專利名稱：合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢g酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法。
背景技術(shù)：
7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸(簡(jiǎn)稱頭孢G酸)是一種重要的中間體頭孢藥物，由青霉素工業(yè)鹽制備得來(lái)。頭孢G酸的中間體文獻(xiàn)報(bào)道大多是將青霉素亞砜經(jīng)酯化制得青霉素亞砜酯，再經(jīng)催化擴(kuò)環(huán)水解制得頭孢G酸。目前工業(yè)上普遍采用六甲基二硅脲(BSU)作為頭孢G酸合成過(guò)程中的羧基保護(hù)劑。而擴(kuò)環(huán)催化劑主要使用的是氫溴酸吡啶復(fù)鹽，投加時(shí)間主要在酯化結(jié)束以后。BSU合成路線為三甲基氯硅烷與氨氣反應(yīng)得到六甲基二硅氮烷，然后采用六甲基二硅氮烷與尿素回流反應(yīng)得到BSU。合成路線長(zhǎng)，費(fèi)時(shí)，高消耗。涉及氨化，高危工藝。涉及冷凍、高溫等操作，高能耗。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案是
一種合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是將青霉素G亞砜在三甲基鹵硅烷基有機(jī)堿存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸。三甲基鹵硅烷為三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。三甲基鹵硅烷的用量為青霉素G亞砜摩爾量的O. 5^1. 5倍；三甲基鹵硅烷加入到反應(yīng)體系中的投加方式為溶解在溶劑中滴加。所述有機(jī)堿是吡啶、4-甲基吡啶、2-甲基吡啶、三乙胺、嗎啉或N-甲基嗎啉。有機(jī)堿的用量為青霉素G亞砜摩爾量的O. f O. 3倍，有機(jī)堿加入到反應(yīng)體系中的投加方式為溶解在溶劑中滴加。本發(fā)明直接采用三甲基鹵硅烷作為羧酸保護(hù)劑，減少了酯化劑BSU的用量，減少了合成BSU的工業(yè)成本；在酯化過(guò)程中加入有機(jī)堿作為縛酸劑。酯化反應(yīng)過(guò)程中會(huì)形成酸堿復(fù)鹽。尤其是加入吡啶作為有機(jī)堿時(shí)，生成的復(fù)鹽為氫鹵酸吡啶，可以直接作為開環(huán)催化劑使用。操作簡(jiǎn)單，省略了中途投加固體催化劑的麻煩；過(guò)量的氫鹵酸采用真空脫除，后續(xù)回收，用于制取三甲基鹵硅烷。實(shí)現(xiàn)了鹵素的高效循環(huán)，環(huán)保、安全；除氫鹵酸時(shí)真空狀態(tài)不超過(guò)O. 095MPa,防止爆沸；回收好的氫鹵酸直接通入六甲基二硅氧烷溶液制備三甲基鹵硅燒。下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例I :
向燒瓶中投加青霉素G亞砜60g，投甲苯535ml，攪拌下升溫到42°C，維持恒速向燒瓶中同時(shí)滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液120ml (其中三甲基溴硅烷的量為青霉素G亞砜摩爾量的I倍)和吡啶甲苯溶液60ml (其中吡啶的量為青霉素G亞砜摩爾量的O. 2倍)，約I小時(shí)兩者同時(shí)滴完，滴完升溫到50°C，帶真空維持I小時(shí)，升溫到回流擴(kuò)環(huán)。最終得到頭孢G酸98g潮品。實(shí)施例2
向燒瓶中投加青霉素G亞砜60g，投甲苯535ml，攪拌下升溫到40°C，維持恒速向燒瓶中同時(shí)滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液80ml (其中三甲基溴硅烷的量為青霉素G亞砜摩爾量的 O.5倍)和吡啶甲苯溶液IOOml (其中吡啶的量為青霉素G亞砜摩爾量的O. 3倍)，約45分鐘兩者同時(shí)滴完，滴完升溫到55°C，控制微真空維持I小時(shí)，升溫到回流擴(kuò)環(huán)。最終得到頭孢G酸104g潮品。實(shí)施例3:
向燒瓶中投加青霉素G亞砜60g，投甲苯535ml，攪拌下升溫到40°C，維持恒速向燒瓶中滴加三甲基溴硅烷甲苯溶液150ml (其中三甲基溴硅烷的量為青霉素G亞砜摩爾量的I倍)，約30分鐘滴完，滴完升溫到55°C，控制真空維持半小時(shí)，保溫結(jié)束，維持真空滴加吡啶甲苯溶液50ml (其中吡啶的量為青霉素G亞砜摩爾量的O. I倍)，滴加時(shí)間約2小時(shí)。滴加結(jié)束保溫30分鐘，最后升溫到回流擴(kuò)環(huán)。最終得到頭孢G酸135g潮品。其他實(shí)施例將三甲基溴硅烷替換成三甲基氯硅烷，將有機(jī)堿吡啶替換成4-甲基吡唆、2-甲基吡唆、三乙胺、嗎啉或N-甲基嗎啉。其余同實(shí)施例I。
權(quán)利要求
1.一種合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是將青霉素G亞砜在三甲基鹵硅烷基有機(jī)堿存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是三甲基齒硅烷為三甲基溴硅烷或三甲基氯硅烷。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是三甲基鹵硅烷的用量為青霉素G亞砜摩爾量的O. 5^1. 5倍；三甲基鹵硅烷加入到反應(yīng)體系中的投加方式為溶解在溶劑中滴加。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是所述有機(jī)喊是卩比唳、4-甲基卩比唆、2-甲基卩比唆、二乙胺、嗎啉或N-甲基嗎啉。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，其特征是有機(jī)堿的用量為青霉素G亞砜摩爾量的O. f O. 3倍，有機(jī)堿加入到反應(yīng)體系中的投加方式為溶解在溶劑中滴加。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸的方法，將青霉素G亞砜在三甲基鹵硅烷基有機(jī)堿存在下進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到合成7-苯乙酰氨基去乙酰氧基頭孢G酸。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低。
文檔編號(hào)C07D501/22GK102617602SQ20121006809
公開日2012年8月1日 申請(qǐng)日期2012年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2012年3月15日
發(fā)明者周新基, 夏俊維, 李珣珣, 趙新峰, 陳新建 申請(qǐng)人:江蘇九九久科技股份有限公司