專利名稱：氘化的丙型肝炎蛋白酶抑制劑的制作方法
氖化的丙型肝炎蛋白酶抑制劑 交叉參照
本申請(qǐng)要求2006年3月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列第 60/782,778號(hào)，2006年3月16日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列第60/782,976 號(hào)和2006年9月15日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)序列第60/844,771號(hào)的權(quán)益。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒("HCV，，)感染是一個(gè)亟需解決的人類醫(yī)學(xué)問題。HCV ^皮公認(rèn)為是大多數(shù)非甲非乙型肝炎的原因，據(jù)估計(jì)全球人口的血清流行 率為3 % [A. Alberti等人，"Natural History of Hepatitis C, ，， J. Hepatology, 31., (Suppl. 1),第17-24頁(1999)]。 僅在美國，近四百萬 人可能已一皮感染[MJ. Alter, "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States, Gastroenterol. Clin. North Am., 23,第437-455頁(1994); M J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States," J. Hepatology, 31.， (Suppl. 1)，第88-91頁(1999)〗。
當(dāng)首次暴露于HCV,僅有約20%的被感染個(gè)體發(fā)展為急性臨床肝 炎，而其他人的感染似乎自發(fā)地消散。不過，在幾乎70%的情形中， 病毒建立起慢性感染，持續(xù)數(shù)十年[S. Iwarson,"The Natural Course of Chronic Hepatitis,"FEMS Microbiology Reviews, 14,第201-204頁(1994); D. Lavanchy，"Global Surveillance and Control of Hepatitis C," J. Viral Hepatitis, 6,第35-47頁(1999)]。這通常導(dǎo)致復(fù)發(fā)性和進(jìn)行性惡化性肝 臟炎癥，經(jīng)常引起更為嚴(yán)重的疾病狀態(tài)，例如肝硬4t和肝細(xì)^9包癌[M.C. Kew, "Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma" , FEMS Microbiology Reviews, 14，第211-220頁(1994); I.Saito等人，"Hepatitis C Vims Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma," Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 87,第6547-6549頁(1990)]。 不幸的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進(jìn)展。
HCV基因組編碼3010-3033個(gè)氨基酸的多蛋白[Q丄.Choo等， "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Vims." Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato等，"Molecular
13Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis," Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa等，"Structure and Organization of the
1 lOSl 1 13(1991)]。 HCV非結(jié)構(gòu)性(NS)蛋白被假定為病毒復(fù)制提供必 需的催化手段。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R. Bartenschlager等,"Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Vims Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions," J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui等， "Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites," J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui等，"Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products," J. Virol.: 67, pp. 1385- 1395 (1993); L. Tomei等,"NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein", J. Virol., 67, pp. 4017-4026
(1993) ]。
HCVNS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數(shù) 病毒酶，因而祐j見為病毒復(fù)制和感染性所必需的。已知黃熱病病毒NS3 蛋白酶的突變降低病毒的感染性[Chambers, TJ等人，"Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Vims is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sd. USA, 87, pp. 8898陽8卯2 (1990)〗。已經(jīng) 顯示NS3的前181個(gè)氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個(gè)殘基)含有加 工HCV多蛋白的全部四個(gè)下游位點(diǎn)的NS3絲氨酸蛋白酶結(jié)構(gòu)域[C. Lin 等人,"Hepatitis C Vims NS3 Serine Proteinase: Trans- Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol" 68, pp. 8147-8157
(1994) ]。
HCVNS3絲氨酸蛋白酶及其有關(guān)輔因子NS4A有助于加工全部病 毒酶，因而被視為病毒復(fù)制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺 陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進(jìn)行的加工，該蛋白酶也參與病毒酶加工。HIV 蛋白酶抑制病毒蛋白的加工，其是有力的人用抗病毒劑，表明干擾這 一階段的病毒生命周期可以獲得治療活性劑。所以，HCVNS3絲氨酸蛋白酶是一個(gè)有吸引力的藥物發(fā)現(xiàn)目標(biāo)。
目前還沒有任何令人滿意的抗-HCV劑或治療。直到最近，唯一既 定的HCV疾病療法是干擾素治療。不過，干擾素具有顯著的副作用[M. A. Wlaker等,"Hepatitis C Vims: An Overview of Current Approaches and Progress," DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour等,"Current and Evolving Therapies for Hepatitis C," Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1 199-1202 (1999); H. L. A. Janssen等,"Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis," J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault等，"Side Effects of Alpha Interferon," Seminars in Liver Disease, 9, pp. 273-277. (1989)],僅在一部分(約25 %) 病例中i秀導(dǎo)長期的緩解作用[O. Weiland, "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection", FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。最近關(guān)于干擾素的PEG化形式(PEG-INTRON⑧和PEGASYS㊣) 與病毒唑和PEG化共軛素(REBETROL⑧)的聯(lián)合治療的介紹，僅僅在緩 解率方面產(chǎn)生少量的改進(jìn)、并且在副作用方面僅僅產(chǎn)生部分降低。而且， 有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。
因而，存在對(duì)更有效的抗-HCV療法的需求。這類抑制劑作為蛋白 酶抑制劑將具有治療潛力，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為 HCV NS 3蛋白酶抑制劑。具體而言，這類化合物可以用作抗病毒劑， 特別是用作抗-HCV劑。
最近發(fā)現(xiàn)在化合物中引入氘將會(huì)由于氘的同位素效應(yīng)而降低差向 異構(gòu)化速率，由此相對(duì)于其未氘化的類似物提高活性異構(gòu)體的體內(nèi)濃 度。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及氘化的式(I)的化合物
\R5
15及其藥學(xué)可接受的鹽、前藥以及溶劑化合物。在(I)中D代表氘原子。
涉及式(I)時(shí)，
D代表氘原子；
W是R21Z^^(,其中^^^〈是任選取代的單環(huán)氮雜 雜環(huán)基或任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基，或任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)烯 基，其中不飽和是在遠(yuǎn)離帶有 r21部分的環(huán)并與 -C(0)-N(R2)-CDR3-C(0)-C(0)-NR4R5部分連接的環(huán)中；
r21是Q3-W3-Q2-W2-q、其中\(zhòng)￥2和W3各自獨(dú)立地是鍵，-co-, -cs-, -c(0)n(q4)-, -c02-，畫o-, -n(q4)-c(0)-n(q4)-， -n(q4)-c(s)-n(q4)-, —oc(0)nq4—, —s—， -so—, -s02—,國n(q4)—, -n(q4)s02-， —n(04)so2n(04)—， 以及當(dāng)wz和WM壬何一個(gè)為末端基團(tuán)時(shí)，其為氫；
(^,(^和(^各自獨(dú)立地是鍵，任選取代的脂族基，任選取代的雜脂 族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任 選取代的芳烷基，或任選取代的雜芳烷基；或當(dāng)Q3, Q 或QM壬何一個(gè) 為末端基團(tuán)時(shí)，其為氫，條件是當(dāng)w3和w"都存在時(shí)(^不是鍵；和
R氣R 和I^各自獨(dú)立地是H或Cw烷基；和
RS是H,烷基，環(huán)烷基，任選被l-4個(gè)烷基取代的芳基，烷基芳基、 芳基，任選被1或2個(gè)烷基取代的氨基；和
r21是q3-w3-q2-w、q、其中w2和w3各自獨(dú)立地是鍵,-co-, -cs-, -c(0)n(q4)-， -c02-， -o-, -n(q4)-c(0)-n(q4),-n(q4)-c(s)-n(q4)-, 隱oc(0)NQ4誦，-s-, -so-, -s02-， -n(q4)-, -n(q4)sor, -n(q4)s02n(q4)-^。當(dāng) w2和w3任何一個(gè)為末端基團(tuán)時(shí)，其為氫；(^,(^和QS各自獨(dú)立地是鍵， 任選取代的脂族基，任選取代的雜脂族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選 取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的芳烷基、任選取代的雜芳 烷基；或當(dāng)(^,Q 或QW壬何一個(gè)為末端基團(tuán)時(shí),其為氬，條件是當(dāng)w3和 \￥2都存在時(shí)(52不是鍵。<formula>formula see original document page 17</formula>
在一些實(shí)施方案中，W是 R9 O
<formula>formula see original document page 17</formula>
RS和RS各自獨(dú)立地是 鍵；或
任選取代的(l,l-或1,2-)環(huán)亞烷基；或 任選取代的(l,l-或1,2-)雜環(huán)亞烷基(heterocyclylene );或 亞曱基或亞乙基，可被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取 代，所述取代基為任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)以及任選 取代的芳族基團(tuán)，其中亞曱基或亞乙基進(jìn)一步任選被脂族基團(tuán)取代基取 代；
R7, R9和R11各自獨(dú)立地是氪或任選取代的脂肪族基團(tuán)； R1G是任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)或任選取代的芳 族基團(tuán)；
L是畫C(O)-, -OC(O)-, -NRHC(0)隱，鄰)2國，-NRHS(0)2-，或鍵； n是O或1。
在一些實(shí)施方案中，n是l。
在一些實(shí)施方案中，116是被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基 取代的亞甲基，所述取代基為任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基 團(tuán)，任選取代的芳族基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，RS是被異丁基取代的亞甲基。
在一些實(shí)施方案中，R"是氫。
在一些實(shí)施方案中，R8是被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基 取代的亞曱基，所述取代基選自任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀 基團(tuán)，任選取代的芳族基團(tuán)。在一些另外的實(shí)施方案中，RS是被任選取 代的環(huán)狀基團(tuán)取代的亞曱基。還是在一些另外的實(shí)施方案中，RS是被環(huán) 己基取代的亞甲基。
在一些實(shí)施方案中，W是氫。
在一些實(shí)施方案中，L是-CO-。在一些實(shí)施方案中，R^是任選被取代的芳族基團(tuán)。
在一些實(shí)施方案中，R"選自以下基團(tuán)
在一些實(shí)施方案中，R"是任選取代的吡嗪基(例如2-吡嗪基)。
在一些實(shí)施方案中，、^-^^是取代的單環(huán)氮雜雜環(huán)基。
在一些實(shí)施方案中，氣^^々是3-碳原子被雜芳氧基取代的吡 咯烷基，其中雜芳基進(jìn)一步任選被l-4個(gè)卣素基團(tuán)取代。在一些實(shí)施方案中，^
在一些實(shí)施方案中，、
是任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基c
在一些實(shí)施方案中，
。在一些實(shí)施方案中，
是
或
，
在一些實(shí)施方案中，W是氫，W和RS各自獨(dú)立地是氫或環(huán)丙基。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，n是0。在另 一個(gè)實(shí)施方案中，L是-NR"C(0)-, R"是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R10 是任選取代的脂族基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R^是叔丁基。在另一
<formula>formula see original document page 19</formula>
個(gè)實(shí)施方案中，該化合物是
<formula>formula see original document page 19</formula>或
在一些實(shí)施方案中，W是 R
其中A是-(CHX、-; B是-(CHXV; a是0至3;
b是0至3，條件是a + b是2或3;
X^口 乂2各自獨(dú)立選自氫，任選取代的d-4脂族基，任選取代的芳
基；
y4口 ys各自獨(dú)立地是氫，任選取代的脂族基，任選取代的芳基， 氨基或-oq4;其中q"各自獨(dú)立地是氳或任選取代的脂族基；
R22是任選取代的脂族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選取代的雜環(huán) 脂族基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。在一些實(shí)施方案中， R21是任選取代的烷基羰基。
20乂 A部分包括其全部立體特異性的對(duì)映異構(gòu)體，例如
(當(dāng)A和B都是CH2時(shí)，yi和y2都是H)。
在一些實(shí)施方案中，R"是氨基烷基羰基，卣代烷基羰基，芳基烷
基羰基，芳基烷基羰基，脂環(huán)族烷基羰基，或雜脂環(huán)族烷基羰基，其各
自任選被l-3個(gè)取代基取代。在一些實(shí)施方案中，R"是雜環(huán)烷基-氧基 羰基氨基-烷基羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，雙環(huán) 芳基-磺酰氨基-烷基羰基，芳基-烷氧基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-羰基 氨基-烷基-羰基，脂族基-氧基羰基氨基-烷基-羰基，脂環(huán)族基-烷基-氨基 羰基氨基-烷基-羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基 -氨基羰基氨基-烷基-羰基，或雙環(huán)芳基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，各自 任選被1-3個(gè)取代基取代。在一些實(shí)施方案中，R"是任選取代的脂族基， 任選取代的雜脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的雜脂環(huán)族基，任 選取代的芳基或任選取代的雜芳基。在一些實(shí)施方案中，R"是任選取 代的苯基，任選取代的萘基，任選取代的蒽基，任選取代的萘或任選取 代的蒽。在一些實(shí)施方案中，X\X2, 丫]和Y"分別是氫，a和b分別是 1。
在一些實(shí)施方案中，R"是任選取代的烷基羰基。
在一些實(shí)施方案中，R"是氨基烷基羰基，卣代烷基羰基，芳烷基 羰基，芳烷基羰基，脂環(huán)烷基羰基或雜脂環(huán)烷基羰基，其各自任選被l-3 個(gè)取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R"是雜環(huán)烷基-氧基羰基氨基-烷基羰基，雜芳 基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，雙環(huán)芳基-磺酰氨基-烷基羰基， 芳基-烷氧基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-羰基氨基-烷基-羰基，脂族基-族基-烷基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，脂 環(huán)族基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷 基-羰基，烷基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，或雙環(huán)芳基-氨基羰基氨基-烷 基-羰基，各自任選被1-3個(gè)取代基取代。
在一些實(shí)施方案中，R22是任選取代的脂族基，任選取代的雜脂族 基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的雜脂環(huán)族基，任選取代的芳基或 任選取代的雜芳基。
在一些實(shí)施方案中，R"是任選取代的苯基，任選取代的萘基，任 選取代的蒽基，任選取代的萘或任選取代的蒽。
在一些實(shí)施方案中，X^X2, Yi和Y 分別是氫，a和b分別是l。 在一些實(shí)施方案中，R22是任選取代的脂族基，任選取代的雜脂族
基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的雜脂環(huán)族基，任選取代的芳基或
任選取代的雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，化合物是 / 。
本發(fā)明的氘化化合物的差向異構(gòu)化比其未氘化的對(duì)應(yīng)物要慢。如以 下所示，氘化的化合物1非常緩慢的轉(zhuǎn)化為未氘化的中間體，然后轉(zhuǎn)化 為差向異構(gòu)體2和3。然后差向異構(gòu)體2和3保持平衡，這種平衡進(jìn)一 步延緩了氘化化合物1的差向異構(gòu)化。
22H N
》
》
由于其差向異構(gòu)化緩慢，本發(fā)明的氘化化合物相對(duì)于其未氘化的類 似物能夠提高活性異構(gòu)體的體內(nèi)濃度。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物中氘富集量為至少50%。在一些 實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物中氘富集量為至少80 % 。在一些實(shí)施方案中， 本發(fā)明化合物中氘富集量為至少90%。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合 物中氘富集量為至少99%。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的栽體和式(I) 的化合物或以上所述任一 實(shí)施方案的化合物。
本發(fā)明還涉及增加藥劑活性異構(gòu)體體內(nèi)濃度的方法，包括給需要的 患者施用足以產(chǎn)生藥物作用的量的該藥劑的氘化異構(gòu)體。
本發(fā)明還涉及增加化合物生物利用度的方法，包括用氘原子替換化 合物中與立體碳原子鍵合的氬原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，氘化的化合物 為式(I)或以上所述任一實(shí)施方案的化合物。
本發(fā)明還涉及抑制HCV蛋白酶的方法，包括用氘化的式(I)或以 上所任一述實(shí)施方案的化合物接觸HCV蛋白酶。
本發(fā)明還涉及治療患有HCV感染或HCV蛋白酶介導(dǎo)的病癥的患者 的方法，包括給患者施用藥學(xué)有效量的氘化的式(I)或以上所述任一實(shí) 施方案的化合物。
制備光學(xué)富集的式l化合物的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其中oc和p羧基的碳原子為立構(gòu)中心；
Ri獨(dú)立地是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取 代的芳脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基； R、是氘；
R'2是-NHR2或-OE;
R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 E是d-6烷基或苯曱基； 該方法包括步驟
a) 形成式l化合物的鹽，和
b) 結(jié)晶所述鹽得到對(duì)映體過量55 %以上的化合物。
在一些實(shí)施方案中，R^是d—6烷基，R'2是-NHR2，其中R2是d-6 烷基或d—6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，Ri是丙基并且R2是環(huán)丙基。
在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括用胺化試劑將式ii化合物
<formula>formula see original document page 24</formula>
胺化以得到式iii的化合物
<formula>formula see original document page 24</formula>
還是在一些實(shí)施方案中，胺化試劑是疊氮化物鹽，通過氫化使中間 體疊氮化合物還原。
在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括用氧化試劑氧化不飽和的式 i化合物，其中R'2是-NHR2或-OE,其中E是d—5烷基或任選取代的苯 甲基，
<formula>formula see original document page 24</formula>以得到式ii的化合物。
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試劑包括叔丁基過氧化氫。在一 些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試劑進(jìn)一步包括手性試劑。在一些進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，氧化試劑是異丙氧化釤(III),三苯胂化氧，S-(-)l,l'-雙-2-萘酚和4A分子篩的混合物。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試 劑包括在三氟乙酸酐存在的情況下的脲過氧化氫。
在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括水解式ii的化合物以得到酸， 然后將酸轉(zhuǎn)化為式ii的酰胺化合物，其中R'2是-NHR2 。
制備式1化合物的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，
其中
Ri是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基； R'i是氘；
R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 式I化合物對(duì)映體過量55 %以上。 該方法包括步驟 a)氧化不飽和的式i的化合物
以得到式ii的化合物；
25b)式ii的化合物以胺化試劑反應(yīng)
得到式iii的化合物；
c) 形成式iii化合物與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽；
d) 結(jié)晶所述的鹽，得到對(duì)映體過量為55%以上的化合物。 在一些實(shí)施方案中，式1的化合物是(2S,3S)-3-氨基-3-氘-N-環(huán)丙基
-2-羥基己酰胺。在一些實(shí)施方案中，有才幾酸是L-酒石酸或脫氧膽酸。 制備光學(xué)富集的式1化合物的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，
#巾
a和P羧基的碳原子為立構(gòu)中心；
Ri獨(dú)立地是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取 代的芳脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基； R'i是氘，氘富集量為至少50%; R'2是-NHR2或-OE;
R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 E是d-6烷基或苯甲基。
該方法包括步驟a)形成式I化合物的鹽，和b)結(jié)晶所述鹽得到對(duì) 映體過量55%以上的化合物。
在一些實(shí)施方案中，R!是C!-6烷基，R'2是-NHR2，其中R2是d-6烷基或d-6環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，R4是丙基并且R2是環(huán)丙基。 在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括用胺化試劑將式ii化合物
r、-xSar.2
ii
胺化以得到式iii的化合物的步驟
iii
在一些實(shí)施方案中，胺化試劑是疊氮化物鹽，通過氫化使中間體疊 氮化合物還原。
在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括用氧化試劑氧化不飽和的式
i化合物，其中R'2是-NHR2或-OE,其中E是Cw烷基或任選取代的苯 曱基，
以得到式ii的化合物。
ii
在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試劑包括，僅丁基過氧化氫。在一 些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試劑進(jìn)一步包括手性試劑。在一些進(jìn)一步 的實(shí)施方案中，氧化試劑是異丙氧化釤(III),三苯胂化氧，S-(-)l,l '-雙_2-萘酚和4 A分子篩的混合物。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，氧化試 劑包括在三氟乙酸酐存在的情況下的脲過氧化氫。
在一些實(shí)施方案中，R'2是-OE。在一些實(shí)施方案中，R'2是-NHR2。
27在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括水解式il的化合物以得到酸,
然后將酸轉(zhuǎn)化為式ii的酰胺化合物，其中R 2是-NHR2 。
在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括氧化式iv的化合物
以得到式ii的化合物。在一些情況中，氧化通過使用二氧化錳進(jìn)行。 在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括還原式V的化合物
以得到式iv的化合物。在一些情況中，用Red-A產(chǎn)還原化合物，然 后用氧化氘淬滅。如本領(lǐng)域已知，"Red-Al "指化合物 [(CH3OCH2OCH2)2AlH2]Na,其可商購獲得，通常為曱苯溶液(例如，70 %W/W)。對(duì)于Red-A產(chǎn)的更多信息，可參見例如Bates R.W等人， Tetrahedron, 1990, 46, 4063。
制備式I化合物的方法也在本發(fā)明的范圍內(nèi)，
其中
R4是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基； Ri是氖；
R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 式I化合物對(duì)映體過量為55%以上。該方法包括步驟
a) 氧化不飽和的式I的化合物
Rt O
i
以得到式ii的化合物；
ii
b) 將式ii的化合物以胺化試劑反應(yīng)
iii
以得到式iii的化合物；
c) 形成式iii化合物與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽；
d) 結(jié)晶所述的鹽，得到對(duì)映體過量為55%以上的化合物。 在一些實(shí)施方案中，式I的化合物是(2S,3S)-3-氨基-3-氘-N-環(huán)丙基
-2-羥基己酰胺。在一些實(shí)施方案中，有機(jī)酸是L-酒石酸或脫氧膽酸。
發(fā)明詳述
I.定義
A.術(shù)語
如本文所用，術(shù)語"脂族基"包括烷基、烯基和炔基。 如本文所用，術(shù)語"烷基"基團(tuán)指含有1-8個(gè)(例如1-6或1-4個(gè)) 碳原子的飽和脂肪族烴基。烷基基團(tuán)可以是直鏈或支鏈的。烷基基團(tuán)的 實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、 叔丁基、正戊基、正己基以及2-乙基己基。烷基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多 個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、
卣代、羥基、硫代、巰基、烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、烷基亞磺?；?(alkylsulfinyl)、烷基磺酰基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基 氨基、環(huán)烷基烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、雜環(huán)烷 基-羰基氨基、雜環(huán)烷基-烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基或雜芳烷基羰 基氨基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、烷氧基糖基或烷基羰基氧基。
如本文所用，"烯基"基團(tuán)指含有2-8個(gè)(例如，2-6或2-4個(gè))碳 原子和至少一個(gè)雙鍵的脂族碳基團(tuán)。與烷基基團(tuán)相似，烯基基團(tuán)可以為 直鏈或支鏈。烯基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于烯丙基、異戊二烯基、2-丁 烯基和2-己烯基。烯基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代 基為例如烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧 基、雜芳烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、卣代、羥基、硫代、巰基、 烷基硫烷基、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、氨基羰基、烷基羰基氨基、 環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基-烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨 基、雜環(huán)烷基-羰基氨基、雜環(huán)烷基-烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、 雜芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺?；⒒酋０?、烷氧基糖基或烷基 羰基氧基。
如本文所用，"炔基"基團(tuán)指含有2-8個(gè)(例如，2-6或2-4個(gè))碳 原子和至少一個(gè)三鍵的脂族碳基團(tuán)。炔基基團(tuán)可以為直鏈或支鏈。炔基 基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于炔丙基、丁炔基。炔基基團(tuán)可任選被一個(gè)或多 個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳 氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、氨基、硝基、羧基、氰基、 卣代、羥基、硫代、巰基、烷基硫烷基、烷基亞石黃?；?、烷基磺酰基、
氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、環(huán)烷基-烷基羰基氨基、芳 基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、雜環(huán)烷基-羰基氨基、雜環(huán)烷基-烷基羰 基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、脲、硫脲、氨磺?；?、 磺酰胺、烷氧基糖基或烷基羰基氧基。
如本文所用，"氨基"基団指-NRXrY,其中每個(gè)rx和ry獨(dú)立地 是氫、烷基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)烷基、(雜 環(huán)烷基)烷基、雜芳基或雜芳烷基。當(dāng)術(shù)語"氨基"不是末端基團(tuán)(例 如烷基羰基氨基)時(shí)，其由-NRX-表示。RX含義與以上定義相同。
如本文所用，"芳基"基團(tuán)指苯基、萘基或具有2至3個(gè)環(huán)的苯并稠合基團(tuán)。例如苯并稠合基團(tuán)包括與一個(gè)或兩個(gè)C4-8脂環(huán)部分稠合的苯， 例如1,2,3,4-四氫萘基、茚滿基、二氫茚滿基或芴基。芳基可任選被一個(gè) 或多個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基 以及囟代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷 基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧基、 雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳基烷基氧基、芳 酰基、雜芳酰基、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨 基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、 芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基) 烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、卣代、羥 基、酰基、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、 氧代或氨基曱?；?br> 如本文所用，"芳烷基"基團(tuán)指被芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)(例如 d-4烷基基團(tuán))。"烷基"和"芳基"如本文定義。芳烷基基團(tuán)的實(shí)例 是苯曱基。
如本文所用，脂環(huán)基包括環(huán)烷基、環(huán)烯基和環(huán)炔基。
如本文所用，"環(huán)烷基"基團(tuán)指具有3-10 (例如4-8個(gè)碳原子)脂 族碳環(huán)。環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、金 剛烷基、降水片烯基(norbomyl)、立方烷基(cubyl)、八氬茚基、十氫 萘基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.3.1]壬基以及雙環(huán)[3.3.2.] 壬基。如本文所用，"環(huán)烯基，，基團(tuán)指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的具有3-10 (例如4-8 )個(gè)碳原子的非芳香族碳環(huán)。環(huán)烯基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)戊烯 基、1,4-環(huán)己二-烯-基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、六氫茚基、八氬萘基、雙 環(huán)[2.2.2]辛烯基和雙環(huán)[3.3.1]壬烯基。環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)可任選被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷 基以及鹵代烷基，例如三氟甲基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基) 烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷氧 基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、芳?；?雜芳?；?、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、 烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基 氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰 基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、鹵代、羥基、?；?、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺、氧代 或氨基曱?；?。
如本文所用，雜脂環(huán)基指雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基以及雜環(huán)炔基。如本
文所用，"雜環(huán)烷基"基團(tuán)是指3至10-元(例如，4至8-元)的飽和環(huán)結(jié) 構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是諸如N 、 O或S的雜原子。雜環(huán)烷基 的實(shí)例是哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、喁 唑烷基、異嗜唑烷基、嗎啉基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并吡喃基、八 氫苯并噻喃基、八氫吲哚基、八氫氮茚基、十氫喹啉基、八氫苯并[b] 噻吩基、2-氧雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、l-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛基、3-氮雜-雙環(huán) [3.2.1]辛基和2,6-二氧雜-三環(huán)[3.3丄0 3, 7 ]壬基。如本文所用，"雜環(huán) 烯基"基團(tuán)是指具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的3至10-元(例如，4至8-元)非芳 環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是諸如N 、 O或S的雜原子。雜環(huán) 烷基或雜環(huán)烯基基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基為 例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基和卣代烷基，例如三氟甲基)、烯 基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、 雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán)烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳 烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳?；㈦s芳?；被?、硝基、羧基、烷 氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、 (環(huán)烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基) 羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基 氨基、氰基、卣素、羥基、酰基、巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫 脲、氨磺?；?、磺酰胺基、氧代或氨基甲?；?。在某些情況中，雜環(huán)烷 基或雜環(huán)烯基本身上的取代基可以是環(huán)狀(任選含有一個(gè)或多個(gè)雜原 子)，以使所得到的取代雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基為螺環(huán)系，例如
32如本文所用，"雜芳基"基團(tuán)是指具有5-15個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或
三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是諸如N、 O、 S或B的雜原子且 其中二環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳環(huán)。雜芳基的一些實(shí)例是吡 啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、嗜唑基、咪唑基、卩引咮基、 2,3-二氫吲哚基、喹啉基、1,2-二氫喹啉基、1,2,3,4-四氫喹啉基、四 唑基、苯并呋喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并p塞唑基、P占p屯、噻噸、 吩噻嗪、二氫吲哚和苯并[l, 3]間二氧雜環(huán)戊烯。雜芳基可以任選被一 個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基為例如烷基(包括羧基烷基、羥基烷基 和卣代烷基，例如三氟曱基)、烯基、炔基、環(huán)烷基、(環(huán)烷基)烷基、雜 環(huán)烷基、(雜環(huán)烷基)烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、環(huán)烷基氧基、雜環(huán) 烷基氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷基氧基、芳?；?雜芳?；?、氨基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、 烷基羰基氨基、環(huán)烷基羰基氨基、(環(huán)烷基)烷基羰基氨基、芳基羰基氨 基、芳烷基羰基氨基、(雜環(huán)烷基)羰基氨基、(雜環(huán)烷基)烷基羰基氨 基、雜芳基羰基氨基、雜芳烷基羰基氨基、氰基、卣素、羥基、?；?、 巰基、烷基硫烷基、硫氧基、脲、硫脲、氨磺?；?、磺酰胺基、氧代或 氨基曱酰基。
如本文所用，"雜芳烷基"基團(tuán)是指被雜芳基基團(tuán)取代的烷基烷基(例 如，CM烷基基團(tuán))。"烷基"和"雜芳基"如上定義。
如本文所用，"環(huán)狀部分"包括環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán) 烯基、芳基或雜芳基，各自如先前定義。
如本文所用，"酰基"基團(tuán)是指甲?；蛲榛?C(-O)-,其中"烷 基"如先前定義。?；鶊F(tuán)的實(shí)例是乙?；托挛祯；?br> 如本文所用，"氨基曱?；?基團(tuán)是指具有-0-CO-NRxRY或 -NRx-CO-0-Rz結(jié)
構(gòu)的基團(tuán)，其中RX和RY如上定義，RZ是烷基、芳基、芳烷基、 雜環(huán)烷基、雜芳基或雜芳烷基。如本文所用，"羧基"和"磺基"基團(tuán)分別指-COOH和-S03H。 如本文所用，"烷氧基"基團(tuán)是指烷基-O-基團(tuán)，其中"烷基"如先 前定義。
如本文所用，"硫氧基"是指-0-SO-Rx或-SO-0-Rx ,其中Rx
如上定義。如本文所用，"硫烷基"指-S-RX,其中RX如上定義。
如本文所用，"亞磺?；?，，指-S(O)-RX,其中RX具有上文的定義。 如本文所用，"磺?；?，，指-S(0)2-RX,其中RX具有上文的定義。 如本文所用，"卣素"或"卣代"基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。 如本文所用，"氨磺?；?基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-S(0)2-NRxRy或
-NRx-S(0)2-Rz，其中RX、 Ry和rz如上文定義。
如本文所用，"磺酰胺"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-S(0)2-NRXRy,其中rx、
Ry和RZ如上文定義。
如本文所用，"脲"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NRX-CO-NRyRZ,"硫脲"基團(tuán)指
結(jié)構(gòu)-NRX-CS-NRYR2, Rx、 Ry和RZ如上文定義。
如本文所用，"胍基"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-NK:(NRXRy)N(RXRy),其中rx和
Rz如上定義。
如本文所用，"脒基"基團(tuán)指結(jié)構(gòu)-C(NRX)N(RXRy),其中Rx和Ry如 上定義。
如本文所用，術(shù)語"將基"指結(jié)構(gòu)-C二N-ORX,其中RX如上定義。
如本文所用，有效量定義為在受治療患者中產(chǎn)生治療效果所需的 量，通常根據(jù)患者的年齡、表面積、體重和狀況來確定。動(dòng)物和人類劑 量之間的相互關(guān)系(基于每平方米體表面積的毫克量)已由Freireich等 人，Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)進(jìn)行了描述。體表面積可大致 地根據(jù)患者的身高和體重來確定。參見，例如Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)。
如本文所用，"患者"指哺乳動(dòng)物，包括人類。
如本文所用，拮抗劑指與受體結(jié)合但是不會(huì)活化該受體的分子。其 與內(nèi)源性配體或底物竟?fàn)幨荏w上的結(jié)合位點(diǎn)，由此抑制受體傳導(dǎo)與內(nèi)源 性配體結(jié)合的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的能力。
短語"任選取代的"可與短語"取代或未取代的"互換使用。如本 文所述，本發(fā)明的化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基 為例如上文所例舉的通常那些，或作為舉例的本發(fā)明的特定類別、亞類以及種類。除非另外指明，式(I)中變量R1, R2, R3, R"和RS的每個(gè)具 體基團(tuán)可任選被一個(gè)或多個(gè)本文所述的取代基取代。每個(gè)具體基團(tuán)的取
代基進(jìn)一步任選被一至三個(gè)鹵素、氰基、烷氧基、羥基、硝基、鹵代烷 基和烷基取代。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，烷基硫烷基任選被一 至三個(gè)卣素、氧代、氰基、烷氧基、羥基、硝基、卣代烷基和烷基取代。 作為另外的實(shí)施例，烷基可被(環(huán)烷基)羰基氨基取代，(環(huán)烷基)羰 基氨基的環(huán)烷基部分任選被一至三個(gè)卣素、氰基、羥基、硝基、鹵代烷 基和烷基取代。
通常，術(shù)語"取代的，，，無論其前面是否具有術(shù)語"任選地"，在 給定的結(jié)構(gòu)中均指用特定取代基的原子團(tuán)替換氫原子團(tuán)。特定取代基如 上文定義和下文對(duì)化合物及其實(shí)施例的描述。除非另外指明，任選地取 代的基團(tuán)在該基團(tuán)的各可取代部分具有取代基，當(dāng)在任何給定的結(jié)構(gòu)中 一個(gè)以上的位置被選自特定基團(tuán)的一個(gè)以上的取代基取代時(shí)，各位置的 取代基可以相同或不同。環(huán)取代基，例如雜環(huán)烷基可以與另一個(gè)環(huán)，例 如環(huán)烷基鍵合形成螺雙環(huán)系，例如，兩個(gè)環(huán)共有一個(gè)共同的原子。本領(lǐng) 域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明所預(yù)期的取代基的組合是形成穩(wěn)定或化 學(xué)可行的化合物的那些組合。
如本文所用，短語"穩(wěn)定或化學(xué)可行的"指當(dāng)經(jīng)歷其生產(chǎn)、檢測的 條件，優(yōu)選經(jīng)歷其回收、純化條件，以及用于本文公開的一個(gè)或多個(gè)目 的時(shí)，基本上不會(huì)發(fā)生改變的化合物。在某些實(shí)施方案中，穩(wěn)定的化合 物或化學(xué)可行的化合物是指在40。C或更低溫度，缺乏水分或其他化學(xué)反 應(yīng)性的條件下保持至少 一周基本上不發(fā)生改變的化合物。
除非另外指明，本文描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括該結(jié)構(gòu)的全部同分異
構(gòu)(例如，對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體以及幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)) 形式，例如各不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)雙鍵異構(gòu)體，以及(Z) 和(E)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單獨(dú)的立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì) 映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)的混合物均在
本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外指明，本發(fā)明化合物的全部互變異構(gòu)形式在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。
另外，除非另外指明，本文描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括僅在一種或多 種同位素富集原子方面存在差別的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化 合物除用氘或氚取代氫外，用"C或14C富集碳原子取代碳在本發(fā)明的
35范圍內(nèi)。此類化合物在例如生物測定中是有用的分析工具或探針。
每個(gè)式(I)化合物的N-氧化物或藥學(xué)上可接受的鹽也在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。例如，咪唑或吡唑中心環(huán)或含有氮的雜環(huán)基取代基的氮環(huán)原子 可在適合的氧化劑，例如間氯過苯曱酸或H2(32存在的情況下形成氧化物。
本質(zhì)上為酸性的式(I)化合物(具有羧基或酚羥基基團(tuán))能夠形成 藥學(xué)上可接受的鹽，例如鈉、鉀、鈣或金鹽。與藥學(xué)上可接受的胺，例
如氨水、烷基胺、羥烷基胺和N-曱基glycamine形成的鹽也在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。式(I)的化合物可用酸處理形成酸加成鹽。此類酸的實(shí)例包括 鹽酸、氬溴酸、氫碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、 琥珀酸、檸檬酸、苯曱酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、 抗壞血酸、馬來酸、乙酸以及本領(lǐng)域眾所周知的其他無才幾酸和有機(jī)酸。 酸加成鹽可通過用足量的酸(例如鹽酸)處理游離堿形式的式(I)化合 物來制備以產(chǎn)生酸加成鹽(例如鹽酸鹽)。通過用適合的稀釋堿水溶液 (例如，氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或氨水)處理所述鹽可將酸加成 鹽轉(zhuǎn)化回其游離堿形式。式(I)的化合物還可以是例如為非手性化合物、 外消旋混合物、光學(xué)活性化合物，純化的非對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體 化合物的混合物。 B.縮寫
下列縮寫具有以下含義。如果縮寫沒有定義，它具有其通常接受的 含義。
BEMP二2-叔丁基亞胺基-2-二乙基氨基-l,3-二甲基全氬-l,3,2-二氮雜 正膦(phosphorine )
Bob叔丁氧基羰基
BOP二苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)六氟磷酸鱗鹽
bd:寬雙峰
b^寬單峰
CDP羰基二咪唑
d:雙峰
dd-雙峰的雙峰
DK^二異丙基碳二亞胺
DMF^二曱基曱酰胺DMAP二二甲基氨基吡啶 DMSO二曱基亞砜
EDCI=乙基-1 -(3 -二甲基氨基丙基)碳二亞胺
EtOAc二乙酸乙酯
g-克
HOBT^l-羥基苯并三唑 DIPEA-Hunig's堿=二異丙基乙胺 L嗜
n^多重峰
]/[=摩爾
max二最大
meq二毫當(dāng)量
mg:毫克
ml^毫升
mir^毫米
mmo—毫摩爾
MOC二曱氧基氧基羰基
N-正常
N/A4殳有獲得
ng二纟內(nèi)克
! 11=纟內(nèi)米
OD^光密度
PEPCH-(3-(l-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺 PP-HOBT^底啶-哌啶-l-羥基苯并三唑
psi二磅/平方英寸
Ph《基
q-四重峰
quint,五重峰
卬111=每分鐘轉(zhuǎn)數(shù) 5=單峰
，三重峰
37TFA二三氟乙酸
TIC^四氬呋喃 tlc，蓴層色譜 M L—敖升 UV-紫外線 II本發(fā)明的化合物
一般地，本發(fā)明的氘化化合物可通過本領(lǐng)域已知的合成它們未氘化 形式的方法來合成，除了在合成過程中使用氘化起始物料或反應(yīng)試劑。 可應(yīng)用的方法的實(shí)例包括描述于美國專利申請(qǐng)第60/71 1,530號(hào)；WO 02/18369; WO 07/022459; Advanced Organic Chemistry,第二版，第204頁, J. March, McGraw Hill, New York, NY, 1997,以及Synthesis of A: Elemes and Ragnarsosson, J. of Chem. Soc, Perkm 1, 1996, 537中的那些。 本文引用的全部出版物將其全部內(nèi)容通過參考引入。 式I的化合物可使用已知的方法制備，例如在以下流程圖I所舉例 說明的。
流程圖I
涉及流程圖I時(shí)，將式L的酸與氘化的式ii的氨醇-酰胺在縮合試劑 存在的情況下反應(yīng)以提供式iiL的羥基-酰胺，所述縮合試劑為例如EDCI
和HOSu。在一些實(shí)施方案中，在》_中顯示的氘(D)富集量百分?jǐn)?shù)為 10%以上。在其他實(shí)施方案中，富集量為10%至99.95%, 40%至99.95%, 50%至99.95%， 60%至99.95%, 80%至99.95%, 90%至99.95%, 93% 至99.95%, 97%至99.95%或99至99.95%,或99.95%或更高。用適合 的氧化劑氧化l以提供式I的化合物。適合的氧化試劑包括，例如 Dess-Martin全碘烷(periodinane )或TEMPO以及次氯酸鈉。
在流程圖I中顯示的式iL氖化氨基-醇-酰胺可通過使用已知的方法 制備，例如，以下流程圖II所舉例說明的。
38流程圖II
涉及流程圖II時(shí)，將式i^的甘氨酸亞胺(imimc)酯轉(zhuǎn)化為式Y(jié)ii 的氖化石黃內(nèi)酰胺可根據(jù)以前所述方法進(jìn)行(Y. Elemes和U. Ragnarsson, J. Chem. Soc， Perkin I, 1996, 6, p.537.如先前所述(L. Lankiewicz等人,J. Chem. Soc, Perkin I, 1994, 17,第2503頁)，用酸和堿連續(xù)處理式vii的化 合物，隨后用苯甲氧基碳酰氯處理中間體氨基酸(未顯示)提供被保護(hù) 的氘化氨基酸Ylii。在縮合試劑CDI存在的情況下，viii與曱氧基曱胺的 反應(yīng)提供了式i2L的Weinreb酰胺。用例如二異丁基氪化鋁或氬化鋁鋰還 原i提供了酪2￡。使用與先前所述那些類似的方法(參見，例如，WO 02/18369),將醛2L轉(zhuǎn)化為氰醇xi，由此得到被保護(hù)的輕基-氨基酸祖。 將酸i轉(zhuǎn)化為被保護(hù)的酰胺2dli,將其脫保護(hù)以提供氨基-酰胺ii。
替代性地，可制備在流程圖I中描述的氘化氨基-酰胺ii,其中R2 是H,例如，如流程圖III所舉例說明的。流程圖III
1. Red-AI
2. D20
NT
犯
R4
UHP TFAA
P"TsOH CH2C，2
NaN3 MgS04 MeOH
涉及到流程圖III時(shí)，用雙(2-曱氧基乙氧基)氫化鋁鈉還原炔丙醇 愈，隨后用氧化氘使反應(yīng)混合物淬滅以提供氘化的烯丙醇M。用二氧 化錳氧化^提供醛^Yi,在磷酸鈉和2-甲基-2-丁烯存在的情況下，用亞 氯酸鈉(NaC102)將其進(jìn)一步氧化成酸Mii。酸xvii與異丁基氯甲酸西旨 (ICBF)在N-曱基嗎啉存在的情況下進(jìn)行反應(yīng)，隨后中間體混合酐與胺 HNR4R5的反應(yīng)提供酰胺^Y111。在三氟乙酸和對(duì)曱苯石黃酸存在的情況下 用脲過氧化氫(UHP)環(huán)氧化xviii的以提供環(huán)氣化物^。 xix與疊氮化鈉 的反應(yīng)提供了中間體疊氮化合物m,其隨后在碳載鈀存在的情況下通過 催化氫化纟皮還原為外消旋氨醇Mi。外消旋氨醇xxi可通過使用已知的方
后由有機(jī)溶劑結(jié)晶來拆分。適合于制備i的光學(xué)活性^機(jī)酸包括，例如
L-酒石酸、L-蘋果酸、(S)-扁桃酸、(lS)-(+)-10-樟腦磺酸、(-)2,2:4,6-二-0-異丙基二烯-2-酮-L-古洛糖酸水合物、N-乙酰基-L-亮氨酸、脫氧膽酸、 (十)-O,O'-二苯甲?；?D-酒石酸、0,0'-二-(4-曱苯?；?-D-酒石酸，S-(十)l,l-二萘基-2-2-磷酸、L-乳酸、D-葡糖酸、乳糖醛酸、雙特戊酰基-L-酒石酸、 S-(十)-O-乙酰基扁桃酸以及S-(-)2-(苯基氨甲酰氧基)丙酸。用于重結(jié)晶的
、、
N H
舊CF NMM* CH2Cl2
手性拆分
^Y1
NaC,02
NaH2P04 2H20
2-甲基-2-丁烯 叔-BuOH
xvii
W多
外消旋
H2 <3 atm)， Pd/(^適合有機(jī)溶劑的實(shí)例包括二曱基乙酰胺、乙酸乙酯和丙酮。
可通過常規(guī)的分析方法，例如NMR和質(zhì)譜儀來對(duì)由此獲得的氘化
化合物進(jìn)行鑒別。可以使用NMR確定化合物的結(jié)構(gòu)，而質(zhì)i普儀可用于 通過將化合物與其未氖化形式比較來確定化合物中氘原子的量。
本發(fā)明的氘化化合物通常比其未氘化的類似物更穩(wěn)定，差異化傾向 更小。因此，它們可用于需要本發(fā)明化合物特定立體構(gòu)型的應(yīng)用。例如， 式(I)的氖化化合物可用于治療或防止HCV感染或其他HCV蛋白酶 介導(dǎo)的病癥，因?yàn)樗鼈兡軌蛞种艸CV蛋白酶?？赏ㄟ^常規(guī)的酶抑制試 驗(yàn)測量它們的抑制活性，其中的一些描述于以上引用的出版物。參見， 例如Pemi, R.B.等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2006 (march), 50 (3): 899-909。
另外，式(I)的氘化化合物可用作生物學(xué)工具研究其未氘化形式的 藥理學(xué)特性。因此，這些用途也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例I.制備(IS, 3a凡6aS)-2-((5)-2-((S)-2-環(huán)己基-2-(吡。秦-2-羧酰氨 基)乙酰氨基)-3,3-二曱基丁酰基)-AK(S)-l-(環(huán)丙基氨基)-1,2-二氧代-3-氘-己-3-基)八氬環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酰胺
步驟a:制備 \
通過已4口方'法，例長口4笛述于Y. Elemes禾口 U. Ragnarsson, J. of Chem. Soc, Perkin 1, 1996, 6, 537; W.Oppolzer等人，Helv. Chim. Acta., 1994, 25: 2363的那些方法，使用相應(yīng)的未取代的磺內(nèi)酰胺和丙基碘來制備氖化的 磺內(nèi)酰胺(即在以下流程圖中顯示的化合物Yi)。
41步驟b:制備(S)-2-(苯曱氧基羰基氨基)-2-含氘戊酸，viii 將步驟a的化合物Yii (15.39 g, 32.1 mmol)裝入THF (100 mL)和IN HCl(50mL)中。在室溫?cái)嚢杷萌橐哼^夜，然后真空濃縮以提供粘稠的 油。然后將油溶解于THF(IOO mL)中，向溶液中加入水(25 mL)和LiOH (3.08 g, 128mmol)。將該溶液在室溫再次攪拌過夜，然后濃縮除去THF。 剩余混濁的淺黃色溶液。將其用水(25 mL)稀釋，并用CH2C12萃取(三次， 每次50 mL )。將水相用THF (200 mL)稀釋并冷卻到0°C ,同時(shí)快速攪拌， 在15分鐘內(nèi)逐滴加入CBZ-C1 (7.6 mL, 54 mmol)。在0。C攪拌1小時(shí)后， 真空除去THF溶劑，殘留物通過加入1NHCl(50mL)酸4匕。將該溶液用 EtOAc萃取(3次，每次100 mL),將有機(jī)相在Na2S04上干燥并濃縮得 到油。將殘留物溶于EtOAc (25 mL)和庚烷(150mL)中，加入晶種，并 在室溫?cái)嚢柽^夜。在玻璃料(frit)上收集固體，用庚烷(30mL)淋洗，風(fēng)
O Na2C03 9
iv v
然后將17.32 g的化合物yi_(45.8 mmol)和229 mL THF裝入配備有 ;茲力攪拌棒和N2進(jìn)氣口的500 mL圓底燒并瓦中。將所得溶液冷卻到-78 °C,在1小時(shí)內(nèi)用注射泵加入n-BuLi (31.5 mL,在己烷中的1.6M溶液， 50.3 mmol)。在加入HPMA (56 mL)溶液以前，將所得黃色溶液熟化30 分鐘，在30分鐘內(nèi)將n-Prl (13.4 mL, 137 mmol)加入其中。在8小時(shí)內(nèi) 將混合物加熱至室溫，然后在向混合物中加入020 (50 mL)以前，將混 合物冷卻到-20。C。然后用EtOAc(400 mL)萃取反應(yīng)混合物，將有機(jī)層在 MgS04上干燥，濃縮得到61.3 g粗制油。在500g珪膠上進(jìn)行層析，用 2:1庚烷/EtOAc洗脫，隨后濃縮富集的切割帶(rich cut)得到20.35 g 白色固體。然后將白色固體從EtOH (210 mL)重結(jié)晶，得到為白色晶體 固體的15.39g化合物xii。通過^NMR測定摻入的氘為93%。干得到5.65 g (70%)在以上流程圖中所示的化合物亟。通過& NMR 測定摻入的氘為93%。
步驟c:制備(S)-苯曱基l-(甲氧基(曱基)氨基)-l-氧代-2-氘戊-2-基氨
基曱酸酯
向保持在0。C的含有在20 mL二氯曱烷中的1.0g (S)-2-(苯甲氧基羰 基氨基)-2-含氖戊酸(3.97 mmol)的燒瓶中加入3.0 eq的N-曱基嗎啉(700 HL), 1.5 eqiV"-二曱基鹽酸羥胺(581 mg)和1.5 eq EDCI (U4 g)。將反應(yīng) 混合物從0。C至室溫?cái)嚢柽^夜。然后用二氯曱烷稀釋反應(yīng)混合物，用HC1 (1 N)和鹽水洗滌。將有機(jī)層在MgS04上干燥。粗制混合物通過快速層 析(在己烷中的15-75%的乙酸乙酯)純化得到814mg純化的酰胺(標(biāo) 題化合物)。ES+ = 296.1, ES- = 295.2。用}H NMR i普確i^其結(jié)構(gòu)。
步驟d:制備(S)-苯曱基l-氧代-2-氘戊-2-基氨基曱酸酯
<formula>formula see original document page 43</formula>
使用在WO 02/18369中描述的方法，將步驟c中Cbz-保護(hù)的氨基酸 轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物。具體地。向保持在O'C (水浴中)的含有在10 mL 無水THF中的1.0 eq(S)-苯曱基l-(曱氧基(甲基)氨基)-l-氧代-2-氘戊-2-基氨基甲酸酯(810 mg, 2.75 mmol)的燒瓶中緩慢加入1.7 eq的硼氫化鋰 溶液(1.0M) (4.67 mL)。攪拌大約IO分鐘后，移去水浴，繼續(xù)反應(yīng)1小 時(shí)。在0。C通過加入5mLKHSO4(10。/。)溶液使反應(yīng)淬滅。然后通過加入 10 mL HC1 (1 N)來稀釋溶液。將混合物攪拌30分鐘，然后用二氯曱烷 萃取3次。將有機(jī)相合并，并用HC1(1N)溶液、水和鹽水洗滌。然后將有機(jī)相在MgS04上干燥，蒸發(fā)揮發(fā)物。在下個(gè)步驟中使用該醛。ES+ = 237.1, ES- = 235.2。
步驟e:制備苯曱基(3S)-l-(環(huán)丙基氨基)-2-羥基-l-氧代-3-氘己-3-基
氨基曱酸酯
OH
CbzHN. 人 jj
環(huán)丙基異腈根據(jù)以下所示流程圖制備。
Bu3N, p-TsCI
Na2C03 h 100C, 20 mmHg
^NH2 9 EtOH,0->rt 乂N^H 在-78C收集 ^
《 ，O人H -^《X -^ >N=C
然后將環(huán)丙基異腈與步驟d的醛產(chǎn)物偶聯(lián)得到標(biāo)題化合物，如J. E. Semple等人，Org. Lett., 2000, 2(18), p.2769; Lumma W., J. Org. Chem., 1981,46,3668"中所述。ES+ = 322.1。
步驟f:制備(3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-3-氘-2-羥基己酰胺
OH
D 、0
在氫存在的情況下通過使用碳載鈀催化劑將步驟e的Cbz化合物氫 解獲得標(biāo)題化合物。在以下流程圖中顯示的是步驟c, d, e和f。
44O EDCI,剛M 9 9
e SH h Pd(oh)2/C h吡咯-l-羧酰胺
H H
6 乂 D o
在偶聯(lián)劑，例如EDCI和HOSu存在的情況下由步驟f的羥基氨酰 胺產(chǎn)物與適合的酸縮合來制備標(biāo)題化合物。具體地，向含有在20 mL DMF中的1.2叫的(1S， 3ai ,6aS)-2-((S)-2-((。-2-環(huán)己基-2-(吡。秦-2-羧酰氨 基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基)八氳環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酸(1.59g)的燒瓶 中加入2.5 eq的二異丙基胺(980 |uL), 1.2 eq的N-羥基苯并三唑水合物 (411 mg)和1.3 eq的EDCI (558 mg)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，向混合物 中加入1.0叫的(3S)-3-氨基-N-環(huán)丙基-3-氖-2-羥基鹽酸己酰胺(500 mg)。另外24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物稀釋到400 mL乙酸乙酯中。用HCl(l N)、水、飽和^暖酸氫鈉溶液、鹽水洗滌混合物的有才幾相，然后在MgS04 干燥。在二氧化硅上通過層析(在己烷中的70-100%乙酸乙酯)來純化 粗制產(chǎn)物得到1.31 g為白色固體的標(biāo)題化合物。ES+ = 683.6, ES-= 682.2。 -使用NMR^H確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
步驟h:制備(1S, 3a&6aS)-2-((S)-2-((S)-2-環(huán)己基-2-(吡。秦-2-羧酰氨 基)乙酰氨基)-3,3-二曱基丁?；?-AK(S)-H環(huán)丙基氨基)-1>二氧代-3-氘-己-3-基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酰胺<formula>formula see original document page 46</formula>標(biāo)題化合物通過用適當(dāng)?shù)难趸瘎鏒ess Martin全碘烷或 TEMPO以及次氯酸鈉氧化步驟g的產(chǎn)物來制備。具體地，在室溫向含 有在40 mL 二氯曱烷中的1.31g (IS, 3a尺,6aS)-2畫(0S)-2-((5)國2-環(huán)己基 -2-(吡。秦-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3,3-二曱基丁?；?-7V-((3S)-l-(環(huán)丙基氨 基)-3-氖-2-羥基-l-氧代己-3-基)八氬環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酰胺的燒瓶中加入 1.06g Dess Martin全碘烷。攪拌2小時(shí)后，加入50 mL亞硫酸氬鈉(l N), 將混合物攪拌30分鐘。分離兩相，用水洗滌有機(jī)相兩次，再用鹽水洗 滌，在Na2S04上干燥。在二氧化硅上通過層析(在己烷中的20-100% 乙酸乙酯)來純化粗制產(chǎn)物得到1.07g為白色固體的標(biāo)題化合物。ES+ = 681.5, ES- = 680.0。使用iHNMR譜確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。
通過MS確定一參入的氖為93%。通過手性正相HPLC確定非對(duì)映異 構(gòu)體的比例高于99%d.e.。
以下流程圖顯示步驟g和h的反應(yīng)。<formula>formula see original document page 46</formula>實(shí)施例2:制備(2S,3S)-3-氨基-3-氖-N-環(huán)丙基-2-鞋基鹽酸己酰胺<formula>formula see original document page 47</formula>
以下所示流程圖舉例說明了標(biāo)題化合物的總體合成。每個(gè)步驟如下
詳述,
步驟l:制備3-氖-(E)-己-2-烯-l-醇
向配備有機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的250 mL三頸圓底燒瓶中加入 2-己-1-醇(10 g, 0.1摩爾)和THF(100 mL, 10體積)。將所得混合物冷卻到 0±5°C,然后在氮?dú)鈿夥障略?。C至20。C緩慢加入Red-AI(在甲苯中 65%， 32 mL, 1.6叫)。將所得混合物加溫到25°C,并攪拌5小時(shí)。將 反應(yīng)混合物冷卻至-5 ± 5°C ,在(TC至15。C之間逐滴加入D20 ( 8.2 g, 4 eq )。向所得混合物中裝入IPAC(50 mL, 5體積)和飽和的NH4C1溶液(50 mL, 5體積)。在攪拌混合物10分鐘后，將形成的白色固體濾出。從濾 液分離有機(jī)層，水層用IPAC(30mL, 3體積)萃取。有^幾層合并，用水(30 mL, 3體積)洗滌并在MgS04上干燥，濃縮;彈到9.8g為無色的油的產(chǎn)物(化合物2)。粗制產(chǎn)物2沒有做進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
^麗R (500 MHz， CDC13) 5 5.66 (t, 1H, J=5.0 Hz), 4.12 (d, 2H, J =5.0 Hz), 2.04 (t, 2H, J=5.0 Hz), 1.38-1.46 (m, 2H), 0.93 (t, 3H, J=5.0 Hz)。
步驟2:制備3-氖-(E)-己-2-烯醛
在室溫向配備有機(jī)械攪拌器的含有在CH2C12(150 mL, 15體積)中 的3-氖-2-己烯醇(10 g, 0.1摩爾)的250 mL三頸圓底燒瓶中裝入活化的 Mn02(87g, 10eq)。在強(qiáng)力攪拌1小時(shí)后，加入另外一部分Mn02(16 g, 2 eq),繼續(xù)振蕩4小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過硅藻土墊過濾。真空除去溶劑(25 °C, 100 mmHg)得到8.8 g為淡黃色油的粗制醛產(chǎn)物(化合物3 )。該粗 制產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而用于下個(gè)步驟。
&麗R (500 MHz, CDC13) 5 9.54 (d, 1H, J=IOO Hz), 6.14(s, 1H), 2.34 (m, 2H), 1.55-1.60(m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5.0 Hz)。
步驟3:制備3-氖-(E)-己-2-烯酸
向配備有機(jī)才成攪拌器和回流冷凝器的500 mL三頸圓底燒瓶中裝入 3-氖-2-己烯-l-醛(10g, 0.1摩爾)，叔-BuOH (90 mL, 9體積)和2-曱基誦2-丁烯(30 mL, 3體積)。在30分鐘內(nèi)向所得溶液中加入新鮮制備的在水 (200 mL )中的NaC102(27.4 g, 3 eq)和NaH2P04(62.9 g, 4 eq)的溶液。將 反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)溶液冷卻到0。C,并加入飽和的 Na2S03水溶液直到反應(yīng)顏色變成無色。停止攪拌，分離有才幾層，用 EtOAc(3體積x3)萃取水層。將有機(jī)層合并，真空濃縮直到總體積變?yōu)?3體積。用1NNaOH(3體積x3)萃取所得溶液，丟棄剩余的有機(jī)層。 用6NHCl將合并的水層酸化至pH變?yōu)?.0。用CH2C12(3體積x 5)萃 取該溶液。將合并的有機(jī)層在MgS04上干燥，濃縮得到8.7g為白色固 體的產(chǎn)物(化合物4)。
&麗R (500 MHz, CDC13) 5 5.84 (s, 1H), 2.23 (t, 2H, J=5.0 Hz), 1.51-1.55 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J=5.0 Hz)。
步驟4:制備3-氖-(E)-N-環(huán)丙基己-2-烯酰胺
向配備有機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的250 mL三頸圓底燒瓶中裝入 在CH2Cl2(100mL， 10體積)中的2-己烯酸-3d(10 g, 0.09摩爾)，IBCF(13g, 1.1 eq)。將所得溶液冷卻至0。C,通過控制溫度在0。C至20。C緩慢加 入NMM (13.2 g, 1.5 eq)。然后，將混合物加溫至室溫并攪4半1小時(shí)。向 所得溶液中加入環(huán)丙胺(5.9g, 1.2eq),將該溶液攪拌2小時(shí)。用1NNaOH (3體積x2), 1NHC1(3體積x2)和鹽水溶液(3體積)以及水(3體積) 洗滌反應(yīng)混合物。將有機(jī)層在MgS04上干燥，濃縮得到為油的粗制產(chǎn)物。 將粗制產(chǎn)物溶解于庚烷(5體積)中，攪拌的同時(shí)冷卻到-78。C。過濾沉淀 的固體，干燥得到8.7g為白色固體的產(chǎn)物(化合物5)。
& NMR (500 MHz， DMSO) 5 7.92 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.66-2.68 (m, 1H), 2.08 (t, 2H， J=5.0 Hz), 1.38-1.42 (m, 2H), 0.87 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.63 (t, 2H, J=3.0 Hz), 0.40 (t, 2H， J=3.0 Hz)。
步驟5:制備3-氘-N-環(huán)丙基-3-丙基環(huán)氧乙烷-Z-羧酰胺 在0°C30分鐘內(nèi)向配備有機(jī)械攪拌器的含有在CH2C12(100 mL, 10 體積)中的(E)-N-環(huán)丙基己-2-烯酰胺-3d (即步驟4的產(chǎn)物)(10 g, 0.06摩 爾)，脲過氧化氬(25 g, 4 eq)和對(duì)-TsOH(12.3 g, 1 eq)的250 mL三頸圓底 燒瓶中加入在CH2C12(50 mL, 5體積)中的三氟乙酸酐(40.9 g, 3 eq)。將 反應(yīng)混合物加熱到40±5°C,并攪拌3小時(shí)。冷卻至0。C后，通過緩慢 加入6NNaOH(100mL, 10體積)使反應(yīng)混合物淬滅，攪拌30分鐘。將 有機(jī)層分離并用鹽水(5體積)和水(5體積)洗滌。將洗滌的有機(jī)層在 MgS04上干燥，蒸發(fā)溶劑得到為淺黃色油的9.7 g環(huán)氧產(chǎn)物(即化合物6)。 該粗制產(chǎn)物沒有進(jìn)一步純化而用于下個(gè)步驟。
工H NMR (500固z, DMSO) 5 8.01 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.63-2.65 (m, 1H), 1.39-1.54 (m, 4H), 0.91 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.60 (t， 2H, J=3.0 Hz), 0.45 Ct, 2H, J=3.0Hz)。
步驟6:制備3-疊氮-3-氖-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺 向配備有機(jī)械攪拌器和回流冷凝器的含有在MeOH(lOO mL, 10體 積)中的環(huán)氧化物-3d 6(10 g, 0.06摩爾)和無水硫酸鎂(14.1 g, 2.0叫)的 250 mL三頸圓底燒瓶中加入一份疊氮化鈉(15.3 g, 4.0叫)。將所得混合 物加熱到65土5。C并攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入 IPAC(100mL, 10體積)，將混合物攪拌另外10分鐘。將混合物通過。61^@ 墊過濾以除去不溶性鹽，將所得澄清溶液濃縮至3體積。向所得溶液中
49加入IPAC(170mL, 17體積)，將混合物攪拌另外10分鐘。再次將溶液 通過0￡1^@墊過濾得到產(chǎn)物，疊氮化物-3(1(化合物7)，為在1 八0:大約200 mL)中的澄清溶液，其沒有進(jìn)一步純化而用于下個(gè)步驟。
^ NMR (500 MHz,DMSO) 5 7.91 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J=5.0 Hz), 4.03 (d, 1H, J=5.0 Hz), 2.66-2.67 (m, 1H), 1.30-1.58 (m, 4H), 0.88 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.60 (t, 2H, J=3.0 Hz)， 0.48 (t, 2H, J=3.0 Hz)。
步驟7:制備3-氨基-3-氘-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺 在氫化反應(yīng)器中向裝配有機(jī)械攪拌器的含有在前一步驟獲得的在 IPAC中的疊氮化物-3d 7(200 mL, 0.05摩爾)的500 mL高壓氫化反應(yīng)器 中裝入Pd/C (10% Pd,水50%, 0.8g)。向所得溶液充入氮?dú)?l.O atm), 釋放三次，然后充入氫氣(3.0 atm)并釋放三次。向所得溶液充入氫氣(3 atm)，攪拌5小時(shí)。釋放氫氣后，用氮?dú)鈨艋芤?分鐘。向所得溶液 中加入MeOH(30ml， 3體積)，將反應(yīng)混合物加熱至50 ± 5°C 。通過硅藻 土墊將反應(yīng)混合物過濾得到澄清溶液。通過在20土5。C濃縮溶液直到剩 余3體積溶液來分離產(chǎn)物。通過過濾收集固體，洗滌(IPAC, 3體積)， 干燥得到7.7 g為白色晶體固體的標(biāo)題化合物(化合物8). & NMR (500 MHz,DMSO) 5 7.70 (s, 1H), 5.3l(s， 2H), 3.68 (s, 1H), 2.64-2.66 (m, 1H), 1.10-1.50 (m, 4H), 0.82 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.59 (t, 3H, J=3.0 Hz), 0.45 (t， 3H J=3.0Hz)。
步驟8:制備(2S,3S)-3-氨基-3-氘-N-環(huán)丙基-2-羥基脫氧膽酸己酰胺 向配備有機(jī)械攪拌器并含有在THF(IOO mL, 10 v))中的步驟7的外 消旋(2S,3S)-3-氨基-3-氘-N-環(huán)丙基-2-羥基己酰胺(10 g, 0.05摩爾)的250 mL三頸圓底燒瓶中裝入脫氧膽酸(15.7 g, 0.75叫)。將反應(yīng)混合物加熱到 65土5。C并攪拌1小時(shí)。在1小時(shí)內(nèi)將所得均勻混合物冷卻至23土2。C, 將其保持在同樣的溫度范圍1小時(shí)。通過過濾收集沉淀的固體，用 THF(50 mL, 5體積)洗滌，干燥得到12.4 g為白色固體的鹽化合物(化 合物9 )。產(chǎn)物的對(duì)映體比例(ER)= 2:98。
步驟9:制備(2S,3S)-3-氨基-3-氖-N-環(huán)丙基-2-羥基鹽酸己酰胺 向配備有機(jī)械攪拌器的250 mL三頸圓底燒瓶中加入脫氧膽酸鹽(來自于步驟8 )和2-丙醇(62 mL, 5體積)。將所得溶液加熱至75 ± 5°C ,緩 慢加入在IPA(12mL, 3eq)中的5至6NHC1，同時(shí)強(qiáng)力攪拌。將所得溶 液在相同的溫度攪拌1小時(shí)，然后冷卻至23土2。C。將反應(yīng)混合物在相 同的溫度保持1小時(shí)。通過過濾收集沉淀的固體，用2-丙醇洗滌(36mL, 3體積)，干燥得到3.0 g為白色固體的標(biāo)題化合物(對(duì)映體比例(ER)= 0:100)。通過MS和iHNMR確定摻入的氖為99%以上。
力麗R (500 MHz,DMSO) 5 8.07 (s, 1H), 7.97 (s, 3H), 6.25 (d, 1H， J=5.0 Hz), 4.16 Cd, 1H, , J=5.0 Hz), 2.67-2.70 (m, IH), 1.33-1.46(m, 4H), 0.84 (t, 3H, J=5.0 Hz), 0.61 (t, 3H, J=3.0 Hz), 0.53 (t, 3H, J=3.0 Hz)。
實(shí)施例3:測量差向異構(gòu)化速率的試-瞼 氘化的本發(fā)明化合物差向異構(gòu)化緩慢，如下所示
根據(jù)以下試驗(yàn)測量差向異構(gòu)化速率。具體地，將100 nL培養(yǎng)基(緩 沖液，大鼠血漿，狗血漿或人類血漿)加入到96孔深板中。然后向血漿 中加入10 juL含有測試化合物(15",3ai ,6aS)-2-((S)-2-((5)-2-環(huán)己基-2-(吡 溱-2-羧酰氨基)乙酰氨基)-3,3-二曱基丁酰基)-AK(S)-l-(環(huán)丙基氨基)-1,2-二氧代-3-氘-己-3-基)八氫環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酰胺(1 juM或10 juM)的乙 腈溶液，同時(shí)通過使用TomTec液體操作工作站(Hamden, CT, USA)將 1200 jaL乙酸乙酯加入到96深孔板中(2mL)。然后將培養(yǎng)板緊密遮蓋， 在將其以3000 rpm離心10分鐘前渦旋振蕩20分鐘。離心后，使用 TomTec將900 |u L上清夜轉(zhuǎn)移到新的V字形96深孔板中，然后在20 。C在氮?dú)庀?流速60 L/min)干燥30分鐘。殘留物用100 juL重建， 將該溶液再次轉(zhuǎn)移到在96孔板的玻璃插入物中。將20 )uL重建溶液注 射入LC- MS/MS中以確定差向異構(gòu)體的量。LC -MS/MS譜儀使用ChiralPakAD柱(4.6xl50mm, 10 m m),異丙醇和正庚烷的混合物(10:90 50:50或90:10)為流動(dòng)相，異丙醇為洗滌溶劑。還在MS譜4義中使用測試 化合物的氘化類似物，所述類似物在環(huán)己基基團(tuán)含有11個(gè)氘原子 (C36H42DnN706, MW 690.47)。
測試化合物的質(zhì)量(M+H,m/z)為681.36,而其未氘化類似物(在氘化 碳中心具有相同或不同的手性構(gòu)型)的質(zhì)量(M+H, m/z)為680.36。它們的 LC-MS/MS譜顯示323.30(具有氖)和322.30(未氖化)的碎片。
以兩種濃度(l juM和IO juM)并且在相同的培養(yǎng)基中(即1￡沖 液，大鼠血漿，狗血漿和人血漿)，測試的氘化的式(I)化合物顯示的 差向異構(gòu)化速率比其未氘化形式緩沖液、大鼠血漿、狗血漿慢；在人血 漿中差向異構(gòu)化速率慢的多。例如，在人血漿中并且以1 juM或10 jl1 M,氖化化合物在180分鐘內(nèi)差向異構(gòu)化大約30% ,而未氘化形式差向 異構(gòu)化幾乎40%。另外，在人血漿中，氖化化合物以線性速率差向異構(gòu) 化180分鐘，而未氘化形式顯示在其水平穩(wěn)定之前的最初60分鐘內(nèi)差 向異構(gòu)化呈指數(shù)速率。
實(shí)施例4:測定在HCV復(fù)制子細(xì)胞中IC5。的試驗(yàn) 在本試驗(yàn)中使用(IS, 3aW,6aS)-2-((。-2-((5)-2-環(huán)己基-2-(吡。泰-2-羧酰 氨基)乙酰氨基)-3,3-二甲基丁?；?-AK(SH-(環(huán)丙基氨基)-l,2-二氧代-3-氘-己-3-基)八氬環(huán)戊[c]吡咯-l-羧酰胺和(5&8S)-3-(5-氯-2,4-二曱氧基苯 基)_7_((^-2-(2-環(huán)己基乙酰氨)-3,3- 二曱基丁酰基)-AT-((S)-l-(環(huán)丙基氨 基)-l,2-二氧代-3-氘基-3-基)-l-氧雜-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-烯-8-羧酰胺， 如Lin, C等人，J. Biol. Chem., 2004, 279: 17508-17514; Lm, K等人， Antimicrob. Agents Chemother., 2004, 48:4784-4792中所述。
將Conl株的攜帶有自主復(fù)制、亞基因組HCV復(fù)制子的Huh-7細(xì)胞 在Dulbecco's改良Eagle's培養(yǎng)基(DMEM), 10%熱失活胎牛血清(FBS), 2 mM L-谷氨酰胺，以及非必須氨基酸(JRH Biosciences, Lenexa, KS),和 0.25 mg/ml G418 (Invitrogen, Carlsbad, CA)中培養(yǎng)。亞基因組HCV復(fù)制 子還編碼新霉素磷酸轉(zhuǎn)移酶，其可使含有HCV復(fù)制子的Huh-7細(xì)胞相 對(duì)于HCV復(fù)制子陰性的Huh-7細(xì)胞在G418存在的情況下選擇性生長。 使用4參數(shù)曲線擬合(SoftMax Pro)在HCV Conl亞基因組復(fù)制子細(xì)胞(19) 中測定使復(fù)制子細(xì)胞中HCVRNA水平減少50%(1(350)或90%(IC90),或細(xì)胞存活減少50。/。(CC5G)的測試化合物的濃度。將復(fù)制子細(xì)胞與用含有
2% FBS和.5% DMSO(沒有G418)DMEM稀釋的測試化合物在37°C —起 培養(yǎng)。使用RNeasy-96試劑盒(QIAGEN, Valencia, CA)提取總的細(xì)胞 RNA,以定量、實(shí)時(shí)、多重逆轉(zhuǎn)錄-PCR(QRT-PCR,或Taqman)試驗(yàn)測 定HCVRNA的拷貝數(shù)目。使用基于四唑的細(xì)胞存活試驗(yàn)，在相同的試 驗(yàn)設(shè)定下測量化合物在HCV復(fù)制子細(xì)胞中的細(xì)胞毒性。
結(jié)果顯示兩種測試化合物所具有的Ki均小于50 nM, IC5o(超過5 天)小于10.0 jliM.
其他實(shí)施方案
應(yīng)該理解，雖然已結(jié)合詳細(xì)的說明書對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是前 文的描述用于解釋，而不是限制由所附權(quán)利要求范圍限定的本發(fā)明的范 圍。其他方面、優(yōu)點(diǎn)以及修改均在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
5權(quán)利要求
1. 下式的氘富集α-酮酰氨化合物 其中D表示氘原子；R1是其中是任選取代的單環(huán)氮雜雜環(huán)基或任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基，或任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)烯基，其中不飽和是在遠(yuǎn)離帶有R21部分的環(huán)并與-C(O)-N(R2)-CDR3-C(O)-C(O)-NR4R5部分連接的環(huán)中；R21是Q3-W3-Q2-W2-Q1；其中W2和W3各自獨(dú)立地是鍵，-CO-，-CS-，-C(O)N(Q4)-，-CO2-，-O-，-N(Q4)-C(O)-N(Q4)-，-N(Q4)-C(S)-N(Q4)-，-OC(O)NQ4-，-S-，-SO-，-SO2-，-N(Q4)-，-N(Q4)SO2-，-N(Q4)SO2N(Q4)-，以及當(dāng)W2和W3任何一個(gè)為末端基團(tuán)時(shí)，其為氫；Q1，Q2和Q3各自獨(dú)立地是鍵，任選取代的脂族基，任選取代的雜脂族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基，任選取代的芳烷基，或任選取代的雜芳烷基；或當(dāng)Q3，Q2，或Q1任何一個(gè)為末端基團(tuán)時(shí)，其為氫，條件是當(dāng)W3和W2都存在時(shí)Q2不是鍵；和R2，R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-6烷基；和R5是H，烷基，環(huán)烷基，任選被1-4個(gè)烷基取代的芳基，烷基芳基、芳基，任選被1或2個(gè)烷基取代的氨基。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中R"是 中116和118各自獨(dú)立地是 鍵；或任選取代的(l,l-或1,2-)環(huán)亞烷基；或 任選取代的(l,l-或1,2-)雜環(huán)亞烷基；或亞曱基或亞乙基，被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代， 所述取代基為任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)以及任選取代 的芳族基團(tuán)，其中亞曱基或亞乙基進(jìn)一 步任選被脂族基團(tuán)取代基取代； R7,119和R"各自獨(dú)立地是氫或任選取代的脂族基團(tuán)； R1G是任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)或任選取代的芳 族基團(tuán)；L是-C(O)-， -OC(O)畫，陽NR"C(0)-，畫S(0)2-, -NR"S(0)2-,或鍵； n是O或1。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其中n是l。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其中W是被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的 組的取代基取代的亞甲基，所述取代基為任選取代的脂族基團(tuán)，任選取 代的環(huán)狀基團(tuán)，任選取代的芳族基團(tuán)。
5. 權(quán)利要求2的化合物，其中RS是被異丁基取代的亞甲基。
6. 權(quán)利要求2的化合物，其中R7是氫。
7. 權(quán)利要求2的化合物，其中RS是被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的 組的取代基取代的亞甲基，所述取代基選自任選取代的脂族基團(tuán)，任選 取代的環(huán)狀基團(tuán)，任選取代的芳族基團(tuán)。
8. 權(quán)利要求7的化合物，其中RS是被任選取代的環(huán)狀基團(tuán)取代的 亞曱基。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中RS是被環(huán)己基取代的亞曱基。
10. 權(quán)利要求2的化合物，其中W是氫。
11. 權(quán)利要求2的化合物，其中L是-CO-.
12. 權(quán)利要求2的化合物，其中R^是任選被取代的芳族基團(tuán)。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R^選自以下基團(tuán):-0<formula>formula see original document page 4</formula>
14. 權(quán)利要求12的化合物，其中R^是任選取代的吡。秦基.
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中R"是2-吡。秦基。
16. 權(quán)利要求2的化合物，其中、^^^、是取代的單環(huán)氮雜雜環(huán)基。
17. 權(quán)利要求16的化合物，其中氣^^^是3-碳原子被雜芳氧 基取代的吡咯烷基，其中雜芳基進(jìn)一步任選被1-4個(gè)卣素基團(tuán)取代。
18. 權(quán)利要求 16 的化合物，其中<formula>formula see original document page 5</formula>是<formula>formula see original document page 5</formula> 或<formula>formula see original document page 5</formula>
19.權(quán)利要求2的化合物，其中<formula>formula see original document page 5</formula>是任選取代的多環(huán)氮雜雜環(huán)基。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中<formula>formula see original document page 5</formula>是<formula>formula see original document page 5</formula>或<formula>formula see original document page 5</formula>.
21.權(quán)利要求20的化合物，其中<formula>formula see original document page 5</formula>是<formula>formula see original document page 5</formula>或<formula>formula see original document page 5</formula>.
22. 權(quán)利要求2的化合物，其中R"是氫，R"和RS各自獨(dú)立地是氬 或環(huán)丙基。
23. 權(quán)利要求2的化合物，其中W是丙基。
24. 權(quán)利要求2的化合物，其中n是0。
25. 權(quán)利要求2的化合物，其中L是-NR"C(0)-, R"是氫。
26. 權(quán)利要求2的化合物，其中R"是任選取代的脂族基團(tuán)。
27. 權(quán)利要求26的化合物，其中R"是叔丁基。
28. 權(quán)利要求2的化合物，其中該化合物是<formula>formula see original document page 6</formula>
29. 權(quán)利要求19的化合物, 其中<formula>formula see original document page 6</formula>是<formula>formula see original document page 6</formula>,其中其中A是-(CHX、-;B是-(CHX2、b-; a是0至3;b是0至3，條件是a + b是2或3;X工和乂2各自獨(dú)立選自氫，任選取代的Cw脂族基，任選取代的芳基；丫}和Y"各自獨(dú)立地是氬，任選取代的脂族基，任選取代的芳基， 氨基或-OQ4;其中(^4各自獨(dú)立地是氬或任選取代的脂族基；R22是任選取代的脂族基，任選取代的環(huán)脂族基，任選取代的雜環(huán) 脂族基，任選取代的芳基，或任選取代的雜芳基。
30. 權(quán)利要求29的化合物，其中R"是任選取代的烷基羰基。
31. 權(quán)利要求30的化合物，其中R"是氨基烷基羰基，卣代烷基羰基，芳基烷基羰基，芳基烷基羰基，脂環(huán)族烷基羰基，或雜脂環(huán)族烷基 羰基，其各自任選被1-3個(gè)取代基取代。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R"是雜環(huán)烷基-氧基羰基氨基-烷 基羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，雙環(huán)芳基-磺酰氨 基-烷基羰基，芳基-烷氧基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-羰基氨基-烷基-羰基，脂族基-氧基羰基氨基-烷基-羰基，脂環(huán)族基-烷基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-氨基羰基 氨基-烷基-羰基，或雙環(huán)芳基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，各自任選被l-3 個(gè)取代基取代。
33. 權(quán)利要求29的化合物，其中R"是 r9 o , ^巾r6和rS各自獨(dú)立地是 鍵；或任選取代的(l,l-或1,2-)環(huán)亞烷基；或 任選取代的(l,l-或1,2-)雜環(huán)亞烷基；或亞甲基或亞乙基，被一個(gè)選自由以下基團(tuán)組成的組的取代基取代， 所述取代基為任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)以及任選取代 的芳族基團(tuán)，其中亞甲基或亞乙基進(jìn)一步任選被脂族基團(tuán)取代基取代； R7, R9和R11各自獨(dú)立地是氬或任選取代的脂族基團(tuán)； R1G是任選取代的脂族基團(tuán)，任選取代的環(huán)狀基團(tuán)或任選取代的芳 族基團(tuán)；L是-C(O)-, -OC(O)-, -NRUC(0)-, -S(0)2-， -NRuS(0)2-,或鍵； n是O或1。
34. 權(quán)利要求29的化合物，其中1122是任選取代的脂族基，任選取 代的雜脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的雜脂環(huán)族基，任選取 代的芳基或任選取代的雜芳基。
35. 權(quán)利要求34的化合物，其中R"是任選取代的苯基，任選取代 的萘基，任選取代的蒽基，任選取代的萘或任選取代的蒽。
36. 權(quán)利要求29的化合物，其中X1, X2, Y'和Y"分別是氬，a和b分別是1。
37. 權(quán)利要求36的化合物，其中1122是任選取代的脂族基，任選取 代的雜脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的雜脂環(huán)族基，任選取 代的芳基或任選取代的雜芳基。
38. 權(quán)利要求37的化合物，其中R"是任選取代的苯基，任選取代 的萘基，任選取代的蒽基，任選取代的萘或任選取代的蒽。
39. 權(quán)利要求38的化合物，其中R"是雜環(huán)烷基-氧基羰基氨基-烷 基羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，雙環(huán)芳基-磺酰氨 基-烷基羰基，芳基-烷氧基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-羰基氨基-烷基-羰基，脂族基-氧基羰基氨基-烷基-羰基，脂環(huán)族基-烷基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，雜芳基-羰基氨基-烷基-羰基氨基-烷基-羰基，烷基-氨基羰基 氨基-烷基-羰基，或雙環(huán)芳基-氨基羰基氨基-烷基-羰基，各自任選被l-3 個(gè)取代基取代。
40. 權(quán)利要求29的化合物，其中<formula>formula see original document page 8</formula>是<formula>formula see original document page 8</formula>。該化合物的結(jié)構(gòu)是<formula>formula see original document page 8</formula>
41. 權(quán)利要求40的化合物，其中
42. 權(quán)利要求l的化合物，其中化合物中氖富集量為至少50%。
43. 權(quán)利要求42的化合物，其中化合物中氘富集量為至少80%。
44. 權(quán)利要求43的化合物，其中化合物中氘富集量為至少90%。
45. 權(quán)利要求44的化合物，其中化合物中氘富集量為至少99%。
46. —種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1, 28, 41, 44或45任一項(xiàng)的化合物。
47. —種增加藥劑活性異構(gòu)體體內(nèi)濃度的方法，包括給需要的患者 施用足以產(chǎn)生藥物作用的量的該藥劑的氘化異構(gòu)體。
48. 權(quán)利要求47的方法，其中藥劑的氘化異構(gòu)體是權(quán)利要求1, 28, 41, 44或45^壬一項(xiàng)的化合物。
49. 一種增加化合物生物利用度的方法，包括用氖原子替換化合物 中與立體碳原子鍵合的氬原子。
50. 權(quán)利要求49的方法，其中由此獲得的氘化化合物是權(quán)利要求1, 28, 41, 44或45任一項(xiàng)的4匕合物。
51. —種抑制HCV蛋白酶的方法，包括用權(quán)利要求l, 28, 41, 44 或45任一項(xiàng)的化合物接觸HCV蛋白酶。
52. —種治療患有HCV感染或HCV蛋白酶介導(dǎo)的病癥的患者的方 法，包括給患者施用藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1， 28， 41， 44或45任一 項(xiàng)的4t合物。
53. —種制備光學(xué)富集的式l化合物的方法，其中oc和P羧基的碳原子為立構(gòu)中心；Ri獨(dú)立地是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取 代的芳脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基； R、是氘以使氘的富集量為至少50%; R'2是-NHR2或-OE;R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 E是C^6烷基或苯甲基； 包括步驟a)形成式1化合物的鹽，和b)結(jié)晶所述鹽得到對(duì)映體過量55%以上的化合物。
54. 權(quán)利要求53的方法，其中Ri是d—6烷基，R'2是-NHR2，其中R2是d—6烷基或d-6環(huán)烷基。
55. 權(quán)利要求54的方法，其中Ri是丙基并且R2是環(huán)丙基。
56. 權(quán)利要求53的方法，其中進(jìn)一步包括用胺化試劑將式ii化合物Ri o oii胺化以得到式iii的化合物
57. 權(quán)利要求56的方法，其中胺化試劑是疊氮化物鹽，通過氳化使 中間體疊氮化合物還原。
58. 權(quán)利要求56的方法，其中進(jìn)一步包括用氧化試劑氧化不飽和的 式i化合物，其中R'2是-NHR2或-OE,其中E是d.5烷基或任選取代的 苯曱基，R, O以得到式ll的化合物ii
59. 權(quán)利要求58的方法，其中氧化試劑包括叔丁基過氧化氬。
60. 權(quán)利要求59的方法，其中氧化試劑進(jìn)一步包括手性試劑。
61. 權(quán)利要求58的方法，其中氧化試劑是異丙氧化釤(III),三苯胂化氧，S-(-)l,l '-雙-2-萘酚和4 A分子篩的混合物.
62. 權(quán)利要求58的方法，其中氧化試劑包括在三氟乙酸酐存在的情 況下的脲過氧化氫。
63. 權(quán)利要求62的方法，其中R'2是-OE。
64. 權(quán)利要求62的方法，其中R'2是-NHR2。
65. 權(quán)利要求58的方法，其中水解式ii的化合物以得到酸，然后將 酸轉(zhuǎn)化為式ii的酰胺化合物，其中R 2是-NHR2 。
66. 權(quán)利要求58的方法，其中進(jìn)一步包括氧化式iv的化合物以得到式ii的化合物。
67. 權(quán)利要求66的方法，其中氧化通過使用二氧化錳進(jìn)行。
68. 權(quán)利要求66的方法，進(jìn)一步包括還原式V的化合物以得到式iv的化合物。
69. 權(quán)利要求68的方法，其中用Red-A產(chǎn)還原化合物，然后用氧化 氘淬滅。
70. 制備式I化合物的方法Ri是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；其中Ri是氖；R2是H,任選取代的脂族基，任選取代的脂環(huán)族基，任選取代的芳 脂族基，任選取代的雜脂族基或任選取代的雜芳脂族基；和 式I化合物對(duì)映體過量為55%以上。 包括步驟a) 氧化不飽和的式i的化合物R, O以得到式ii的化合物；b) 將式ii的化合物以胺化試劑反應(yīng) 以得到式iii的化合物；c) 形成式iii化合物與光學(xué)活性有機(jī)酸的鹽；d) 結(jié)晶所述的鹽，得到對(duì)映體過量為55%以上的化合物。
71. 權(quán)利要求70的方法，其中式1的化合物是(23,38)-3-氨基-3-氘-仆 環(huán)丙基-2-羥基己酰胺。
72. 權(quán)利要求71的方法，其中有才幾酸是L-酒石酸或脫氧膽酸。
全文摘要
式(I)的氘富集的α-酮酰氨立體特異性化合物，其中D表示在立體特異性碳原子上的氘原子。
文檔編號(hào)C07C231/00GK101448781SQ200780017663
公開日2009年6月3日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月16日
發(fā)明者F·馬爾泰斯, G·J·塔努里, G·奇洛卡尼克, R·B·佩爾尼, R·E·富爾斯隆, Y·本納尼, 鄭榮春, 陳民章 申請(qǐng)人:弗特克斯藥品有限公司