate)、索曼、塔崩和二 異丙基氟代磷酸酯。GSK-3抑制劑的實例包括，但不限于美國專利申請20050026946中公開的和提及
的那些。a-2-6配體的實例包括，但不限于加巴噴丁、普加巴林(pregabalin), [(1R， 5R，6S)-6-(氨基甲基)二環(huán)[-3. 2.0]庚-6-基]乙酸、3_(1_氨甲基環(huán)己基甲基)_4H_[1， 2，4]_噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基 甲基-3，4-二甲基環(huán)戊基)-乙酸、(3-氨基甲基-二環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S， 5R) -3-氨基甲基-5-甲基辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基庚酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基 壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基辛酸。去甲腎上腺素重攝取抑制劑的實例包括，但不限于地昔帕明、丙咪嗪、阿莫 沙平、去甲替林、普羅替林、托莫西汀(atomoxetine)、羥丙替林、馬普替林、瑞波西汀、 1-[1-(3_氯苯基)-2-(4_甲基-1-哌嗪基)乙基]環(huán)己醇；以及美國專利申請20050014848 中公開的那些。皮質類固醇的實例包括，但不限于潑尼松龍、布地奈德、可的松、地塞米松、氫化 可的松、甲基潑尼松龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍和二氟拉松。非留類的親免素依賴免疫抑制劑的實例包括，但不限于環(huán)孢霉素、他克莫司、 ISAtx247、子囊霉素、吡美莫司、雷帕霉素和依維莫司。選擇性神經元一氧化氮合酶抑制劑的實例包括，但不限于美國專利申請 20040229911中公開的那些。選擇性催產素拮抗劑的實例包括，但不限于L_368，899。尼古丁受體拮抗劑的實例包括，但不限于美加明、金剛烷胺、潘必啶、
33二氫-0 -刺桐定、六甲雙銨、刺桐定、氯異吲哚銨(chlorisondamine)、樟磺咪芬 (trimethaphan camsylate)、氯化筒箭毒堿、d_筒箭毒堿和它們的光學異構體。腺苷A2a受體拮抗劑的實例包括，但不限于美國專利申請20030139395中公開的那些。5-HT2C受體拮抗劑、反向激動劑和部分激動劑的實例包括，但不限于酮舍林、SB 242084、SB 206553、SB 243213、SB 228356、利坦舍林、德倫環(huán)烷、米氮平、米安色林、舍吲 哚、YM 35992、Ro60-0795、Org 38457、Org 12962、EGIS 8465 和 RS 102221。AMPA受體增強劑的實例包括，但不限于[(甲基乙基)磺酰基] {2- [4- (4- {2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}胺、{(2R) -2- [4- (4- {2-[(甲 基磺?；?氨基]乙基}苯基)苯基]丙基}[(甲基乙基)磺?；鵠胺、N-2-(4-(3-噻吩 基)苯基丙基-2-丙磺酰胺、[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯基)丙基] [(甲基乙基)磺酰基]胺、以及單獨地[2-氟-2-(4-{3-[(甲基磺?；?氨基]苯基}苯 基)丙基][(甲基乙基)磺?；鵠胺的各對映體。尼古丁受體部分激動劑的實例包括，但不限于美國專利申請20010036943和 20030109544中公開的那些。6阿片受體配體的實例包括，但不限于美國專利申請20020077323中公開的和 提及的那些。生長激素促分泌劑的實例包括，但不限于美國專利申請20020002137和 20020086865中公開的那些。在更特殊的實施方式中，所述第二種治療藥物選自氯氮平、維替匹坦、喹硫平和納 曲酮。在另一實施方式中，本發(fā)明提供此處描述的氘化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化 小檗堿或其藥學上可接受的鹽和第二種治療藥物的分離劑型，其中所述化合物和所述第二 種治療藥物是彼此有關的。此處使用的術語“彼此有關”表示分離的劑型一起包裝在相同 的容器中(例如，在彼此相連的各自透明泡罩包裝中，在分區(qū)化容器的各離隔室中，在相同 盒子中包含的分離器皿中等)，或者以其它方式彼此彼此連接，由此很容易明白分離的劑 型意于一起銷售和施用(在少于24小時之內連續(xù)或同時地施用)。在本發(fā)明的藥物組合物中，氘化帕羅西汀、氘化他達拉非或氘化小檗堿或其藥學 上可接受的鹽以有效量存在。如此處使用的術語“有效量”指的是當以合適的給藥方案給藥 時，其足以(治療性或預防性)處理目標疾病的量。例如，有效量足以降低或改善治療的疾 病的嚴重性、持續(xù)時間或進展，阻止治療的疾病的發(fā)展，引起治療的疾病的消退，提高或改 善另一療法的預防或治療效果，或者降低與另一療法相關的不期望的不良反應。例如，含有 有效的如此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽的藥物組合物可以提高與5-羥 色胺神經傳遞不足有關的疾病損害的功能，阻止以5-羥色胺神經傳遞不足為特征的疾病 的發(fā)展，引起以5-羥色胺神經傳遞不足為特征的疾病的消退，提高或改善另一療法的預防 或治療效果，或者降低另一療法的不期望的不良反應。在特定的優(yōu)選實施方式中，用此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽治 療降低或防止與5-羥色胺神經傳遞不足相關的疾病的至少一種癥狀或表現(xiàn)。對于5-羥色 胺再攝取活性的抑制，術語“有效量”表示引起患者或生物樣品中5-羥色胺的量或濃度可探測地增加，單獨或與另一種藥物或多種藥物結合矯正或緩解與5-羥色胺神經傳遞的降 低或不足有關的行為、缺陷、癥狀、綜合征或疾??；或者誘導與5-羥色胺神經傳遞的正常化 或增加有關的行為、活動或反應的量。用于動物和人的劑量的相互關系(基于mg/平方米體表面積)描述在Freireich 等，(1966)Cancer Chemother Rep 50:219中。體表面積可以由患者的身高和體重大致地 確定。參見，例如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals, Ardsley,N. Y.，1970,537。 此處描述的氘化帕羅西汀的有效量可以是約0. 001mg/kg 約500mg/kg、更優(yōu)選為0. Olmg/ kg 約50mg/kg、甚至更優(yōu)選為0. 025mg/kg 約1. 5mg/kg。在另一實施方式中，此處描述的氘化帕羅西汀的有效量在速釋劑型中大于60mg/ 天且小于約120mg/天，或者在控釋劑型中大于75mg/天且小于約150mg/天。如本領域技 術人員所知的，有效劑量也可以根據(jù)治療的疾病、疾病的嚴重性、給藥途徑、患者的性別、年 齡和一般健康狀況、賦形劑的使用、與其它治療處理(例如，其它藥物的使用)共同使用的 可能性以及治療醫(yī)生的判斷而不同。在另一實施方式中，氘化帕羅西汀的有效量在速釋劑型中大于5mg/天且小于約 65mg/天，而在控釋劑型中更優(yōu)選大于7. 5mg/天且小于80mg/天。對于含有第二種治療藥物的藥物組合物，該第二種治療藥物的有效量為僅使用該 另外藥物的單一療法方案中通常使用的劑量的約20% 100%。優(yōu)選地，有效量為正常的 單一治療劑量的約70% 100%。這些第二種治療藥物的正常單一治療劑量是本領域公知 的。參見，例如，Wells 等編輯，Pharmacotherapy Handbook，第二版，Appleton 禾口 Lange， Stamford, Conn. (2000) ；PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, TarasconPublishing, Loma Linda, Calif. (2000)，這些參考文獻中的每 個整體以引用的方式并入本申請?？梢灶A期上面列出的某些第二種治療藥物可以與本發(fā)明的化合物協(xié)同作用。當這 種情況出現(xiàn)時，允許所述第二種治療藥物和/或此處描述的氘化帕羅西汀的有效劑量比單 一治療所需的有效劑量低。這具有將所述第二種治療藥物或氘化帕羅西汀的毒副作用最小 化、協(xié)同改善療效、改善施用或使用的方便性和/或降低化合物制劑或劑型的總體成本的 優(yōu)勢。治療方法術語改善或治療可互相替換使用且包括治療性和預防性的處理。兩個術語都表示 降低、抑制、減弱、減小、阻止或穩(wěn)定疾病(例如，此處描述的疾病或障礙)的發(fā)展或進展，減 輕疾病的嚴重程度，改善疾病的癥狀或者改善與其它治療有關的不良反應。受試者和患者在此處可互相替換使用。在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種在需要的受試者中抑制5_羥色胺攝取的方 法，該方法包括步驟給該受試者施用有效量的此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接 受的鹽，優(yōu)選作為另外含有藥學上可接受的載體的組合物的一部分。可以使用該方法在需 要的受試者中治療選自下述的一種或多種疾病或障礙抑郁癥、強迫性障礙、廣泛性焦慮 癥、創(chuàng)傷后應激、嚴重抑郁、驚恐障礙、社交恐怖癥、經前期綜合征、心臟疾病、非心源性胸 痛、煙癮(使得停止或防止復發(fā))；降低血小板活化狀態(tài)、酒精中毒和酒精依賴、精神病綜合 征(包括憤怒、排異敏感性和缺少精神或身體能量)、黃體后期煩燥癥、早泄、老年性癡呆、肥胖癥、帕金森病或犬情感性攻擊(canineaffective aggression)。該方法也可以用于抑制癌細胞的生長，用于通過成骨細胞的刺激而刺激骨形成的 方法中，用于治療皮膚疾病或障礙例如過增生性或炎癥性皮膚病，以及用于治療過早的雌 性性欲高潮(prematurefemale orgasm)。這些實施方式各包括列舉的方法，其中受試者確 認需要所述的治療。更優(yōu)選地，可以使用該方法在需要的受試者中治療選自下述的一種或多種疾病或 障礙嚴重抑郁障礙、強迫性障礙、驚恐障礙、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障 礙和經前煩燥障礙。在另一實施方式中，可以使用本方法在需要的人類中治療絕經期血管收縮癥狀 (潮熱)、伴有睡眠障礙的絕經期血管收縮癥狀、伴有嚴重抑郁障礙的絕經期血管收縮癥 狀、或伴有一般焦慮性障礙的絕經期血管收縮癥狀。在更特殊的實施方式中，可按照需要服 用此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽在需要的受試者中治療潮熱。例如，恰 在就寢時間之前服藥可以用于在整個晚上減輕或防止潮熱的出現(xiàn)，由此減輕潮熱和相關的 睡眠障礙。在另一實施方式中，每天給予患有或易感潮熱的人的氘化帕羅西汀的量在速釋劑 型中大于20mg/天且小于約120mg/天，或者在控釋劑型中大于25mg/天且小于約150mg/ 天。在更特殊的實施方式中，每天給予患有或易感潮熱的人的氘化帕羅西汀的量在速釋 劑型中為大于60mg/天且小于約120mg/天，或者在控釋劑型中為大于75mg/天且小于約 150mg/ 天。在另一實施方式中，每天給予患有或易感潮熱的人此處描述的氘化帕羅西汀或其 藥學上可接受的鹽的有效量在速釋劑型中為大于5mg/天且小于約65mg/天，而在控釋劑型 中更優(yōu)選為大于7. 5mg/天且小于約80mg/天。在另一實施方式中，使用該方法在正在或已經進行癌癥治療的患者中治療潮熱。 在該實施方式的一個方面，所述患者正在或已經進行卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的治療。在 特殊的實施方式中，所述受試者正在或已經用他莫西芬治療過乳腺癌。本發(fā)明的另一方面是氘化帕羅西汀用于抑制受試者的5-羥色胺的攝取。優(yōu)選地， 該用途是治療或預防受試者的上述的疾病、障礙或癥狀。本發(fā)明的另一方面是氘化帕羅西汀在制備用于抑制受試者的5-羥色胺攝取的藥 物中的用途。優(yōu)選地，所述藥物用于治療或預防受試者的上述的疾病、障礙或癥狀。在另一實施方式中，所述治療方法進一步包括向該患者施用單獨或與帕羅西汀組 合可有效治療下列疾病的一種或多種輔助治療藥物的步驟抑郁癥、高血壓、廣泛性焦慮 癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后應激綜合癥、回避型人格障礙、性功能障礙；進食障礙，包括貪食癥、神經 性厭食癥和暴食癥；肥胖癥、化學藥物依賴、叢集性頭痛、偏頭痛；疼痛，包括神經性疼痛、 糖尿病性腎病、術后疼痛、精神性疼痛癥和慢性疼痛綜合征；阿爾茨海默氏癥、強迫性障礙、 伴有或沒有廣場恐怖癥的驚恐性障礙、記憶障礙、帕金森病、內分泌病癥、血管痙攣、小腦性 共濟失調、胃腸道疾病、精神分裂癥的負性癥狀、經前期綜合征、纖維肌痛綜合征；尿失禁、 包括壓力性尿失禁；圖雷特(氏)綜合征、拔毛癖、盜竊癖、陽萎、癌癥、哺乳動物的慢性發(fā) 作性偏頭痛和頭痛、睡眠相關的呼吸障礙、由于年老、中風、頭部創(chuàng)傷、神經變性疾病、精神 分裂癥、焦慮、攻擊和應激導致的認知缺陷、體溫調節(jié)障礙、呼吸系統(tǒng)疾病、雙相性精神障礙、精神病、睡眠障礙、躁狂癥包括急性躁狂癥、膀胱障礙、生殖泌尿系統(tǒng)障礙、咳嗽、嘔吐、 惡心、精神障礙，例如偏執(zhí)狂和躁狂抑郁癥、抽動性疾病、糖尿病性心肌病、糖尿病性視網膜 病、白內障、心肌梗塞、持續(xù)性疲勞、慢性疲勞、慢性疲勞綜合征、早泄、病理性心境惡劣、產 后抑郁、社交恐怖癥、破壞性行為障礙、沖動控制障礙、邊緣型人格障礙、無活動過度的注意 力缺陷障礙、夏-德綜合征、腦缺血、脊髓創(chuàng)傷、亨廷頓舞蹈癥、肌萎縮性側索硬化、AIDS誘 導的癡呆、肌痙攣、驚厥、圍產期缺氧、缺氧、心臟停搏、低血糖神經元損傷、眼睛損傷和視網 膜病變、腦水腫、遲發(fā)性運動障礙及心臟搭橋手術和移植后的大腦缺陷、感情失常、情緒障 礙、沒有恐怖癥病史的廣場恐怖癥、急性應激障礙；或者用于降低帕羅西汀的不良反應，提 高或增強帕羅西汀的活性，或者用于延長帕羅西汀藥理作用的持續(xù)時間。在再另一實施方式中，所述治療方法包括向該患者施用單獨或與帕羅西汀組合 可有效治療一種或多種下列疾病的一種或多種治療藥物的進一步步驟孤獨癥、運動障礙、 情緒惡劣性障礙；由于遺傳或環(huán)境因素引起的肥胖癥、多囊卵巢病、顱咽管瘤、普拉德-威 利綜合征、費羅利克綜合征、II型糖尿病、生長激素缺乏、特納綜合征；致炎細胞因子分泌 或產生、時差綜合征、失眠癥、睡眠過度、夜間遺尿癥、多動腿綜合征、血管閉合癥、高血糖 癥、高胰島素血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、糖尿病、胰島素抵抗、受損的葡萄糖代謝、葡 萄糖耐量受損(IGT)狀態(tài)、受損的空腹血糖狀態(tài)、腎小球硬化癥、X綜合征、冠心病、心絞痛、 血管再狹窄、內皮功能障礙、受損的血管應變性或充血性心力衰竭；或者增加帕羅西汀作用 的發(fā)揮。在所述治療方法中使用的具體的第二種治療藥物與上述的作為聯(lián)用組合物的一 部分的相同。在更特殊的實施方式中，本發(fā)明的聯(lián)合治療包括共同施用氘化帕羅西汀和a)用 于治療患有或易感驚恐障礙、創(chuàng)傷后應激障礙、抑郁癥或抑郁性情緒的患者的氯氮平；b) 用于治療患有或易感耳鳴或社交焦慮障礙的患者的維替匹坦；c)用于治療患有或易感一 般焦慮性障礙或創(chuàng)傷后應激障礙的患者的喹硫平；或者d)用于治療患有或易感酒精中毒 或酒精依賴的患者的納曲酮。由于與帕羅西汀相比，此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽表現(xiàn)出對 細胞色素P450 2D6 (CYP2D6)抑制的降低，因此可以避免帕羅西汀與由CYP2D6代謝的治療 藥物共同給藥的禁忌。用此處描述的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽替換帕羅西汀治 療患者(該患者也使用CYP2D6代謝的治療藥物)在對患有或易感下列兩種狀態(tài)的患者的 治療中表現(xiàn)出改進可以用帕羅西汀治療的狀態(tài)(例如，上述的一種或多種疾病或障礙)以 及可以用CYP2D6代謝的治療藥物治療的狀態(tài)。作為CYP2D6底物的治療藥物在本領域是已 知的(參見 http://medicine, iupui. edu/flockhart/2D6. htm#2D6sub)，用它們進行治療 的疾病和狀態(tài)在本領域也是已知的。因此，在一個實施方式中，即將施用本發(fā)明的化合物或組合物的患者已經施用了 CYP2D6代謝的一種或多種治療藥物，優(yōu)選地在施用本發(fā)明的化合物或組合物之前的24小 時內。在特殊的實施方式中，所述另外的治療藥物選自去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕 明、地昔帕明、氟西汀、酚噻嗪、1C型抗心律不齊藥(例如，普羅帕酮、氟卡尼和恩卡尼)、利 培酮、硫利達嗪、他莫西芬和托莫西汀。在另一實施方式中，前面提到的包括將本發(fā)明的化合物或組合物施用于患者的方
37法中的任何一種包括向該患者施用一種或多種CYP2D6代謝的其它治療藥物的額外步驟。 在特殊的實施方式中，所述其它治療藥物選自去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、氟西 汀、酚噻嗪、1C型抗心律不齊藥(例如，普羅帕酮、氟卡尼和恩卡尼)、利培酮、硫利達嗪、他 莫西芬和托莫西汀。在上述各實施方式中，所述一種或多種第二種治療藥物可以與作為單一劑型的一 部分或者作為單獨的劑型的此處描述的氘化帕羅西汀一起施用?？蛇x擇地，所述一種或多 種第二種治療藥物可以在給予此處描述的氘化帕羅西汀之前、同時或之后施用。在這些聯(lián) 合治療處理中，本發(fā)明的化合物和所述第二種治療藥物都通過常規(guī)的方法施用。所述第二 種治療藥物的施用可以發(fā)生在給予氘化帕羅西汀之前、同時和/或之后。當所述第二種治 療藥物與此處描述的氘化帕羅西汀同時施用時，這兩種(或多種)藥物可以以單一劑型 (例如，包含此處描述的氘化帕羅西汀、上述的第二種治療藥物以及藥學上可接受的載體的 本發(fā)明的組合物)或以單獨的劑型給予。給予受試者同時含有此處描述的氘化帕羅西汀和 第二種治療藥物的本發(fā)明的組合物不排除在治療期間于另一時間單獨向該受試者施用所 述第二種治療藥物、任何其他的治療藥物或本發(fā)明的任何化合物。本發(fā)明的方法中使用的一種或多種第二種治療藥物的有效量對于本領域技術 人員來說是公知的，且可以在此處引用的專利，以及Wells等編輯，Pharmacotherapy Handbook,第 二 版，Appleton andLange, Stamford, Conn. (2000) ；PDR Pharmacopoeia, Tarascon PocketPharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda,Calif. (2000)和其它的醫(yī)學文章中找到給藥的指導。然而，確定其它藥物的最佳有 效量的范圍在技術人員的能力范圍內。在其中將一種或多種第二種治療藥物給予動物的本發(fā)明的一個實施方式中，此處 描述的氘化帕羅西汀的有效量低于不給予該第二種治療藥物時的有效量。在另一實施方式 中，所述第二種治療藥物的有效量低于不給予氘化帕羅西汀時的有效量(即，單一療法中 給予的各第二種治療藥物的量)。這樣，與任一藥物的高劑量有關的不期望的不良反應可以 被最小化。其它的潛在的優(yōu)點(包括，但不限于改善給藥方案和/或降低藥物花費)對于 本領域的技術人員來說是明顯的。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供以單一的組合物或者作為單獨劑型的氘化帕羅西汀和 一種或多種上述的第二種治療藥物用于治療或預防受試者的上述疾病、障礙或癥狀。在又另一方面，本發(fā)明提供氘化帕羅西汀和一種或多種上述的第二種治療藥物在 制備用于治療或預防患者的上述疾病、障礙或癥狀的作為單一的組合物或者作為單獨劑型 的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物可以通過已知方法容易的測定生物活性。例如，測定結合5-羥色 胺轉運蛋白的體外方法可以使用重組細胞系(例如，參見Poss MA等，屬于Bristol-Myers Squibb的美國專利6，225，324)和活體外腦組織(例如，參見Young Jff等，屬于S印racor 的美國專利 5，648，396 和 Habert E 等，Eur J Pharmacol 1985 118 107)進行。抑郁癥的動物模型提供與人對抗抑郁藥物(包括5-羥色胺重攝取抑制劑和 特別地帕羅西汀)的臨床反應相關的可重現(xiàn)的結果。對于已知的強迫游泳試驗和懸尾 試驗的描述，例如，參見 Porsolt RD 等，Eur J Pharmacol 1979 57 201 ；Detke MJ 等， Psychopharmacology 1995 121 66 ；"Drug Discovery and Evaluation，，，Vogel HG 禾口VogelffH(eds.)，p.304，1997，Springer-Verlag, New York 禾口 El Yacoubi M 等，Proc Natl Acad Sci USA 2003 100:6227。本發(fā)明的各個化合物可以在該動物模型中進行測試。在例如異源性表達的CYP2D6或者人肝微粒體(兩者均可從BD Gentest，Woburn， MA獲得)的存在下，可以測定本發(fā)明化合物的代謝速率并與帕羅西汀的代謝速率比較。所 述化合物也可以例如通過口服或腸胃外給藥在整體動物中進行測試，由此測量給予的化 合物的消失以及(如果需要)代謝物的出現(xiàn)。用于這些測量的方法是公知的，例如，參見 Segura M 等，Rapid Commun Mass Spectrom,2003,17 1455 ；禾口 Hartter S 等，Ther Drug Monit, 1994，16 :400。通過本發(fā)明化合物的滅活CYP2D6也可以通過已知的方法進行測量 以確定有關的酶參數(shù)例如kINAeT。參見，例如Bertelsen KM等，Drug Metab Dispos，2003， 31 :289。也可以測量氘化帕羅西汀對于已知由細胞色素2D家族酶代謝的其它藥物的影 響，并可以與帕羅西汀引起的相應的影響進行比較；例如，參見Hashimoto K等，Eur J Pharmacol, 1993,228 :247。這一相互作用可以在單次給予帕羅西汀和氘化帕羅西汀之后測 量，或者在重復給藥之后測量以測量累積的細胞色素滅活。診斷方法和試劑盒根據(jù)另一實施方式，本發(fā)明提供已知測定生物樣品中帕羅西汀濃度的方法，該方 法包括以下步驟a)向所述生物樣品加入已知濃度的氘化帕羅西?。籦)使該生物樣品經過可以區(qū)分帕羅西汀和氘化帕羅西汀的測量裝置；c)校正該測量裝置以使得帕羅西汀的檢測量與加入到該生物樣品中的氘化帕羅 西汀的已知濃度相關聯(lián)；d)用校正的測量裝置測量所述生物樣品中的帕羅西汀量；以及e)通過將帕羅西汀的檢測量與氘化帕羅西汀的檢測量和已知的濃度進行比較，以 此確定該生物樣品中帕羅西汀的濃度。可以區(qū)分帕羅西汀和所述第二種化合物的測量裝置包括能夠識別除了一個化合 物與另一個化合物相比其中一個化合物包含一個或多個重原子同位素外結構完全相同的 兩個化合物的任何測量裝置。優(yōu)選地，這種測量裝置為質譜儀、NMR譜儀或IR譜儀。在另一優(yōu)選實施方式中，該方法包括在步驟b)之前，通過有機或固相萃取從所述 生物樣品分離帕羅西汀和該第二種化合物的另外步驟。在另一實施方式中，本發(fā)明提供一種評價氘化帕羅西汀的代謝穩(wěn)定性的方法，該 方法包括使得氘化帕羅西汀與代謝酶源接觸一段時間；以及在該段時間之后比較該化合物 的量和該化合物的代謝產物的量的步驟。在相關的實施方式中，本發(fā)明提供一種評價給予氘化帕羅西汀之后氘化帕羅西汀 在患者體內的代謝穩(wěn)定性的方法。該方法包括在將氘化帕羅西汀給予受試者一段時間之后 從患者身上獲得血清、尿液或糞便樣品；以及將血清、尿液或糞便樣品中的氘化帕羅西汀和 氘化帕羅西汀的代謝產物的量進行比較的步驟。本發(fā)明也提供了用于治療嚴重抑郁障礙、強迫性障礙、驚恐障礙、社交焦慮障礙、 廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、經前期煩燥障礙或絕經期血管收縮癥狀(潮熱)的試劑 盒。這些試劑盒包括(a)含有氘化帕羅西汀或其鹽、水合物或溶劑合物的藥物組合物，其 中該藥物組合物在容器中；以及(b)描述使用所述藥物組合物治療嚴重抑郁障礙、強迫性障礙、驚恐障礙、社交焦慮障礙、廣泛性焦慮癥、創(chuàng)傷后應激障礙、經前期煩燥障礙或絕經期 血管收縮癥狀(潮熱)的方法的說明書。所述容器可以是能夠容納該藥物組合物的任何器皿或其它的密封的或可密封的 器具。其實例包括瓶子，安瓿，其中各部分或室包含單次劑量的所述組合物的分割的或多室 的容器瓶，其中各部分包含單次劑量的所述組合物的分割的箔包裝，或者分配單次劑量的 所述組合物的分配器。所述容器可以是本領域已知的任何常規(guī)的形狀或形式，其由藥學上 可接受的材料制成，例如紙或紙板盒、玻璃或塑料的瓶或罐、可再次密封的袋子(例如，容 納用于放置到不同的容器中的片“再填充物”)或者具有根據(jù)治療方案壓出包裝的單個劑量 的透明泡罩包裝。所用的容器可取決于涉及的確切的劑型，例如，常規(guī)的紙板盒一般不能用 于容納液體混懸液?？尚械氖牵趩我话b中可以一起使用一個以上的容器以銷售單一劑 型。例如，片劑可以包含在瓶子中，而瓶子反過來可以容納在盒子中。在一個實施方式中， 所述容器是透明泡罩包裝。本發(fā)明的試劑盒也可以包括給予或量取藥物組合物的單位劑量的裝置。如果該組 合物是可吸入組合物，該裝置可以包括吸入器；如果該組合物是可注射組合物，該裝置包括 注射器和針；如果該組合物是口服的液體組合物，該裝置包括帶有或不帶有體積標記的注 射器、匙子、泵或器皿；或者對于所述試劑盒中存在的組合物的劑型適合的任何其它的測量 或遞送裝置。在特定的實施方式中，本發(fā)明的試劑盒可以在容器的單獨器皿中包含含有第二種 治療藥物(例如，用于與本發(fā)明的化合物共同施用的上述列出的藥物中的一種)的藥物組 合物。
實施例實施例1.3，4-二氘氧基苯甲醛(XI)的合成。如下面的路線4中概述的制備化合 物XI。下面描述轉化的細節(jié)。路線4. 3，4-二氘氧基苯甲醛(XI)的合成。攪拌下，向3，4-二羥基苯甲醛⑴(40g)的 THF(160mL)溶液中加入D20(160mL)。將得到的混合物在室溫(rt)于氮氣下攪拌過夜。在 真空下除去溶劑，并將殘留物在真空下于40°C干燥過夜以得到固體XI (40g)。300MHz NMR(d6-DMS0)分析顯示H/D交換水平為大約85%。實施例2. 3，4-二氘氧基苯甲醛(XI)的替代合成方法。如上面的路線4中概述的 制備化合物XI。下面描述轉化的細節(jié)。3，4_ 二氘氧基苯甲醛(XI)的合成。向3，4_ 二羥基苯甲醛(X)(10g)的乙腈 (200mL)溶液中加入D20(40mL)，并將得到的混合物在室溫下攪拌4天。在真空下除去溶劑 以得到固體XI。300MHz NMR(d6-DMS0)分析顯示H/D交換水平為大約85%。
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實施例3. 3,4-二氘氧基苯甲酵(XI)的替代合成方法。如上面的路線4中概述的 制備化合物XI。下面描述轉化的細節(jié)。3，4-二氘氧基苯甲醛(XI)的合成。攪拌下，向3，4-二羥基苯甲醛(X) (25g)的 CH30D(100mL)溶液中加入DC1 (0. 4mL)。將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，并在真空下除 去溶劑。將該殘留物再次溶解在CH30D (lOOmL)中，加入DC1 (0. 4mL)，并將該混合物在室溫 下再次攪拌過夜。在真空下除去溶劑以得到固體XI。300MHz 1HNMR(d6-DMS0)分析顯示H/ D交換水平為大約85%。t施例4.3,4-二氘氧甲醛(XI)的替代合成方法。如卜.面階路線4中概沭的 制各化合物XI。下面描沭轉化的細節(jié)。3，4_ 二氘氧基苯甲醛(XI)的合成。向配有溫度探頭、氮氣氣氛和回流冷凝器的 50L加套的反應器中加入3，4-二羥基苯甲醛(3. 5kg)和THF(14. 0L)。加入氧化氘(14. 0L)， 并在室溫下將該反應混合物攪拌18小時。加入EtOAc(14L)，并進行相分離。然后，用 EtOAc(14L)萃取水相。將合并的有機層濃縮到約14L。加入甲苯(14L)并將混懸液濃縮 到14L。用甲苯(各14L)再重復這一溶劑交換過程兩次。收集固體，將得到的濾餅用甲苯 (10L)洗滌。然后在高真空(40°C)下將該樣品干燥20小時。分離為黃褐色固體的3，4-二 氘氧基苯甲醛(3480g，產率98%，HPLC分析AUC超過99. 9%，300MHz NMR顯示氘化水 平為大約91% )。實施例5.2，2-么-苯并「d]「l，3]間二氧身環(huán)戊/l希_5_甲醛(XIV)的合成。如下 面的路線5中概述的制備化合物XIV。下面描述合成的細節(jié)。路線5. 2，2-d2_ 苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(XIV)的合成。將 K2C03(29. 6g， 0. 22mol)的N-甲基吡咯烷酮(NMP) (270mL)混懸液加熱到110°C并在N2下攪拌。在45分 鐘內滴加 3，4-二氘氧基苯甲醛(XI) (15g，0. llmol)的 CD2C12(68mL，1. lmol)和 NMP(30mL) 溶液。將該反應混合物在110°C另外攪拌90分鐘。將該混合物冷卻、過濾，且將濾液倒入 水(900mL)中并用Et0Ac(3X600mL)萃取。將合并的有機物用水(2X600mL)洗滌、干燥 (MgS04)、過濾并在真空下濃縮。通過硅膠色譜法(己烷/EtOAc 4 1)純化殘留物以得到 14. 2g(87%)的淡褐色油XIV，其放置固化。存在的CHD和012的水平分別測定為大約0.5% 和大約0.03%。(參見下面)。2,2-ci-苯并「dl「1,31間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酵(XIV)中單氘產物量的定量。由 于XIV中存在非常低水平的CHD，因此常規(guī)方法(例如使用外標比較NMR積分值)不能提 供足夠的測量準確度。此處使用的方法利用醛信號的130屮偶合(一致的內部比較)來測 量XIV樣品中存在的CHD量。由于碳中13C的天然豐度為1. 11%，因此在iHNMR光譜中大 約9. TSppm^C-iH雙峰信號在9. 46ppm和10. 15ppm處)醛信號的雙峰模式中各個信號的 積分相當于各約0. 56%。雙峰中相對于6. 03ppm處的CHD信號的一個的積分值的比較表現(xiàn)大約相等的值，且由此確定XIV樣品中的CHD水平為大約0. 5%。相似地，在6. 05ppm處的 CH2 峰具有大約 0. 03% 的水平。300MHz 1HNMR(XIV) (CDC13) 6 = 6. 89,6. 92 (d, 1H) ；7. 30, 7. 31，7. 37，7. 38，7. 40，7. 41 (m, 2H)和9. 79 (s，1H)。對于由二羥基苯甲醛(X)制備的相應的 d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯，CHD峰的水平確定為6%。CH2峰的水平確定為300MHz NMR的定量限。實施例6. 2,2-d.-苯并「d]「1，31間二氧身環(huán)戊/1希_5_甲醛(XIV)的替代合成方 I如上面的路線5中概述的制備化合物XIV。下面描述合成的細節(jié)。2，2_d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(XIV)的合成。將3，4_ 二氘氧 基苯甲醛(XI) (5g，1當量)的N-甲基吡咯烷酮(NMP) (10mL)和CD2C12 (22. 3mL，10當量) 溶液在110°C于氮氣下在1小時內加入到K2C03(4. 9g，2當量)的NMP(lOOmL)和込0(1. 5mL， 2. 1當量)攪拌混懸液中。在110°C繼續(xù)攪拌1. 5h，然后將反應混合物冷卻到室溫，過濾并 用乙酸乙酯(10mL)洗滌固體。將合并的反應混合物和洗液在水(50mL)和乙酸乙酯/庚烷 (4 l，50mL)之間分配。將水層分離并用乙酸乙酯/庚烷(4 l，3X50mL)萃取。將有 機萃取物合并并用水(3X60mL)洗滌，硫酸鎂干燥并在真空下濃縮成褐色的油。通過色譜 法使用乙酸乙酯/庚烷(1 8)對殘留物進行純化得到1.99g的XIV，300MHz NMR分析 CHD水平為0. 59%。測定CH2峰的水平為300MHz NMR的定量限。實施例7. 2，2-d2_苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_甲醛(XIV)的替代合成方 I如上面的路線5中概述的制備化合物XIV。下面描述合成的細節(jié)。2，2_d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(XIV)的合成。向配備有溫 度探頭、氮氣氣氛和回流冷凝器的100L、加套的反應器中加入粉末狀碳酸鉀(4236g)和 NMP(38.7L)。將得到的混懸液加熱到110°C。將3，4_ 二氘氧基苯甲醛(2150g)、d2-二氯甲 烷(13.33Kg)和NMP(4.3L)的預混合溶液通過加料漏斗加入。將所述溶液在20分鐘內通 過表面下添加(subsurface addition)加入。在添加的過程中，該物料的溫度從110°C降低 到100. 6°C。將物料重新加熱到110°C，且90分鐘后，HPLC顯示3，4_ 二氘氧基苯甲醛少于 1%。將該青灰色混懸液冷卻到室溫18小時(過夜)，然后用硅藻土墊過濾。將該墊用4 1 EtOAc/庚烷(21. 5L)洗滌，而將合并的濾液加入到去離子水(54L)中。得到的水性混合物 用4 1 EtOAc/庚烷萃取兩次(1X32L，1X54L)。合并的有機層用去離子水(3X43L)和 鹽水(43L)洗滌，干燥(MgS04)，硅藻土過濾，并在真空下濃縮。分離橙色油狀的粗XIV，其 在放置時固化(2340g，定量產率，通過HPLC檢測AUC為97. 6%，300MHz 匪R測定CHD雜 質為0. 41% )。通過柱色譜(10. 0kg Si02凝膠，10 20% EtOAc/庚烷)進一步純化該物 質。將含有產物的部分濃縮得到淡黃色固體d2-胡椒醛(1775g，由3，4_ 二氘氧基苯甲醛得 到的產率為82%，HPLC測定AUC超過99. 9%，300MHz NMR測定的CHD雜質為0. 50% )。 測定CH2峰的水平為300MHz NMR的定量限。實施例8. 2，2-山-苯并「d1「l，3l間二氧雜環(huán)戊烯醇(XV)的合成。如下面的 路線6中概述的制備化合物XV。下面描述合成的細節(jié)。路線6.
2，2_d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(XV)的合成。向攪拌的XIV(165g， 1.08mol，1.0 當量)的 CH2C12 (5. 5L)溶液中加入 30% 過氧化氫(343mL，3. Olmol，2. 75 當 量)和96%甲酸(182mL，4. 63mol,4. 3當量)，并將得到的混合物在回流下攪拌過夜。將反 應混合物冷卻到0-5°C，在30分鐘內逐份加入1. 5M Na0H(5. 9L，8. 85mol，8. 2當量)(放熱 到25-30°C )，并將混合物另外攪拌30分鐘。分離有機層并在真空下濃縮。將殘留物溶解在 Me0H(3. 6L)中，加入到水層中，并將得到的混合物在室溫下攪拌30分鐘。真空下除去MeOH 并將剩余的水性混合物用CH2C12 (2L，然后1. 5L)萃取，用濃的HC1水溶液酸化到pH 3，然后 用CH2C12(2L，然后2X1.5L)再次萃取。將合并的有機物干燥(MgS04)、過濾并在真空下濃 縮。將殘留物與由另一批165g物料制得的物質合并，通過柱色譜(己烷/EtOAc 4/1)純化 以得到白色固體XV(185g，61%合并產率)，300MHz NMR測定純度大于95%且LC測定為 99%。咕NMR測定CHD雜質的水平為1.0%。測定CH2峰的水平為300MHz NMR的定量 限。 實施例9.2，2-么-苯并「d]「l，3]間二氧,雜環(huán)戊/1希醇(XV)的替代合成方法。 如上面的路線6中概述的制備化合物XV。下面描述合成的細節(jié)。2，2_d2-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-醇(XV)的合成。向配備有溫度探頭、 氮氣氣氛和回流冷凝器的100L、加套的反應器中加入XIV(1990g)和DCM(20L)。這些試劑 的混合導致吸熱，溫度從20.2°C降到15.2°C。加入甲酸(2720mL，4.5當量)，然后將物料加 熱到25-27°C。然后加入過氧化氫(3874mL的30襯％水溶液，2. 9當量)以維持內部溫度 低于30°C。此加入需要3小時15分鐘。在完成添加時，將物料在20 25°C攪拌18小時。 HPLC顯示剩余4. 的XIV。進行相分離并將有機相用25wt%的焦亞硫酸鈉水溶液(7. 5L) 洗滌。然后將有機相冷卻到10_15°C，并加入8.8wt%的氫氧化鈉水溶液(12L)。進行此添 加步驟以維持內部溫度低于20°C。將雙相混合物在10-20°C攪拌30分鐘，然后HPLC顯示 剩余少于的中間體甲酸芝麻(sesamyl)酯。進行相分離，并將水相返回到反應器中。加 入MTBE(6L)，接著加入3N HC1 (10L)。將雙相混合物攪拌15分鐘，然后進行相分離。將水 相用MTBE(2X8L)進行萃取。將合并的有機相用水(8L)和鹽水(8L)洗滌，干燥(MgS04)， 硅藻土過濾，并濃縮到6L。加入庚烷(6L)，然后將混合物濃縮到6L。這一溶劑交換過程用 庚烷(每次6L)另外重復兩次。將得到的灰白色混懸液冷卻到室溫。收集固體，用庚烷(1 柱床體積)洗滌，并在高真空下干燥。將黃色固體粗XV進行分離(1350g，產率74%，HPLC 測定AUC為97. 3%，SOOMHz'H NMR測定CHD雜質為0. 42% ) 通過柱色譜(4. 4kg Si02凝 膠，10 20% EtOAc/庚烷)對部分粗物質(540g)進行純化。將含有產物的部分濃縮得到 為灰白色固體XV(525g，自XIV的產率為69%，HPLC分析AUC超過99. 9%/H NMR測定CHD 雜質為0. 55% )。測定CH2峰的水平為300MHz 匪R的定量限。實施例10. (35，4鍆-3-((2，2-山-苯并「d1「l，3l間二氧雜環(huán)戊烯基氧基)-甲 基-4-(4-氟代苯基)哌啶氫氯化物(XVIII)的合成。如下面的路線7中概述的制備化合 物XVIII。下面描述合成的細節(jié)。
路線7. ((3S，4R)-4_(4-氟苯基)-l_甲基哌啶_3_基)甲基甲磺酸酯，HC1鹽(6)的合 成。將((35，4幻-4-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-3-基)甲醇(5) (2. 00g,8. 96mmol)溶解在 二氯甲烷(20mL)中，并加入甲磺酰氯(0. 73mL)。將反應物在室溫下攪拌6小時。在旋轉蒸 發(fā)器上將反應混合物進行濃縮得到白色固體殘留物6，其適合以粗制的形式使用。MS m/z 302. 1 (M+H)。(3S，4R)-3-((2，2_d2-苯并[d] [1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)-1_甲基哌啶(7)的合成。在攪拌下，向含有粗品6(大約8.96mmol) 的燒瓶中加入甲苯(45mL)、2，2-d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_醇(XV，99.7%同 位素純度，1.26g，8. 96mmol)、四-正辛基溴化銨(245mg，0. 448mmol)和3M NaOH水溶液 (22. 4mL，67. 2mmol)。將得到的淡黃色渾濁雙層攪拌并在90°C油浴中于通風的空氣冷凝器 下加熱5小時。將反應混合物冷卻到室溫并用水(100mL)和甲苯(50mL)稀釋。將混合物 倒入分液漏斗中并振搖，并進行層分離。將有機層用飽和的NaHC03水溶液和鹽水洗滌，然 后用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)呂上濃縮以得到大約4g的化合物7，其含有一些殘留 的甲苯。該物質適合以粗制的形式使用。MS m/z 346. 3 (M+H)。(35，4幻-4-硝基苯基3-((2，2-(12-苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)哌啶-1-羧酸酯⑶的合成。向含有粗品7(大約8.96mmol)的燒瓶中加入甲苯(60mL)、二異丙基乙基胺(0. 312mL,1.79mmol)和4-硝基苯基氯甲酸酯(1. 81g， 8.96mmol)。將混合物攪拌并在80°C油浴中于通風的空氣冷凝器下加熱5小時。將反應混 合物冷卻到室溫并用甲苯(50mL)稀釋。將混合物倒入分液漏斗中并用另外的50mL甲苯沖 洗燒瓶。將100-mL份的水加入到該分液漏斗中并振搖和分層。用另外的25mL甲苯萃取水 層。將合并的有機層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮以得到琥珀油。 通過柱色譜(5% 30% EtOAc/己烷)純化該物質以得到2. 16g的化合物8。(3S，4R)-3-((2，2_d2-苯并[d] [1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)哌啶，HC1鹽(XVIII)的合成。向化合物8(2. 16g,4. 35mmol)的二噁烷 (29mL)溶液中加入2M NaOH水溶液(43. 5mL，87. Ommol)，并將混合物攪拌和在70°C油浴中 于通風的空氣冷凝器下加熱3小時。將反應混合物冷卻到室溫并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮除去 大部分的二噁烷。將水性殘留物倒入分液漏斗中并用Et20萃取3次。將合并的有機層用1N NaOH水溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾并在旋轉蒸發(fā)器上濃縮得到淡黃色油狀游離堿 XVIII(1.2g)。將該物質通過制備型HPLC/MS純化以得到710mg的游離堿XVIII，然后其吸收 到最小體積的丙酮中，并緩慢加入到1M HCl/Et20(5mL)、Et20(15mL)和己烷(60mL)的攪拌 溶液中。將得到的渾濁白色混合物保持在0°C 1小時，然后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮到較小的體 積。將得到的白色固體過濾、用己烷/Et20洗滌，并在真空干燥箱中于35 40°C下干燥過夜 以得到 651mg 的 XVIII HC1 鹽。1H-WR(300MHz，DMS0-d6) 8 9. 04 (br s，2H)，7. 25-7. 14 (m, 4H)，6. 74 (d, 1H, J = 8. 3)，6. 48 (d, 1H, J = 2. 9)，6. 18 (dd, 1H, J = 2. 4，8. 3)，3. 58 (dd, 1H, J = 3. 4，10. 2)，3. 52-3. 47 (m, 2H)，3. 39-3. 35 (m, 1H)，3. 01-2. 91 (m, 2H)，2. 86 (dt, 1H, J = 3. 4，12. 2)，2. 47-2. 39 (m, 1H)，2. 05-1. 94 (m, 1H)，1. 88-1. 85 (m, 1H). MS (M+H) :332. 0。實施例11. (35，4鍆-3-((2，2-山-苯并「d1「l，3l間二氧雜環(huán)戊烯基氧基)-甲 基-4-(4-氟苯基)哌啶氫氯化物(XVIII)的替代合成方法。如下面的路線8中概述的制 備化合物XVIII。下面描述合成的細節(jié)。路線8. (3S，4R)-3-((2，2_d2-苯并[d] [1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲基)-4_(4-氟苯基)-1_甲基哌啶(7)的替代合成。將50g化合物5(224mmol)的甲苯 (230mL)溶液冷卻到彡5°C，然后加入48.8mL(450mmol，2.0當量)的二甲基乙基胺。向該 反應混合物中加入48. 23g(0. 273mmol, 1. 22當量)苯磺酰氯的甲苯(37. lmL)溶液，保持該 反應混合物的溫度低于或等于10°C。將該混合物在0-5°C攪拌110分鐘。然后反應混合 物用30. 5% Na0H(7. 5mL, 37mmol, 0. 34當量)和水(140mL)的溶液淬滅。攪拌15分鐘后， 除去水層并棄掉?；衔?的溶液在0°C儲存過夜。向有機層加入31.4g的XV(1.0當量， 224mmol)、DMF (230mL)和 10. 75g 的 NaOH(l. 2 當量，67. 2mmol)。將反應器加熱到 71°C 并 攪拌3小時。將反應混合物冷卻到50°C并用水(149mL)淬滅。在50°C用甲苯(100mL)萃 取水層。然后將水層除去，并將兩個有機層合并。在50°C用氫氧化鈉溶液(通過將53mL 的30. 5%氫氧化鈉和141mL水混合制備)洗滌該有機層。移除水層，并在50°C用純化水 (149mL)再次洗滌有機層。在50-55°C于真空下將有機層濃縮至2體積，然后加入異丙醇 (IPA) (225mL)。將混合物加熱并在引入新鮮IPA的情況下定容濃縮直到餾出液的折射率為 1. 377 (與純的IPA —致)。此時將混合物冷卻到45°C，加晶種并熟化90分鐘。此時出現(xiàn) 結晶。將溫度在兩個半小時內降低到0°C，然后將混合物在此溫度下保持3小時。將固體 過濾并用冷的異丙醇(36mL)洗滌。將固體在40°C真空干燥4小時以得到55. 7g的化合物 7(產率 72% )。(35，4幻-4-苯基-3-((2，2-(12-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)哌啶-1-羧酸酯(10)的合成。將50g(0. 145mmol)化合物7的甲苯 (365mL)溶液加熱到90°C，然后在大約37分鐘的時間內加入40. 4g (257mmol, 1. 79當量)的 苯基氯甲酸酯。將反應混合物加熱到105°C并攪拌8小時。然后將反應混合物冷卻到60°C 并加入三乙基胺(20. 9mL)。將反應混合物在60°C攪拌lh，然后冷卻到室溫。所述甲苯溶 液用10%氫氧化鈉水溶液(通過將76. 5mL水和29mL 30. 5% NaOH混合制備)洗滌。分層 并用水(98.4mL)和氯化鈉(10g)的混合物洗滌有機層。分層之后，將水(105mL)加入到甲 苯溶液中并使用濃鹽酸將PH調節(jié)到<2。將水層移除并用105mL水洗滌有機層三次。在 55-65°C于真空下將有機層濃縮到2體積，然后加入異丙醇(IPA) (165mL)。將混合物加熱并 濃縮到3體積，此時餾出液的折射率為1. 377。加入IPA(lllmL)并將混合物加熱到70°C。 在此溫度下，混合物為淡黃色溶液。將混合物冷卻到64°C，在此溫度下出現(xiàn)結晶，并使混合 物熟化90分鐘。然后將混合物在150分鐘內冷卻到0°C，并在該溫度下保持120分鐘。將 固體過濾并用冷的IPA(35mL)洗滌，然后在40°C真空干燥以得到60. 4g(92% )的化合物 10。(3S，4R)-3-((2，2_d2-苯并[d] [1，3]間 二氧雜環(huán)戊烯 _5_ 基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)哌啶，HC1鹽(XVIII)的合成。將40g(88.6mmol)化合物10和異丙醇 (840mL)的混合物加熱到79°C，并在大約45分鐘的時間內向熱的反應混合物中加入30. 5% 氫氧化鈉(131g，11.3當量)溶液。添加結束后，將混合物加熱回流8小時。將反應混合物 冷卻到室溫。向攪拌的反應器中加入277mL水(6. 92vol)。將這一混合物用甲苯(123mL) 萃取兩次。將甲苯萃取物合并并用5%氫氧化鈉水溶液(114mL)洗滌三次以除去殘留的苯 酚。然后用水(123mL)洗滌甲苯溶液。將有機層濃縮成油。將該油溶解在丙酮(229mL)中， 并將該溶液加熱到55°C，此時引入水(7. 2mL)和鹽酸(7. 2mL)。然后將混合物冷卻到35°C， 加晶種并熟化2小時。將混合物在1小時內進一步冷卻到20-25°C并加入正庚烷(95mL)。將該混合物冷卻到0 5°C并在此溫度下保持2小時。將固體過濾并用冷的丙酮(42mL)洗 滌。將產物在40°C真空干燥以得到26. lg(80%)的標題化合物。實施例12.氘化帕羅西汀(測試化合物A)和他莫西芬之間藥物_藥物相互作用 (DDI)能力的研究。他莫西芬的抗乳腺癌活性主要通過它的4-羥基代謝產物介導，而4-羥基代謝產 物通過細胞色素P450同工酶CYP2D6的作用形成。4-羥基代謝產物在乳腺組織中起雌激素 受體拮抗劑的作用。因為他莫西芬轉化成它的活性代謝產物需要CYP2D6，因此他莫西芬在 弱CYP2D6代謝體的表型中具有有限的效力且不應當與滅活該酶的其它藥物一起使用。他莫西芬治療已涉及出現(xiàn)嚴重的潮熱。對潮熱的有利治療_帕羅西汀_也是基 于CYP2D6機制的滅活劑。由于帕羅西汀介導的CYP2D6滅活將抑制活性代謝產物內西芬 (endoxifen)的形成，因此應當避免在乳腺癌患者中將其用于他莫西芬治療。氘化帕羅西汀被開發(fā)用于治療經絕后的和他莫西芬-誘導的潮熱。目的本研究的目的是確定與帕羅西汀相比，使用人cDNA表達的CYP2D6測定 氘化帕羅西汀，(3S，4R)-3-((2，2-d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基氧基)甲 基)-4-(4_氟苯基)哌啶HC1鹽-半水合物，抑制內西芬形成的能力。在下面的實施例和 附圖中，所述氘化帕羅西汀，(3S，4R)-3-((2，2-d2-苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯_5_基 氧基)甲基)-4- (4-氟苯基)哌啶HC1鹽-半水合物將被稱作“測試化合物A”。他莫西芬(TAM)為雌激素受體的拮抗劑，由CYP3A4代謝為N-去甲基TAM，而N-去 甲基TAM隨之由CYP2D6羥基化成內西芬(路線9)。內西芬是比TAM的活性高30-100倍的 活性代謝產物且是人體中主要的循環(huán)代謝產物。路線9.通過CYP2D6將N_去甲基他莫西芬代謝為內西芬 方法在NADPH的存在下，將測試化合物A在各種濃度下與人cDNA表達的 CYP2D6(500pmol/mL)預孵育20分鐘，之后將等分的該反應混合物在含有NADPH的緩沖液 中按1 10稀釋。然后將N-去甲基TAM(50yM)加入到稀釋的預孵育混合物中。孵育45 分鐘后，通過LC-MS/MS測定內西芬的濃度。平行進行與帕羅西汀(參照化合物)的相似孵 育。結果在測試的測試化合物A濃度范圍(0-25PM)內，從N_去甲基他莫西芬形成 內西芬僅有少量或沒有變化。相反地，當帕羅西汀的濃度超過5 y M時，內西芬形成的速率 急劇降低(圖1)。在最高濃度(25yM)下，測試化合物A存在下產生的內西芬比帕羅西汀 存在下的高12倍。這些結果證實氘化帕羅西汀，測試化合物A，是弱的基于CYP2D6機制 的滅活劑且因此具有顯著地降低的藥物_藥物相互作用能力。結論人體中測試化合物A對于血管收縮癥狀(VMS)的最大血漿濃度預期不超過30nM。在該研究中，測試化合物A對于N-去甲基他莫西芬代謝為內西芬僅具有很少的或沒 有影響，并因此當與他莫西芬共同給藥時，測試化合物A預期不引起臨床相關的藥物-藥物 相互作用。實施例13.通過測試化合物A滅活人肝微粒體中的CYP2D6目的本研究的目的是評價與帕羅西汀相比，測試化合物A滅活人肝微粒體中 CYP2D6的能力。方法根據(jù)Bertelsen等建立的方法對于帕羅西汀進行本研究。參見Bertelsen KM, Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Obach S, Greenblatt, DJ。與氣西汀禾口查尼丁相 比，帕羅西汀明顯的基于機制體外抑制人CYP2D6。Drug Met Disp 2003;31:289-293。簡 要地，將測試物與人肝微粒體一起預孵育不同的時間，接著加入右美沙芬，CYP2D6底物。監(jiān) 測右啡烷，右美沙芬的CYP2D6特異性代謝產物的形成作為CYP2D6活性的測量。結果如前所示，帕羅西汀(參照化合物)弓丨起CYP2D6的濃度和時間依賴的抑制， 表示為相對于對照的右啡烷形成的百分比(圖2)。氘化表現(xiàn)為顯著地降低該效應，因為在 0-10 u M的濃度范圍內，測試化合物A的CYP2D6活性保持與對照的CYP2D6活性相似。當測 試化合物A的濃度接近25 y M時，出現(xiàn)CYP2D6的一些抑制。這些結果通過測定帕羅西汀介 導的CYP2D6滅活的&和kINACT而證實(圖3)。帕羅西汀顯示出顯著的CYP2D6滅活，Kx和 kINACT值分別為1. 96 ii M和0. OSmirT1，然而，由于對CYP2D6抑制弱，測試化合物A的kINACT無 法計算。結論在高至10 ii M的濃度下，測試化合物A不顯示基于機制的CYP2D6滅活。實施例14.在大鼠和人肝微粒體制劑中氘化帕羅西汀(測試化合物A)的代謝穩(wěn)定件。目的本研究的目的是評價與帕羅西汀相比，測試化合物A在大鼠和人肝微粒體 中的體外代謝清除率。方法通過Obach等描述的體外t1/2方法，評價測試化合物A在1 y M的濃度下的 表觀代謝穩(wěn)定性。參見 Obach RS,Baxter JG，Liston TE，Silber BM, Jones BC,MacIntyre F等。從臨床前和體外代謝數(shù)據(jù)預測人的藥物動力學參數(shù)。JPET 1997;283:46-58。結果在大鼠和人肝微粒體(0.5mg/mL)中孵育之后，在30分鐘孵育結束時殘 留的測試化合物A的平均相對量分別為25. 5士4. 3%和37. 2士3. 9% (n = 4)。由LN(% 母體殘留)相對于時間的關系計算的t1/2值在大鼠和人肝微粒體中分別為15. 5士 1.6和 20. 9士2. 0min(圖4和5)。帕羅西汀的代謝穩(wěn)定性也同樣以平行的方式進行估計，相應的 t1/2值示于表1中。表 1 結論在測試的體外條件下，測試化合物A在大鼠和人肝微粒體制劑中很容易通 過代謝途徑清除。在大鼠和人肝微粒體中，測試化合物A的t1/2值比帕羅西汀的相應值 分別低大約24%和57%。這些數(shù)據(jù)顯示如對帕羅西汀已經報道的，測試化合物A不抑 制它自身的清除。參見 Bertelsen KM, Venkatakrishnan K, von Moltke LL, Obach S, Greenblatt, DJ。與氟西汀和奎尼丁相比，帕羅西汀明顯的基于機制體外抑制人CYP2D6。 Drug Met Disp 2003;31:289-293;禾口 Heydorn WE.Paroxetine :a review of its pharmacology, pharmacokinetics and utility in the treatment of a variety of psychiatricdisorders. Exp Op in Invest Drugs 1999 ；8 (4) :417_441。在人肝微粒體制劑 中帕羅西汀t1/2值觀察到的較大的變異可能是由于它自身代謝的滅活。雖然參照其優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進行了特別地說明和描述，但是本領域技術 人員應當理解，其中可以進行形式和細節(jié)上的各種變化而不脫離所附的權利要求書包括的 本發(fā)明的范圍。
權利要求
氘化的帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽，包含下述結構式表示的苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團其中，苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集為至少99.0％。FPA00001087295300011.tif
2.下述結構式表示的權利要求1的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽務。稱
3.下述結構式表示的權利要求1的氘化帕羅西汀或其藥學上可接受的鹽
4.氘化的他達拉非或其藥學上可接受的鹽，包含下述結構式表示的苯并[d][l，3]間 二氧雜環(huán)戊烯基團 其中，苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集為至少99.0%。
5.下述結構式表示的權利要求4的氘化他達拉非或其藥學上可接受的鹽 其中，R1為氫或氘，R2為-CH3或-CD3。
6.氘化的小檗堿，包含下述結構式表示的苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團 其中，苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯基團的氘同位素富集為至少99.0%。
7.下述結構式表示的權利要求6的氘化小檗堿 其中，χ-為藥學上可接受的陰離子。
8.一種制備下述結構式表示的氘化苯并[d][l，3]間二氧雜環(huán)戊烯的方法 包括下列步驟將氘化兒茶酚與堿和二鹵二氘化甲烷反應形成所述氘化苯并[d] [1， 3]間二氧雜環(huán)戊烯，其中所述氘化兒茶酚由下述結構式表示 其中所述氘化兒茶酚的氘同位素富集為至少75% ；以及所述氘化兒茶酚和氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯的環(huán)A被一個或多個基團取代， 只要所述取代基不與所述堿或不與所述二鹵二氘化甲烷反應。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚的氘同位素富集為至少85%。
10.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚的氘同位素富集為至少95%。
11.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚由下述結構式表示 且所述氘化苯并[d] [1,3]間二氧雜環(huán)戊烯由下述結構式表示 其中η為1、2或3 ； R1 各自獨立地為鹵素、-ORa、-OR，、-CHO, -COORb、-COOR，、C(0)R，、_CN、-OC(O) NH2、-OC(0)NHR，、-OC(O)N(R，)2、_CR4 = C(R4)2、_C = CR4 或者任選地被一個或多個由 R5 表 示的基團取代的芳基；R4各自獨立地為-H或由R’表示的基團；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、 C(0)R”、-NO2,鹵代烷基、-CN、-NHRc, -NRcR_N(R”)2、-NHC(0)R”、-NHC(O)NH2, -NHC(O) NHR，，、-NHC(O) N (R，，)2、-OC(O)NH2, -OC(O) NHR-OC (0) N (R，，)2、-NHC(O) H、-NHC(O) R，，、-NHC (0) OR，，、-S (0) R，，、-S (0) 2R”、-SO2NH2、-SO2NHR ”、-SO2N (R”)2、-NHSO2NH2、_NHS02NHR”、-NHSO2N (R，，)2 禾口 -NHSO2R"；R’為烷基或芳基，其各任選且獨立地被一個或多個選自鹵素、-ORa、烷氧基、鹵代 烷氧基、-CHO, -COORb、-C00R”、C(0)R”、-NO2、鹵代烷基、-CN、-NHRc、_NRCR”、_N(R”)2、-N HC(0)R”、-NHC(O) NH2, -NHC(O) NHR”、-NHC (0) N (R”)2、-OC(O)NH2, -OC(O) NHR”、-OC(O) N (R”)2、-NHC (0) H、-NHC (0) R”、-NHC (0) OR”、-S (0) R”、-S (0) 2R”、-SO2NH2、-SO2NHR ”、-SO2N (R” )2、-NHSO2NH2, -NHSO2NHR", -NHSO2N (R”) 2 和 _NHS02R” 的取代基取代； R”為烷基； Ra為酚保護基； Rb為羧酸保護基；以及 Rc為胺保護基。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中 η為1 ；以及R1 為鹵素、-0Ra、-0R，、-CHO、-COORb、-COOR，,C(O) R，、-CN、_CH = CHR4,-C = CH,-C = CR4 或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O)R”、-NO2、烷基、鹵代烷基和-CN ；R’為烷基，或者任選地被鹵素、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O) R”、-NO2、鹵代烷基和-CN取代的苯基。
13.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述二鹵二氘化甲烷為⑶2C12、⑶2Br2、⑶212或 BrCD2Cl。
14.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述堿為K2C03、Cs2C03、Na0CH3、NaH、KF、CsF或 叔丁醇鉀。
15.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述反應在偶極非質子溶劑中進行。
16.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述反應在D20/N-甲基吡咯烷酮共溶劑中進行。
17.根據(jù)權利要求15所述的方法，其中，所述偶極非質子溶劑為N-甲基吡咯烷酮、二甲 基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰胺或N，N- 二甲基丙烯基脲。
18.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中i)所述二鹵二氘化甲烷為CD2C12、CD2Br2, CD2I2 或 BrOT2Cl ；ii)所述堿為K2C03、Cs2CO3> NaOCH3> NaH, KF、CsF 或叔丁醇鉀；以及iii)所述反應在選自N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、乙腈、六甲基磷酰胺或N，N-二 甲基丙烯基脲的溶劑中進行。
19.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚通過將兒茶酚與D+源反應而制 備，其中所述兒茶酚由下述結構式表示
20.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述D+源為CH30D、D2O或DCl。
21.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述形成氘化兒茶酚的反應在選自CH3OD和 D2O的溶劑中進行。
22.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述形成氘化兒茶酚的反應在共溶劑中進行， 該共溶劑包括i)四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、乙腈或二噁烷；以及ii)-CH3OD或 D2O。
23.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述反應在NaH、NaOD或DCl的存在下進行。
24.根據(jù)權利要求19所述的方法，其中，所述兒茶酚由選自下述的結構式表示
25.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚由選自下述的結構式表示
26.一種由下述結構式表示的化合物 其中所述化合物的氘同位素富集為至少99. 0% ； η為1、2或3 ；R1 各自獨立地為氟、氯、碘、-ORa、-OR，、-CHO, -COORb、-C00R，、C (0) R，、-CN、-OC(O) NH2、-OC(0)NHR，、-OC(O)N(R，)2、_CR4 = C(R4)2、_C = CR4 或者任選地被一個或多個由 R5 表 示的基團取代的芳基；R4各自獨立地為-H或由R’表示的基團；由R5表示的基團各自獨立地選自鹵素、烷基、-0R\烷氧基、鹵代烷氧 基、-CH0、-C00Rb、-C00R”、C(0)R”、-NO2,商代燒基、_CN、-NHRc, -NRcR_N(R”)2、-NHC (0)R，，、-NHC(O) NH2、-NHC(O) NHR，，、-NHC (0) N (R，，)2、-OC(O) NH2、-OC(O) NHR，，、-OC(O) N (R，，)2、-NHC (0) H、-NHC (0) R”、-NHC (0) OR”、-S (0) R”、-S (0) 2R”、-SO2NH2、-SO2NHR”、-SO2N (R，， )2、-NHSO2NH2、-NHSO2NHR”、-NHSO2N (R”)2 和-NHSO2R” ；R’為烷基或芳基，且各任選且獨立地被一個或多個選自鹵素、-ORa、烷氧基、鹵代烷 氧基、-CH0、-C00Rb、-C00R”、C(0)R”、_N02、烷基、鹵代烷基、-CN、-NHRc, _NRCR”、_N(R”)2、 -NHC (0)R”、-NHC (O)NH2, -NHC(O) NHR-NHC (0) N (R”)2、-OC (0) NH2, _0C(0)NHR”、-OC(O) N (R，，)2、-NHC (0) H、-NHC (0) R”、-NHC (0) OR”、-S (0) R”、-S (0) 2R”、-SO2NH2、-SO2NHR”、-SO2N (R，， )2、-NHSO2NH2, -NHSO2NHR", -NHSO2N (R”) 2 和 _NHS02R” 的取代基取代； R”為烷基； RaS-H或酚保護基； Rb為-H或羧酸保護基；以及 Re為-H或胺保護基。
27.根據(jù)權利要求26所述的化合物，其中，所述化合物由下述結構式表示 R1 為氟、氯、碘、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CHO, -C00R\ -C00R’、C (0) R’、-CH = CHR4、-C ^ CH、-C ^ CR4或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基；以及 R5各自獨立地選自鹵素、烷基、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O)R”、-NO2、鹵代烷基和-CN ；以及R’為烷基，或者任選地被鹵素、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O) R”、-NO2、烷基、鹵代烷基和-CN取代的苯基。
28.根據(jù)權利要求27所述的化合物，其中R1為-CHO或_0Ra。
29.一種組合物，其包含下述結構式表示的化合物 其中R1 為鹵素、-0Ra、烷氧基、-CHO、-C00Rb、-COOR'、C(O)R'、-CN、-CH = CHR4、-C ε CH、-C Ε CR4或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基； R4各自獨立地為-H或R’表示的基團；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O) R”、-NO2、鹵代烷基和-CN ；以及R，為烷基，或者任選地被鹵素、_0Ra、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O) R”、-NO2、烷基、鹵代烷基和-CN取代的苯基； Ra為酚保護基；以及 Rb為羧酸保護基；以及 其中所述化合物占所述組合物的至少90重量％ ；以及 所述化合物的氘同位素富集為至少75%。
30.根據(jù)權利要求29所述的組合物，其中，所述化合物由選自下述的結構式表示 和
31.一種制備下述結構式表示的氘化兒茶酚的方法 包括下述步驟a)使起始兒茶酚與D+源反應，由此形成所述氘化兒茶酚，其中所述起始兒茶酚由下述 結構式表示 b)將氘化兒茶酚與氘源分離形成其中組合物的小于10重量％為氘源的組合物； 其中R1 為鹵素、-ORa、烷氧基 或者任選地被一個或多個由R5表示的基團取代的苯基； R4各自獨立地為-H或由R’表示的基團；R5各自獨立地選自鹵素、烷基、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基 、鹵代烷基和-CN ；以及R’為烷基，或者任選地被鹵素、-ORa、烷氧基、鹵代烷氧基、-CH0、-C00R\ -C00R”、C(O) R”、-NO2、烷基、鹵代烷基和-CN取代的苯基； Ra為酚保護基； Rb為羧酸保護基；以及 Rc為胺保護基。
32.根據(jù)權利要求31所述的方法，其中，所述氘化兒茶酚由選自下述的結構式表示 以及，所述起始兒茶酚由選自下述的結構式表示
33.根據(jù)權利要求32所述的方法，其中，所述組合物的超過90重量％是氘化兒茶酚。
34.一種藥物組合物，其包含氘化帕羅西汀和藥學上可接受的載體。
35.一種在正在進行癌癥治療或已經進行癌癥治療的患者中治療潮熱的方法，該方法 包括施用權利要求1的化合物或權利要求29的組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種方便且高效的合成d2-苯并[d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯的方法。
文檔編號C07D317/48GK101855218SQ200880110558
公開日2010年10月6日 申請日期2008年9月12日 優(yōu)先權日2007年9月13日
發(fā)明者A·D·瓊斯, I·R·西爾弗曼, R·E·澤爾 申請人:康塞特醫(yī)藥品有限公司