專(zhuān)利名稱：制造二膦酸的方法
制造二膦酸的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于制備二膦酸及其藥理學(xué)活性鹽，特別是通常被稱為唑來(lái)膦
酸的l-羥基-2-(咪唑-l-基)亞乙基-U-二膦酸的改進(jìn)的工業(yè)方法。本文所描述的 二膦酸適用于骨骼系統(tǒng)的疾病的治療以及適用于在骨形成和/或鉤代謝已經(jīng)紊
亂時(shí)的情況，例如骨移位的治療。
本文所描述的二膦酸具有以下結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 4</formula>式中，Ml、 M2、 M3和M4選自氪和一《介陽(yáng)離子，Rl選自下面中的一種:
<formula>formula see original document page 4</formula><formula>formula see original document page 5</formula>
阿侖膦酸
奈立膦酸
奧帕膦嫁
伊班膦酸
美國(guó)專(zhuān)利4,939,130和4，777,163公開(kāi)了用于制造二膦酸的方法，該方法基 于由Kabachnick等人出版的[Izv. Akad. Nauk, USSR, Ser. Khim., 2,433-437， (1987)]已知方法。該合成基本上包括將適合的co-氨基酸與亞磷酸和氯化三 磷(three phosphorus chloride )、三氯化磷、三氯氧化磷或五氯化磷中的一種的 混合物進(jìn)行反應(yīng)，然后用水或非氧化性酸水溶液對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行淬冷，之后 加熱以將磷中間產(chǎn)物水解為最終產(chǎn)物。
該方法的一個(gè)問(wèn)題涉及反應(yīng)熔體的固化。該方法從兩相體系開(kāi)始，該兩相 體系逐漸稠化成不能攪拌的物質(zhì)。在加拿大專(zhuān)利2，018，477和2,044,923中也 提及該問(wèn)題，其中發(fā)明人利用甲磺酸使反應(yīng)組分溶解，并且保持流體形式直到 反應(yīng)完成。不幸的是，曱磺酸與三氯化磷發(fā)生反應(yīng)，并且在絕熱條件下，該方 法在85。C下自然發(fā)熱，在M40。C下發(fā)生不受控的放熱。
其它人也嘗試?yán)酶鞣N溶劑體系來(lái)解決固化問(wèn)題。例如美國(guó)專(zhuān)利 6,201,148使用N-保護(hù)的衍生物和磷酸作為溶劑；US專(zhuān)利6,573,401描述了使 用曱磺酸酐；公開(kāi)的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)2005288509描述了使用包括銨、锍或膦鹽 的離子溶劑。然而，這些體系具有各種缺點(diǎn)，包括安全問(wèn)題、高成本、產(chǎn)品污 染、和/或附加的處理步驟。
在制備阿侖膦酸過(guò)程中解決固化問(wèn)題的現(xiàn)有技術(shù)溶劑體系的另 一實(shí)例是 美國(guó)專(zhuān)利5,卯8,959，其描述了利用高分子量聚二醇或其^f汙生物的方法。然而， 當(dāng)使用該發(fā)明的方法時(shí)，其產(chǎn)率和純度是令人不滿意的低。發(fā)明概述
因此，本發(fā)明提供用于制備二膦酸，特別是唑來(lái)膦酸的制造方法。盡管隨 后的描述具體涉及生產(chǎn)唑來(lái)膦酸，但是該方法可以通過(guò)選擇適合的原料容易適 于生產(chǎn)其它的二膦酸。 發(fā)明的詳細(xì)描述
所述制造方法的第 一步驟是由咪唑和叔氯乙酸丁酯制備叔丁基咪唑乙酸
酯，這描述在US專(zhuān)利4,584,008中，在此通過(guò)適用法條允許的程度整體引入 作為參考。<formula>formula see original document page 6</formula>
反應(yīng)溫度可以從約0。C到約IO(TC，或者從約50。C到約70。C范圍內(nèi)變化。 反應(yīng)物料可以攪拌和/或回流約1小時(shí)到約24小時(shí)。通常，每摩爾氯乙酸詐又丁 酯使用約0.5-5摩爾，或者約2-3摩爾的咪唑。在適合的惰性無(wú)機(jī)溶劑，例如 氯仿中進(jìn)行所述反應(yīng)?？梢杂糜谠摬襟E的其它適合的惰性有機(jī)溶劑包括例如二 氯曱烷、四氯化碳、苯、曱苯等及其互溶的混合物。
在完成后，將反應(yīng)物料冷卻到室溫，在減壓下萃取、清洗和洗提有機(jī)相， 以制備7k丁基咪唑-l乙酸酯。
該制造方法的第二步驟是將叔丁基咪唑-1乙酸酯水解為咪唑-1乙酸。
<formula>formula see original document page 6</formula>
通過(guò)溶解在約20-約40摩爾當(dāng)量，或者約30-約35摩爾當(dāng)量的水中并加 熱到約100。C，使叔丁基咪唑-1乙酸酯水解。分離副產(chǎn)物叔丁醇，并且在將反
應(yīng)混合物冷卻到約室溫時(shí)在真空下洗提反應(yīng)混合物，而咪唑-r乙酸以固態(tài)產(chǎn)物
形式保留。
咪唑-1乙酸的磷酸化是本發(fā)明方法的最終步驟，也是發(fā)生上述固化問(wèn)題的 步驟。不是通過(guò)試圖保持反應(yīng)物料的連續(xù)溶解性來(lái)解決固化問(wèn)題，而是使用二甘醇二曱醚(1，2-二曱氧基乙烷)、 一甘醇二曱醚(雙(2-曱氧基乙基)醚)或它 們的混合物以生成能夠容易分散在水中的均勻固體物。
咪唑-1乙酸與約1-約5或者約2-約4摩爾當(dāng)量的三氯化磷和約1-約2摩 爾當(dāng)量的磷酸混合?？梢允褂没瘜W(xué)計(jì)量的磷酸。將反應(yīng)物與足量體積的二甘醇 二曱醚或一甘醇二曱醚進(jìn)行混合，以確保咪唑-1乙酸基本上溶解，例如約1-約5摩爾當(dāng)量，或者約2-約4摩爾當(dāng)量。在約40-約80。C的受控溫度下攪拌反 應(yīng)物料直到停止釋放出氯化氫，之后反應(yīng)物料在較高的溫度，例如約60-約90 。C下進(jìn)行攪拌。在較高的溫度下，形成不能再進(jìn)行攪拌的固體均質(zhì)物料，但進(jìn) 一步加熱例如約1-約10小時(shí)以使產(chǎn)率最大化。
允許均質(zhì)物料冷卻到例如約室溫或更低。然后緩慢添加水溶解均質(zhì)物料， 之后將溶液進(jìn)行回流、冷卻、洗提、在水中再次溶解直到所有固體溶解。然后 可以通過(guò)常規(guī)方法即晶種結(jié)晶從獲得的溶液中收集唑來(lái)膦酸。 實(shí)施例1 制備咪唑乙酸
在50L反應(yīng)器中裝入氯仿(54kg)、咪唑(6.13kg, 90.04 mol)和氯乙酸 叔丁酯(5.48kg, 36.4mol)。在超過(guò)2小時(shí)使溫度升高到60°C,在6(TC下另 外保溫24小時(shí)。將反應(yīng)物料冷卻到室溫。連續(xù)使用4份水(每份7.2 kg)清 洗氯仿相，以除去咪唑錨鹽和過(guò)量的咪唑。
添加水(15.1kg)，使用迪安-斯^荅克分離器(Dean-Stark trap )通過(guò)60-65 。C的加熱套溫度(共沛混合物沸點(diǎn)為53。C)的蒸餾來(lái)除去氯仿，以回收水相。 在除去氯仿后，反應(yīng)器的加熱套溫度緩慢升高到U5。C，在此期間叔丁醇和水 進(jìn)行共蒸餾(共沸混合物沸點(diǎn)為80°C )。在除去醇后，冷卻水溶液，并且從反 應(yīng)器中排出，生成17.54 kg的含有咪唑乙酸(通過(guò)NMR分析3.77 kg、29.9 mol, 產(chǎn)率82.2°/。)的溶液。
H,POd 乙二酵二甲ft 34 或
二廿酵二甲酸
+ 和
實(shí)施例2分離咪唑乙酸
將實(shí)施例1中的部分溶液(U3kg)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，獲得固體漿料(0.38kg)， 添加丙酮(234g)以完成結(jié)晶。將固體進(jìn)行過(guò)濾、用丙酮清洗、用氮?dú)饬鬟M(jìn)行 干燥。將蒸發(fā)器冷凝物再次蒸發(fā)、清洗和干燥以獲得第二晶體產(chǎn)物；與第一結(jié) 晶產(chǎn)物結(jié)合，以獲得咪唑乙酸(通過(guò)NMR測(cè)定分析219 g，回收率91%， 純度98.9 wt %)。 1H薩R ( D20): 8.68 ( s, 1H); 7.42 ( s， 2H); 4.83 ( s, 2H); 4.79 (br s，lH)。 實(shí)施例3 制備唑來(lái)膦酸
在1.5升罐式反應(yīng)器中裝入咪唑乙酸(100g, 0.793 mol)、 一甘醇二曱醚 (400 ml)和85%磷酸(55 ml )，該罐式反應(yīng)器裝備有加熱套、機(jī)械攪拌器、 滴液漏斗、熱電偶和具有氮入口適配器的冷凝器。在反應(yīng)物料中緩慢添加三氯 化磷(330 g， 2.41 mol)，放出熱量并產(chǎn)生氯化氫。允許溫度升高到70。C，攪 拌該溶液直到停止生成HC1。反應(yīng)物料的溫度升高到85°C,開(kāi)始形成白色固 體物，漂浮并粘附到攪拌器軸上。約1小時(shí)后，不可能再進(jìn)行攪拌，攪拌發(fā)動(dòng) 機(jī)停止。將反應(yīng)物料在85。C下加熱5小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間，然后冷卻到室溫，生 成固體均勻的白色物料。
在白色物料中緩慢添加水(320 ml)導(dǎo)致放熱并生成HC1。水以逐步和均 勻的方式緩慢溶解物料，最終解放攪拌器。在物料基本上溶解后，回流該溶液 5小時(shí)，然后冷卻，通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器洗提成粘膠(gum),收集420 g水(pH 0.65 )。 添加更多水(250 ml),進(jìn)行洗提，收集166 g水(pH 1.87)。再次添加水(250 ml)并且洗提，收集316g水(pH2.14)。從旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器移出燒瓶，添加水(150 ml)，將混合物加熱到卯-95。C,在此期間所有固體物溶解。在該溶液中下籽 晶唑來(lái)膦酸一7K合物晶體，并且緩慢冷卻到室溫，然后使用水浴冷確到3°C。 將所獲得的結(jié)晶固體物進(jìn)行過(guò)濾，用丙酮(200 + 100 ml)進(jìn)行清洗，在氮?dú)?流下干燥，獲得52.4g的產(chǎn)量。也在濾液添加丙酮(200 ml )，將該溶液保留 在冰箱中整夜，獲得第二晶體產(chǎn)物(12.0g),用丙酮清洗后，干燥，與第一產(chǎn) 物組合，總產(chǎn)率為64.4g (28%)。 NMR表明具有痕量一甘醇二甲醚、丙酮和 H3P03雜質(zhì)。實(shí)施例4: 制備唑來(lái)膦酸
5升圓柱形夾套反應(yīng)器配備有機(jī)械攪拌器、熱電偶、氮入口適配器和具有 堿洗氣器的冷凝器。在該夾套反應(yīng)器中裝入咪唑乙酸(0.333 kg， 2.64mol)和 一甘醇二曱醚(l.OO 1)。將該漿料加熱到50°C，同時(shí)在緩慢的氮?dú)獯祾呦?(1L/min)攪拌(100rpm)。在反應(yīng)物料中添加另外的一甘醇二曱醚(0.26L) 和85%磷酸(0.304 kg )。在磷酸中水完全耗盡后，使用Masterflex泵和特富龍 管，將三氯化磷(總共1.04kg， 7.57 mol)首先以緩慢速率(2ml/min)然后 以增加的速率(40 ml/min)泵吸到反應(yīng)物料中。在添加PCl3過(guò)程中，溫度升 高到約65。C,白色物料逐漸形成，使得攪拌器被束縛。加熱套溫度升高到85 。C,使PCl3回流?；亓鳒p速，然后在白色物料膨脹時(shí)停止。允許反應(yīng)器在約 80。C保溫4小時(shí)，之后加熱套溫度設(shè)定在15。C整夜。
反應(yīng)器管套溫度升高到5(TC，使用Masterflex泵緩慢(2-5 ml/min)添加 水。通過(guò)接觸使水溶解白色物料，在放熱反應(yīng)中釋放出HC1。在將約250g水 添加到反應(yīng)物^f+后，攪拌器未被束綽，重新開(kāi)始攪拌(100rpm)。將水的添加 速率緩慢增加到40ml/min。然后將反應(yīng)物料在約IO(TC下加熱4小時(shí)，然后 冷卻到室溫。
取出反應(yīng)物料，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以生成粘膠。在粘膠中添加水，洗提幾次直到鎦 出液pH值高于1。獲得的水溶液(1.2 kg, 1.6L)在燒杯中進(jìn)行攪拌，緩慢添 加丙酮(1.5L)。允許混合物靜置16小時(shí)以完成結(jié)晶。過(guò)濾固體物，用丙酮徹 底清洗，在氮?dú)饬髦懈稍铮垣@得未處理的唑來(lái)膦酸(0.202 g， 0.74mol，產(chǎn) 率28% )。 實(shí)施例5
唑來(lái)膦酸一水化物的再結(jié)晶
在裝配有攪拌器、熱電偶和氮適配器的3升管套燒瓶中裝入水(1.5L)、 64.4g未處理的唑來(lái)膦酸一水化物。將含水混合物加熱到85°C，使所有固體溶 解，獲得pH值為1.7。向含水的混合物中添加無(wú)水乙醇(500ml)和唑來(lái)膦酸 一水化物晶種，獲得漿料，通過(guò)攪拌緩慢冷卻。在38。C下，通過(guò)鹽酸將pH值 從3.7調(diào)節(jié)到1.7。在18。C下，將含水混合物的pH值調(diào)節(jié)至大于2。在0。C下攪拌該漿料約4小時(shí)，然后過(guò)濾固體物，用乙醇清洗(2x200 ml )，用氮?dú)飧?燥，獲得58.64 g唑來(lái)膦酸一水化物。將該產(chǎn)物在5(TC真空干燥烘箱中進(jìn)一步 干燥，1-2入口的氮?dú)?l-2in， nitrogen),損失0.28wt。/。。 NMR分析表明產(chǎn) 物純度為92.2 wt % (基于無(wú)水干重)。Karl-Fischer滴定表明有6.46%水，相 當(dāng)于98.7%的唑來(lái)膦酸水合物，水和唑來(lái)石壽酸摩爾比為1.06:1。 NMR (D2。/NaOD ): 7.75 ( s， 1H); 7.23 ( s, 1H); 6.90 (s，lH); 4.82 ( O-H, 7.35H); 4.46 (m, 2H); "P(共扼H， D20/NaOD): 16.83 (m)。 實(shí)施例6
(比較例)在PEG 400中制備唑來(lái)膦酸
使用PEG-400 (400ml)替代一甘醇二曱醚重復(fù)實(shí)施例3。在添加三氯化 磷并且升高反應(yīng)物料的溫度之后，通過(guò)進(jìn)一步加熱形成最終返回到溶液中的固 體物。唑來(lái)膦酸的產(chǎn)率是7% (分離產(chǎn)率)。'HNMR(D20/NaOD): 7.72(s, 1H); 7.22(s, 1H); 6.87(s,lH); 4.82 ( O-H， 7.02H); 4.45(m，2H)。 31PNMR (D20/NaOD): n.0(m)。不4又產(chǎn)率顯著降低，而且產(chǎn)物純度也降^f氐。
盡管已經(jīng)以優(yōu)選的實(shí)施方案方式描述了本發(fā)明的組成和方法，但是對(duì)本領(lǐng) 域技術(shù)人員是顯而易見(jiàn)的是，可以對(duì)組成、方法和/或過(guò)程進(jìn)行變化，對(duì)此描 述方法的步驟或步驟順序進(jìn)行改變，而沒(méi)有脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍。更具體 地，某些化學(xué)和生理上相關(guān)的試劑可代替在此描述的試劑，而獲得相同或相似 結(jié)果也是顯而易見(jiàn)的。所有這些對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的相似代替和改變 認(rèn)為在本發(fā)明的范圍和構(gòu)思內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 用于制備具有以下結(jié)構(gòu)的二膦酸及其鹽的方法式中，R1選自以下所組成的組i)CH3以及M1、M2、M3以及M4選自氫和一價(jià)陽(yáng)離子，該方法包括酸R1-CO2H與選自磷酸、亞磷酸或者磷酸與亞磷酸的混合物的酸以及三氯化磷進(jìn)行反應(yīng)，式中R1如先前所述，其特征在于，在二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚和一甘醇二甲醚的混合物中進(jìn)行所述反應(yīng)。
2. 用于制備唑來(lái)膦酸及其鹽的方法，包括咪唑乙酸與選自磷酸、亞磷酸 或者磷酸與亞磷酸的混合物的酸以及三氯化磷進(jìn)行反應(yīng)，其特征在于，在二甘 醇二曱醚、 一甘醇二曱醚或二甘醇二甲醚和一甘醇二曱醚的混合物中進(jìn)行所述 反應(yīng)。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中，所述反應(yīng)在約40。C-約90。C的溫度下進(jìn)行， 該反應(yīng)的特征在于形成水溶性固體。
4. 權(quán)利要求2的方法，其中，所述反應(yīng)在約40。C-約80。C的起始反應(yīng)溫 度下進(jìn)行，并且升高到約60。C-約90。C的隨后反應(yīng)溫度，該反應(yīng)的特征在于 形成水溶性固體。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中，保持所述隨后反應(yīng)溫度約1-約IO小時(shí)。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中，三氯化磷的量在約l-約5摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中，三氯化磷的量在約2-約4摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)。
8. 權(quán)利要求5的方法，其中，使用化學(xué)計(jì)量比的酸。
9. 權(quán)利要求5的方法，還包括將水溶性固體冷卻到室溫或低于室溫；添 加水以溶解所述水溶性固體；以及收集唑來(lái)膦酸產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明提供用于制備二膦酸，特別是唑來(lái)膦酸的制造方法，其中使用二甘醇二甲醚、一甘醇二甲醚或其混合物來(lái)生產(chǎn)均質(zhì)的、水溶性的固體反應(yīng)物料，在冷卻時(shí)，溶于水和進(jìn)行洗提導(dǎo)致獲得高純度產(chǎn)物并具有比較好的產(chǎn)率。其中R₁選自以下所組成的組。
文檔編號(hào)C07F9/6506GK101443341SQ200780017315
公開(kāi)日2009年5月27日 申請(qǐng)日期2007年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月21日
發(fā)明者吳謝沖, 愛(ài)德華·G.·薩姆塞爾 申請(qǐng)人:雅寶公司