制備新的苯并咪唑衍生物的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于制備新苯并咪唑衍生物、尤其合成丙型肝炎病毒NS5A抑制劑的方法和中間體。具體來講，本發(fā)明涉及制備式(I-a)化合物的方法和中間體：
【專利說明】制備新的苯并咪唑衍生物的方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2011年10月18日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/548, 374的權(quán)益。將上 述申請(qǐng)的全都教導(dǎo)引入文中作為參考。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003] 本發(fā)明涉及用于制備生物學(xué)活性分子、尤其用于合成丙型肝炎病毒NS5A抑制劑 的方法和中間體。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] HCV感染是全世界中人肝病的主要病因。在US中，估計(jì)450萬美國人慢性感染 HCV。估計(jì)全世界超過2億人被慢性感染。由于病毒表面抗原的高度變異性、存在多種病 毒基因型以及已證實(shí)的免疫的特異性，在不久的將來開發(fā)成功的疫苗是不可能的。存有 多種非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。NS5A是以基本磷酸化的（56kDa)和高磷酸化的（58kDa)形式觀察到 的膜錨定的磷蛋白。盡管其功能還沒有被完全闡明，但是認(rèn)為NS5A對(duì)于病毒復(fù)制是重要 的。期望得到可用于治療感染HCV的患者的化合物，其選擇性抵制HCV病毒復(fù)制。特別是， 需要有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白例如描述在Tan，S. -L.，Katzel，M. G. Virology2001，284, 1 ;和 Rice, C. M. Nature2005, 435, 374 中。
[0006] 發(fā)明概述
[0007] 本發(fā)明提供制備式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法：

【權(quán)利要求】
1.制備式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法：
其中各R'獨(dú)立地選自取代的烷基基團(tuán)； 所述方法包括以下步驟： (a) 提供式（III)化合物：
其中 PG!選自-C (0) -R、-C (0) -OR、-S (0) 2-R、-C (0) N (R) 2 和-S (0) 2N (R) 2 ; 各R獨(dú)立地選自：氫、烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C 3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烯基、雜 環(huán)、芳基和雜芳基，各自任選被取代； PG2選自?；?，硅烷基，取代的或未取代的、飽和的或不飽和的脂肪族基團(tuán)，取代的或未 取代的、飽和的或不飽和的脂環(huán)族基團(tuán)，取代的或未取代的芳族基團(tuán)，取代的或未取代的雜 芳族基團(tuán)，飽和的或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)； 或者PGi和PG2連在一起形成雜環(huán)； (b) 用去質(zhì)子化劑、隨后用烷化劑、隨后用季堿化劑處理式（III)化合物，提供式（IV) 化合物：
(c) 在堿存在下使式（IV)化合物與硫葉立德反應(yīng)，得到式（V)化合物：
(d) 還原和脫保護(hù)式（V)化合物，提供式（VI)化合物：
(e) 保護(hù)式（VI)化合物，得到式（VII)化合物：
其中 PG 選自-R、-C(0)-R、-C(0)-0R、-S(0)2-R、-C(0)N(R)jP -S(0)2N(R)2，其中 R 如 前面所定義； (f) 使式（VII)化合物與氧化劑反應(yīng)，得到式（VIII)化合物：
(g) 在金屬催化劑或金屬催化劑的組合存在下，使式（IX)化合物：
其中\(zhòng)是尚去基團(tuán)， 與^^_"反應(yīng)，其中R1是氫或硅烷基，提供式（x)化合物：
(h) 在酰胺形成條件下，使式（VIII)化合物與式（X)化合物反應(yīng)，提供式（xi-a)和 (ΧΙ-b)化合物的混合物：
(i) 用酸處理式（ΧΙ-a)和（ΧΙ-b)化合物的混合物，得到式（XII)化合物：
(j) 任選地，當(dāng)&是硅烷基基團(tuán)時(shí)，用堿處理式（XII)化合物，得到式（ΧΠ-a)化合物：
(k) 用鹵化試劑處理式（XIII)化合#
其中X2是離去基團(tuán)，得到式（XIV)化 合物：
其中&是鹵素； (l) 在堿存在下，使式（VIII)化合物與式（XIV)化合物反應(yīng)，提供式（XV)化合物：
(m) 用銨鹽處理式（XV)化合物，提供式（XVI)化合物：
(η)在金屬催化劑存在下，使式（ΧΙΙ-a)化合物與式（XVI)化合物反應(yīng)，提供式（XVII) 化合物：
(〇)脫保護(hù)式（XVII)化合物，提供式（XVIII)化合物：
(P)在酰胺形成條件下，使式（XVIII)化合物與
反應(yīng)，提供式（I)化合物：
2. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于式（III)、（IV)和（V)，？61和？匕連在一起形成式 (III-a)、（IV-a)和（V-a)化合物：
其中R如前面所定義并且η是0、1或2。
3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中η是0且R是氫、任選取代的烷基或任選取代的芳基。
4. 權(quán)利要求1的方法，其中PG是Boc或Cbz成是氫、三甲基硅烷基或三乙基硅烷基； Xi、X2或X 3各自是碘或溴；且R'是被-NHC02 (CrC4烷基）或-0 (CrC4烷基）取代的CrC8烷 基；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 權(quán)利要求1或2的方法，其中對(duì)于步驟（b)，去質(zhì)子化劑是LiHMDS、NaHMDS、nBuLi或 LDA ;燒化劑是Eschenmoser's鹽；季堿化劑是碘甲燒。
6. 權(quán)利要求1或2的方法，其中對(duì)于步驟（c)，硫葉立德是三甲基碘化亞砜銷堿是氫 化鈉或叔丁醇鉀；溶劑是THF、DMF或DMS0。
7. 權(quán)利要求1或2的方法，其中對(duì)于步驟（d)，還原劑是氫化鋁鋰；脫保護(hù)通過轉(zhuǎn)移氫 化來實(shí)現(xiàn)，其中金屬催化劑是鈀（〇);氫源是甲酸銨。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（f)，氧化劑選自鉻（VI)試劑、RuCl3/NaI04、高錳 酸鉀或亞氯酸鈉。
9. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（g)或（n)，金屬催化劑是Cul和Pd(PPh3)4 ;堿是 三乙胺或二異丙基乙胺；溶劑是乙腈、THF或DMF。
10. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（h)或（p)，酰胺形成通過使用試劑EDC · HC1、 HATU或它們的組合來實(shí)現(xiàn)。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（i)，酸是乙酸。
12. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（j)，堿是碳酸鉀或碳酸銫；溶劑是甲醇或乙醇。
13. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（1)，堿是三乙胺或二異丙基乙胺；溶劑是乙腈、 THF 或 DMF。
14. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（m)，所用的試劑是乙酸銨、甲酸銨或碳酸銨。
15. 權(quán)利要求1的方法，其中對(duì)于步驟（〇)，脫保護(hù)劑是酸例如鹽酸。
【文檔編號(hào)】C07D403/14GK104302642SQ201280062444
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2012年10月17日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月18日
【發(fā)明者】D·唐, G·徐, 彭小文, 應(yīng)律, 王策, 曹暉, J·龍, I·J·金, G·王, Y·邱, Y·S·奧 申請(qǐng)人:埃南塔制藥公司