專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療cns疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[b]噻吩衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
由于精神分裂癥以及雙相性精神障礙、心境障礙和情緒障礙的原因是不同的，因 此需要藥物具有多種藥理作用以產(chǎn)生寬的治療譜。W02004/026864A1披露了由下述通式表示的喹諾酮衍生物
權(quán)利要求
1.一種由通式(I)表示的雜環(huán)化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物，其中 R1表示選自由含有I 4個(gè)選自由氮原子、氧原子和硫原子組成的組的雜原子的苯稠雜環(huán)基組成的組中的雜環(huán)基，并且該苯稠雜環(huán)基選自由下述基團(tuán)組成的組(1)四氫喹喔啉基、(2)四氫喹唑啉基、(3) 二氫喹唑啉基、(4) 二氫吲哚基、(5)吲哚基、(6)異二氫氮雜茚基、(7)苯并咪唑基、(8) 二氫苯并咪唑基、(9)四氫苯并氮雜基、(10)四氫苯并二氮雜卓基、(11)六氫苯并吖辛因基、(12) 二氫苯并噁嗪基、(13) 二氫苯并噁唑基、(14)苯并異噁唑基、(15)苯并氧雜噁二唑基、(16)四氫苯并氧雜氮雜基、(17) 二氫苯并噻嗪基、(18)苯并噻唑基、(19)苯并氧雜硫羥基、(20)色烯基、(21) 二氫苯并呋喃基、(22)咔唑基、(23) 二苯并呋喃基和(24)喹喔啉基， 其中，在由R1表示的雜環(huán)基上，可存在I 5個(gè)選自由下述(I) (66)的基團(tuán)組成的組的基團(tuán)作為取代基 (1)低級(jí)燒基； (2)低級(jí)鏈烯基； (3)鹵素取代的低級(jí)烷基； (4)低級(jí)燒氧基；(5)苯氧基； (6)低級(jí)燒硫基； (7)鹵素取代的低級(jí)烷氧基； (8)羥基； (9)苯基低級(jí)燒氧基； (10)輕基低級(jí)燒基； (11)低級(jí)燒氧基低級(jí)燒基； (12)齒素原子；(13)氰基； (14)苯基； (15)硝基； (16)氨基； (17)含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷基磺酰基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲?；被图?jí)烷?；?、低級(jí)烷酰基氨基低級(jí)烷?；偷图?jí)烷氧羰基氨基低級(jí)烷酰基組成的組的基團(tuán)作為取代基的氨基； (18)低級(jí)烷酰基； (19)苯基上可含有單低級(jí)烷基的苯磺酰基； (20)羧基； (21)低級(jí)燒氧擬基； (22)竣基低級(jí)燒基； (23)低級(jí)燒氧擬基低級(jí)燒基； (24)低級(jí)烷?；被图?jí)烷?；? (25)羧基低級(jí)鏈烯基； (26)低級(jí)燒氧擬基低級(jí)鏈稀基； (27)可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基和I 3個(gè)鹵素原子取代的低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)作為取代基的氨基甲?；图?jí)鏈烯基； (28)可含有I 2個(gè)選自由下述(i) (Ixxviii)的基團(tuán)組成的組的基團(tuán)作為取代基的氨基甲?；? (i)低級(jí)燒基、 (ii)低級(jí)燒氧基、 (iii)羥基低級(jí)烷基、 (iv)低級(jí)燒氧基低級(jí)燒基、 (V)苯氧基低級(jí)燒基、 (vi)鹵素取代的低級(jí)烷基、 (Vii)可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、苯甲?；桶被柞；M成的組的基團(tuán)的氨基低級(jí)烷基、 (viii)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、羥基、低級(jí)烷氧羰基和苯基低級(jí)烷氧基組成的組的基團(tuán)作為取代基的環(huán)C3-C8烷基、 (ix)環(huán)C3-C8烷基取代的低級(jí)烷基、(X)低級(jí)鏈烯基、 (xi)含有I 2個(gè)氨基甲酰基的低級(jí)烷基，所述氨基甲酰基可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、可含有單低級(jí)烷基的苯基和可含有單低級(jí)烷氧基的苯基組成的組的基團(tuán)作為取代基、 (xii)含有I 2個(gè)低級(jí)燒氧擬基的低級(jí)燒基、 (xiii)呋喃基上可含有I 2個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的呋喃基低級(jí)烷基、 (xiv)四氧咲喃基低級(jí)燒基、 (XV) 1,3- 二氧戊環(huán)基低級(jí)烷基、 (xvi)四氧批喃基低級(jí)燒基、 (xvii)吡咯基可含有I 2個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的吡咯基低級(jí)烷基、 (xviii)經(jīng)可含有單氧基的二氫吡唑基取代的低級(jí)烷基、 (xix)吡唑基可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的吡唑基低級(jí)烷基、 (XX)咪唑基低級(jí)烷基、 (xxi)批淀基低級(jí)燒基、 (xxii)吡嗪基上可含有I 3個(gè)、優(yōu)選I個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的吡嗪基低級(jí)烷基、 (xxiii)吡咯烷基上可含有I 2個(gè)選自由氧基和低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)作為取代基的吡咯烷基低級(jí)烷基、 (xxiv)哌啶基上可含有I 3個(gè)選自由苯甲酰基和低級(jí)烷?；M成的組的基團(tuán)作為取代基的哌啶基低級(jí)烷基、 (XXV)哌嗪基上可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的哌嗪基低級(jí)烷基、 (xxvi)嗎啉基低級(jí)燒基、 (xxvii)噻吩基上可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的噻吩基低級(jí)烷基、 (xxviii)噻唑基低級(jí)燒基、 (xxix)二氫苯并呋喃基低級(jí)燒基、 (XXX)苯并批喃基上可含有單氧基作為取代基的苯并卩比喃基低級(jí)燒基、 (xxxi)苯并咪唑基低級(jí)燒基、 (xxxii)低級(jí)烷基上可含有I 3個(gè)低級(jí)烷氧羰基的吲哚基低級(jí)烷基、 (xxxiii)低級(jí)烷基上含有I 3個(gè)選自由氨基甲?；偷图?jí)烷氧羰基組成的組的取代基的咪唑基低級(jí)烷基、 (xxxiv)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)作為取代基的吡啶基、 (XXXV)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；捅郊柞；M成的組的基團(tuán)作為取代基的吡咯烷基、 (xxxvi)可含有選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；捅交峡珊蠭 3個(gè)選自由低級(jí)烷基和鹵素原子組成的組的基團(tuán)作為取代基的苯甲?；M成的組的I 3個(gè)基團(tuán)的哌啶基、 (xxxvii)可含有單氧基的四氫呋喃基、 (xxxviii)可含有單氧基的六氫氮雜基、 (xxxix)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、苯基和呋喃基組成的組的基團(tuán)作為取代基的吡唑基、 (xl)噻唑基、 (xii)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的噻二唑基、 (xiii)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的異噁唑基、 (xliii)吲唑基、(xliv) Π引哚基、 (xiv)四氫苯并噻唑基、 (xivi)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素原子和氧基組成的組的基團(tuán)作為取代基的四氫喹啉基、 (xlvii)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的喹啉基、 (xlviii)苯并間二氧雜環(huán)戍烯基低級(jí)燒基、 (xlix)可含有I 3個(gè)選自由下述基團(tuán)組成的組的基團(tuán)作為取代基的苯基或萘基，所述基團(tuán)為 齒素原子；低級(jí)燒基；低級(jí)燒氧基；齒素取代的低級(jí)燒基；齒素取代的低級(jí)燒氧基；低級(jí)鏈烯基；可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷?；⒌图?jí)烷基磺?；?、低級(jí)烷基和芳基組成的組的基團(tuán)的氣基；氣橫酸基；低級(jí)燒硫基；低級(jí)燒酸基；低級(jí)燒氧擬基；批略基；低級(jí)塊基；氰1基；硝基；苯基氧基；苯基低級(jí)燒氧基；輕基；輕基低級(jí)燒基；可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)燒基和苯基組成的組的基團(tuán)的氨基甲?；贿吝蚧豢珊袉窝趸倪量┩榛?；噁唑基；可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的咪唑基；可含有單氧基的二氫呋喃基；可含有兩個(gè)氧基的噻唑烷基低級(jí)烷基；咪唑基低級(jí)烷?；瓦哙せ驶?、 (I)氰1基低級(jí)燒基、 (Ii)可含有選自由低級(jí)烷基和氧基組成的組的I 3個(gè)基團(tuán)的二氫喹啉基、 (Iii)鹵素取代的低級(jí)烷基氨基、 (Iiii)低級(jí)燒硫基低級(jí)燒基、 (Iiv)可含有低級(jí)烷基的脒基、 (Iv)脈基低級(jí)燒基、 (Ivi)低級(jí)鏈烯氧基低級(jí)燒基、 (Ivii)苯基上可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素取代的低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)燒氧基組成的組的取代基的苯基氣基、 (Iviii)苯基低級(jí)鏈烯基、 (Iix)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的吡啶基氨基、 (Ix)苯基和/或低級(jí)烷基上可含有I 3個(gè)選自由鹵素原子、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)燒基、齒素取代的低級(jí)燒氧基、低級(jí)燒氧基、氣基甲酸基和低級(jí)燒氧擬基組成的組的基團(tuán)作為取代基的苯基低級(jí)烷基、 (Ixi)低級(jí)炔基、 (Ixii)苯基上可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷氧基、N-低級(jí)烷氧基-N-低級(jí)烷基氨基甲?；脱醮量┩榛M成的組的基團(tuán)作為取代基的苯氧基低級(jí)烷基、 (Ixiii)可含有單氧基的異噁唑烷基、 (Ixiv) 二氫茚基、(Ixv)苯基低級(jí)燒氧基低級(jí)燒基、 (Ixvi)四氫吡喃基、 (Ixvii)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷酰基和苯甲?；M成的組的基團(tuán)的氮雜環(huán)丁基、(Ixviii)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷?；捅郊柞；M成的組的基團(tuán)的氮雜環(huán)丁基低級(jí)燒基、 (Ixix)四唑基、 (Ixx)可含有單氧基的ニ氫吲哚基、 (Ixxi)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基和低級(jí)烷硫基組成的組的基團(tuán)的三唑基、 (Ixxii)可含有I 3個(gè)氨基甲?；倪溥蚧? (Ixxiii)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的噁唑基、 (Ixxiv)可含有I 3個(gè)低級(jí)燒基的異噻唑基、 (Ixxv)苯并咪唑基、 (Ixxvi)可含有單氧基的ニ氫苯并噻唑基、 (Ixxvii)可含有I 3個(gè)低級(jí)烷氧羰基的噻吩基，和 (Ixxviii)可含有I 3個(gè)低級(jí)燒基的B惡唑基低級(jí)燒基、 (29)氨基上可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧羰基、低級(jí)烷?；?、苯基、苯基低級(jí)烷基、苯甲酰基和氨基上可含有I 2個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的氨基取代的烷基組成的組的基團(tuán)的氨基低級(jí)烷基； (30)由可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基和鹵素取代的低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)的單氨基甲酰基取代的低級(jí)烷基； (31)可含有I 2個(gè)低級(jí)烷基的硫代氨基甲?；?； (32)氨磺?；?； (33)可含有單氧基的唑烷基； (34)可含有選自由氧基和低級(jí)烷基組成的組的I 2個(gè)取代基的咪唑烷基； (35)可含有單氧基的吡咯烷基； (36)咪唑基； (37)三唑基； (38)異噁唑基； (39)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?，低級(jí)烷基苯磺?；?，氧基，羥基和可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基和低級(jí)烷?；被图?jí)烷?；M成的組的基團(tuán)的氨基組成的組的取代基的哌啶基； (40)可含有I 3個(gè)選自由下述基團(tuán)組成的組的取代基的哌啶基羰基，所述的基團(tuán)為低級(jí)烷基，羥基，羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷?；?，羧基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基氨基甲?；图?jí)烷基，氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基，羧基，低級(jí)烷氧羰基，可存在I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷氧羰基和苯甲酰基組成的組的基團(tuán)的氨基，可存在I 3個(gè)選自由低級(jí)烷 ?；⒌图?jí)烷氧羰基和苯甲?；M成的組的基團(tuán)的哌啶基，可存在I 3個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的哌嗪基，1,4- ニ氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸基，嗎啉基，可存在單低級(jí)烷基作為取代基的TK氧_■氣雜卓基，批唳基，批唳氧基，批唳基低級(jí)燒氧基，可存在單氧基的四氧喧啉基，苯并間ニ氧雜環(huán)戊烯基，苯基上可存在由鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷氧基組成的組的I 3個(gè)基團(tuán)的苯基低級(jí)烷氧基，可存在I 3個(gè)選自由鹵素原子、低級(jí)烷氧基和羥基組成的組的基團(tuán)的苯基，苯基可含有I 3個(gè)選自由氰基、鹵素原子、低級(jí)燒基、低級(jí)燒氧基和齒素取代的低級(jí)燒基組成的組的基團(tuán)的苯氧基，苯基上可存在I 3個(gè)選自由鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)的苯基低級(jí)烷基，以及苯基上可含有I 3個(gè)選自由鹵素原子和低級(jí)烷氧基組成的組的基團(tuán)的苯甲酰基； (41)可含有I 3個(gè)選自由下述基團(tuán)組成的組的基團(tuán)作為取代基的吡咯烷基羰基，所述基團(tuán)為羥基低級(jí)烷基，氨基甲?；?，羥基，氨基上可含有I 2個(gè)選自由低級(jí)烷基、低級(jí)燒酸基和苯甲酸基組成的組的基團(tuán)的氣基，嗎琳基低級(jí)燒基，卩比略燒基低級(jí)燒基，喊唳基低級(jí)烷基，哌嗪基上可含有單低級(jí)烷基作為取代基的哌嗪 基低級(jí)烷基，氨基上可存在I 2個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的氨基低級(jí)烷基，苯基上可含有I 3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基的苯氧基，苯基上可含有I 3個(gè)鹵素取代的低級(jí)烷氧基的苯氧基低級(jí)烷基和可存在氧基的四氫喹啉基； (42)可含有I 3個(gè)選自由下面的基團(tuán)組成的組的基團(tuán)的哌嗪基羰基，所述基團(tuán)為低級(jí)燒基，環(huán)C3-C8燒基，低級(jí)燒酸基，輕基低級(jí)燒基，低級(jí)燒氧基低級(jí)燒基，低級(jí)燒氧擬基，氨基上可含有I 2個(gè)低級(jí)烷基作為取代基的氨基低級(jí)烷基，哌啶基上可含有I 2個(gè)低級(jí)燒基作為取代基的喊唳基低級(jí)燒基，嗎琳基低級(jí)燒基，批略燒基低級(jí)燒基，I，3- _■氧戍環(huán)基低級(jí)燒基，四氧咲喃基低級(jí)燒基，低級(jí)燒基上可含有I 2個(gè)苯基作為取代基的卩比唳基低級(jí)燒基，咪唑基低級(jí)燒基，咲喃基低級(jí)燒基，批略燒基擬基低級(jí)燒基，可含有I 2個(gè)低級(jí)燒基作為取代基的哌啶基，吡啶基上可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、氰基和鹵素取代的低級(jí)烷基組成的組的基團(tuán)作為取代基的吡啶基，噻吩并[2，3-b]吡啶基，可存在I 3個(gè)選自由齒素原子和低級(jí)燒基組成的組的基團(tuán)的苯基，苯甲酸基，咲喃基擬基，苯基低級(jí)燒氧擬基和氧基; (43)TK氧氣雜基擬基； (44)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基和吡啶基組成的組的取代基的六氫-I，4-二氮雜擬基; (45)可含有I 3個(gè)低級(jí)燒基的_■氧批略基擬基； (46)硫代嗎琳基擬基； (47)可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷基、哌啶基低級(jí)烷基和苯基組成的組的基團(tuán)的嗎啉基擬基; (48)可含有I 3個(gè)苯基的噻唑烷基羰基，所述苯基可含有I 3個(gè)選自由低級(jí)烷氧基和氰基組成的組的基團(tuán)； (49)氮雜雙環(huán)[3.2. 2]壬基羰基； (50)可含有I 3個(gè)鹵素取代或未取代的苯氧基的8-氮雜雙環(huán)[3.2. I]辛基羰基； (51)_■氫^引噪基擬基； (52)四氫喹啉基羰基； (53)四氫吡啶并[3.4-b]吲哚基羰基； (54)嗎啉基低級(jí)烷基； (55)哌嗪基上可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的哌嗪基低級(jí)烷基；(56)嗎啉基羰基低級(jí)烷基； (57)哌嗪基上可含有I 3個(gè)低級(jí)烷基的哌嗪基羰基低級(jí)烷基； (58)氧基； (59)氣基上可含有I 2低級(jí)燒基的氣基低級(jí)燒氧基； (60)低級(jí)燒氧基低級(jí)燒氧基； (61)可含有I 3個(gè)選自由氧基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；偷图?jí)烷氧羰基組成的組的基團(tuán)的哌嗪基； (62)嗎啉基； (63)可含有選自由氧基和苯基組成的組的I 3個(gè)基團(tuán)的1，3，8_三氮雜螺[4.5]癸基擬基; (64)可含有I 3個(gè)吡啶基的四氫吡啶基羰基； (65)可含有單硫代基的咪唑燒基擬基，以及 (66)1,4- ニ氧雜-8-氮雜螺[4. 5]癸基。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的化合物，其中A為低級(jí)亞烷基。
4.ー種藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的通式(I)的雜環(huán)化合物或其鹽和可藥用載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的通式(I)的雜環(huán)化合物或其鹽作為藥物的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求I 3中任一項(xiàng)所述的通式(I)的雜環(huán)化合物或其鹽在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法中的用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物的用途，其中，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為選自由精神分裂癥；難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥；情感紊亂；精神紊亂；情緒紊亂；1型雙相性精神障礙型雙相性精神障礙；抑郁癥；內(nèi)因性抑郁癥；重性抑郁癥；憂(yōu)郁癥和難控制的抑郁癥；情緒惡劣性障礙；循環(huán)情感性障礙;驚恐發(fā)作;驚恐性障礙；廣場(chǎng)恐懼癥；社交恐懼癥；強(qiáng)制性障礙；創(chuàng)傷后精神緊張性障礙；泛化性焦慮癥；急性應(yīng)激障礙；癔?。卉|體化障礙；轉(zhuǎn)化障礙；疼痛類(lèi)疾??；疑病癥；造作性障礙；分離性障礙；性功能障礙；性欲障礙；性喚起障礙；勃起功能障礙；神經(jīng)性厭食癥；神經(jīng)性貪食癥；睡眠障礙；適應(yīng)性障礙；酒精濫用；酒精中毒；藥物成癮；興奮劑中毒；麻醉劑成癮；快感缺乏癥；醫(yī)源性快感缺乏癥；心通或智力因素導(dǎo)致的快感缺乏癥；與抑郁癥相關(guān)的快感缺乏癥；與精神分裂癥相關(guān)的快感缺乏癥；精神錯(cuò)亂；認(rèn)知障礙；與阿爾茨海默病、帕金森病和其它神經(jīng)變性類(lèi)疾病相關(guān)的認(rèn)知障礙；由阿爾茨海默病、帕金森病和相關(guān)的神經(jīng)變性類(lèi)疾病引起的認(rèn)知障礙；精神分裂癥的認(rèn)知障礙；由難控制的、難處理的或慢性精神分裂癥引起的認(rèn)知障礙；嘔吐；暈動(dòng)癥；肥胖癥；偏頭痛；痛苦(疼痛)；精神發(fā)育遲緩；自閉癥(孤獨(dú)癥)；圖雷特氏?。怀閯?dòng)癥；注意缺乏/多動(dòng)癥；行為紊亂；和唐氏綜合征組成的組。
8.一種用于制備由通式(I)表示的雜環(huán)化合物或其鹽的方法
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了由通式(1)表示的用于治療CNS疾病的4-哌嗪-1-基-4-苯并[B]噻吩衍生物或其鹽，其中R2表示氫原子或低級(jí)烷基；A表示低級(jí)亞烷基或低級(jí)亞鏈烯基；以及R1表示芳基或雜環(huán)基。本發(fā)明的化合物對(duì)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的精神疾病具有寬的治療譜，無(wú)副作用且具有高安全性。
文檔編號(hào)C07D409/14GK102850336SQ201110441429
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2006年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月31日
發(fā)明者山下博司, 松原淳, 大島邦生, 黑田英明, 伊藤展明, 清水聰, 近藤一見(jiàn), 絲谷元宏, 福島多惠 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社