專(zhuān)利名稱：一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，屬精細(xì)化工或醫(yī)藥中間體工業(yè)化生產(chǎn)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
咪唑-2-醛或其衍生物是用途廣泛的醫(yī)藥中間體，合路線主要有三條一是由咪唑或其衍生物先經(jīng)丁基鋰處理合成咪唑-2-羧酸或其衍生物，再經(jīng)還原的咪唑-2-羥甲基或其衍生物，最后經(jīng)氧化(氧化劑二氧化硒)得咪唑-2-醛或其衍生物；二是由咪唑或其衍生物在超低溫下以無(wú)水四氫呋喃或乙醚為溶媒經(jīng)正丁基鋰作用后再經(jīng)甲酸酯或N，N-二甲基甲酰胺作用得咪唑-2-醛或其衍生物；三是由咪唑或其衍生物在超低溫下以無(wú)水四氫呋喃或乙醚為溶媒經(jīng)正丁基鋰作用后再經(jīng)甲酸酯或N，N- 二甲基甲酰胺等作用得咪唑-2-醛或其衍生物，再由咪唑-2-醛或其衍生物為原料合成其他咪唑-2-醛或其衍生物。文獻(xiàn)報(bào)道咪唑-2-醛或其衍生物合成方法主要是由咪唑或其類(lèi)似物在四氫呋喃或乙醚為溶媒超低溫條件下，用正丁基處理后再加入N，N-二甲基甲酰胺得到目標(biāo)產(chǎn)物咪唑-2-醛。以 I-N-甲基咪唑-2 酸合成為例，文獻(xiàn) IUnorganic chemistry ；2004,43 (26), 8252-8262.] 報(bào)道在四氫呋喃為溶媒零下40度下，用正丁基處理I-N-甲基咪唑可獲得目標(biāo)產(chǎn)物I-N-甲基咪唑-2 醛收率 32% ；當(dāng)采用文獻(xiàn) 2 [Organic and Biomolecularchemistry ；2009, 7 (8), 1633-1641.]的方法，將反應(yīng)溫度下調(diào)至零下78度，用正丁基處理I-N-甲基咪唑可獲得目標(biāo)產(chǎn)物I-N-甲基咪唑-2醛收率56%。第一條路線合成路線長(zhǎng)，原料成本高，且使用毒性大得二氧化硒氧化，同時(shí)還需要超低溫，不適合工業(yè)化放大。第二條路線在工業(yè)化生產(chǎn)中存在明顯的兩大缺陷1、采用零下 40度及以下超低溫反應(yīng)均需要特制的反應(yīng)設(shè)備，同時(shí)超低溫冷卻能耗大，需要消耗大量的能源或冷卻物質(zhì)，工業(yè)化難度大，成本高；2、采用的溶媒四氫呋喃價(jià)格高，同時(shí)反應(yīng)用的四氫呋喃回收除水和套用困難，大大增加生產(chǎn)成本，而乙醚沸點(diǎn)低，揮發(fā)性強(qiáng)，不適合工廠生產(chǎn)。第三條路線也是路線長(zhǎng)，同時(shí)還需要超低溫，工業(yè)化難度大，成本高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了提供一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)的生產(chǎn)過(guò)程中需專(zhuān)業(yè)化超低溫設(shè)備成本高，能耗高的兩大問(wèn)題。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)。一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其具體步驟為1)底物為烷基、苯基或苯基取代的咪唑在_39°C 50°C溫度范圍下加入有機(jī)溶劑中；慢慢滴入正丁基鋰試劑，保持體系溫度在零下39°C -50°C溫度范圍內(nèi)；
2)反應(yīng)完后，保持體系溫度在零下39°C -50°C溫度范圍內(nèi)加入甲酸酯或甲酰胺類(lèi)溶劑中反應(yīng)3-8h后，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至9 10，加入乙酸乙酯溶劑進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到咪唑-2-醛或其衍生物。所述的反應(yīng)通式為
權(quán)利要求
1.一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于其具體步驟為1)底物為烷基、苯基或苯基取代的咪唑在_39°C 50°C溫度范圍下加入有機(jī)溶劑中； 慢慢滴入正丁基鋰試劑，保持體系溫度在零下39°C -50°C溫度范圍內(nèi)；2)反應(yīng)完后，保持體系溫度在零下39°C-50°C溫度范圍內(nèi)加入甲酸酯或甲酰胺類(lèi)溶劑中反應(yīng)3-8h后，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至9 10，加入乙酸乙酯溶劑進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到咪唑-2-醛或其衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于反應(yīng)通式為
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的有機(jī)溶劑為醚類(lèi)溶劑、芳烴溶劑和烷烴溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃、乙醚和甲基叔丁基醚中的一種，所述的芳烴溶劑為甲苯和苯中的一種，所述的烷烴溶劑為戊烷和正己烷中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的正丁基鋰試劑的濃度為lmol/1 3mol/l。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的甲酸脂類(lèi)溶劑為甲酸甲酯和甲酸乙酯中的一種；所述的甲酰胺類(lèi)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺和N，N- 二乙基甲酰胺中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的鹽酸水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 36%。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于所述的鹽酸水溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于用上面方法制備過(guò)程中各試劑的摩爾比為咪唑物正丁基鋰甲酸酯類(lèi)或甲酰胺類(lèi)=1 0.8 2 0.8 2. 5。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于各試劑的摩爾比為咪唑物正丁基鋰甲酸酯或甲酰胺類(lèi) =1 1 1. 2 1 2. 0。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其特征在于步驟1)和步驟2)中所述的溫度范圍為-20°C 40°C。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種由咪唑或其衍生物合成咪唑-2-醛或其衍生物的工業(yè)化生產(chǎn)新工藝，其具體步驟為1)底物為烷基或苯基取代的咪唑在-39℃～50℃溫度范圍下加入有機(jī)溶劑中；慢慢滴入正丁基鋰試劑，保持體系溫度在零下39℃-50℃溫度范圍內(nèi)；2)反應(yīng)完后，保持體系溫度在零下39℃-50℃溫度范圍內(nèi)加入甲酸酯或甲酰胺類(lèi)溶劑中反應(yīng)3-8h后，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH至9～10，加入乙酸乙酯溶劑進(jìn)行萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得到咪唑-2-醛或其衍生物。與現(xiàn)有的技術(shù)方案相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)主要有成本低，能耗不高，不需要超低溫的生產(chǎn)設(shè)備。
文檔編號(hào)C07D233/64GK102285921SQ201110143759
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2011年5月31日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月31日
發(fā)明者劉文兵, 王西, 高紅云 申請(qǐng)人:上海瑞博化學(xué)有限公司