用2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈治療卵巢癌的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了抑制卵巢癌細胞或其他漿膜癌細胞生長的方法。所述方法包括將所述細胞暴露于由下式(I)表示的2-氨基-4H-萘并[1,2-b]吡喃-3-甲腈：其中Y是CR1或N并且Z是CR5或N。
【專利說明】用2-氨基-4H-萘并[1 ’ 2-b]吡喃-3-甲腈治療卵巢癌
[0001]相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年11月10日提交的美國臨時申請N0.61/558，299的優(yōu)先權，所述申請的全部內容通過引用并入本文。
【技術領域】
[0003]本發(fā)明涉及可用于治療卵巢癌和其他類型的漿膜癌的2-氨基-4H-萘并[1，2-b]吡喃-3-甲腈。
【背景技術】
[0004]卵巢癌排在女性中癌癥死亡的第五位，并且與其他任何婦科惡性腫瘤相比引起更多的死亡。據估計，在美國每年將確診22，430個新病例，并有15，280人死亡。卵巢癌在至少兩個重要的方面仍然是令人困惑的。第一，這種癌癥起源的組織學部位仍然是不清楚的；第二，癌癥病理學家通常認可的可確認的癌前病灶仍有待于確定。大多數患者(80% )呈現(xiàn)癌細胞遍布腹腔的晚期疾病，直接導致高死亡率(5年生存率15-45%)。相比之下，惡性腫瘤局限于卵巢的早期疾病的生存率約95%。
[0005]晚期卵巢癌患者的總體存活期中位數已經從1975年的大約I年提高到目前的超過3年。對于經過最佳腫瘤細胞減滅手術并且接受紫杉烷和鉬類聯(lián)合化療的患者亞組，現(xiàn)在存活率超過5年。然而，疾病過程是緩解和復發(fā)的過程，需要間歇性的重復治療。在漿膜(腹膜、肋膜、和心包膜)腔內的滲出液中存在癌細胞是晚期癌癥的臨床表現(xiàn)并且與存活率差相關。滲出液中的腫瘤細胞最經常來源于卵巢、乳腺和肺的原發(fā)癌，以及來源于惡性間皮瘤(該解剖部位的天然腫瘤)。與大多數實體腫瘤不同，特別是在原發(fā)部位，滲出液中的癌細胞不適合手術除去，不能根除它們是治療失敗的主要原因之一。
[0006]PCT WO 2011/057034提出，具有糖萼(細胞外被)的漿膜卵巢癌干細胞(也稱為鏈式細胞(catena cells)),可能是卵巢癌癥中最抗藥的結構。推測由于糖萼的不滲透性，鏈式細胞對許多化療劑有耐受性。發(fā)現(xiàn)能夠穿透糖萼并對卵巢癌干細胞發(fā)揮毒性的化合物是重要的。預期根除癌癥干細胞(CSC)將提高對卵巢或其他漿膜癌(包括轉移性漿膜癌)的治療效率。
【發(fā)明內容】
[0007]本發(fā)明的化合物可用作抗癌劑，特別是用在卵巢和其他漿膜癌癥的治療中。
[0008]在一個方面，本發(fā)明涉及抑制卵巢癌細胞或具有細胞外被的其他癌細胞生長的方法。所述方法包括將所述細胞暴露于由式I表示的化合物:
[0009]
【權利要求】
1.一種由下式表示的化合物，其用于治療漿膜癌:
其中: Y是CR1或N ; Z是CR5或N ; R1選自H和(C1-C8)烴； R2 選自 H、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-NHC ( = O) (C1-C8)烴和-NHSO2 (C1-C8)烴； R3選自H和鹵素； R4 選自 H、鹵素、-NO2、-CN、(C1-C8)烴和-O- (C1-C8)烴；以及 R5 選自 H、鹵素、-NO2、-CN、-NHC ( = O) (C1-C8)烴和-NHSO2 (C1-C8)烴。
2.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是N，Z是CR5并且R5是H或CH3。
3.根據權利要求2所述的化合物，其中R2和R3是H。
4.根據權利要求2所述的化合物，其中R4是H。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中Z是N，Y是CR1并且R1是H或CH3。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R2和R3是H。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R4是H。
8.根據權利要求1所述的化合物，其中Y是CR1，Z是CR5并且R5是H或F。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中R3是鹵素。
10.根據權利要求8所述的化合物，其中R1和R3是H并且R2選自鹵素、-CF3、-NO2和-CN。
11.根據權利要求8所述的化合物，其中R1是(C1-C8)烴。
12.根據權利要求11所述的化合物，其中R2和R3是H。
13.根據權利要求8所述的化合物，其中R4是H。
14.根據權利要求1所述的化合物，其中所述漿膜癌是間皮瘤、支氣管肺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、輸卵管癌、子宮頸癌、肉瘤、胃癌、胰腺癌、結腸癌、腎癌或膀胱癌。
15.根據權利要求1所述的化合物，其中所述漿膜癌是卵巢癌。
16.一種由下式表示的化合物，其用作藥物:
17.一種藥物組合物，其包含可藥用的載體和由下式表示的化合物:
18.一種由下式表示的化合物:
19.一種抑制卵巢癌細胞或有細胞外被的其他癌細胞生長的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于由下式表示的化合物:
其中: Y是CR1或N ; Z是CR5或N ; R1選自H和(C1-C8)烴； R2 選自 H、鹵素、-CF3、-NO2、-CN、-NHC ( = O) (C1-C8)烴和-NHSO2 (C1-C8)烴； R3選自H和鹵素；R4 選自 H、鹵素、-NO2, -CN、(C1-C8)烴和-O-(C1-C8)烴；和 R5 選自 H、鹵素、-NO2、-CN、-NHC ( = O) (C1-C8)烴和-NHSO2 (C1-C8)烴。
20. 一種抑制卵巢癌細胞或有細胞外被的其他癌細胞生長的方法，所述方法包括將所述細胞暴露于具有權利要求2-16任一項的結構的化合物。
【文檔編號】C07D311/92GK104185631SQ201280066507
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2012年11月9日 優(yōu)先權日:2011年11月10日
【發(fā)明者】馬爾科姆·摩爾, 塞爾韋爾·A·埃特姆 申請人:紀念斯隆-凱特琳癌癥中心