專利名稱：(S)-α,α-[(2-氯苯基)-(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于抗血小板聚集藥物領(lǐng)域，更具體地說，是涉及(S)-a，α-[(2-氯苯 基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-Ν' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼 的晶型II及其制備方法。
背景技術(shù)：
血栓形成可導(dǎo)致急性心肌梗塞、中風(fēng)、肺栓塞等心、腦、肺循環(huán)疾患，威脅著 人類的健康和生命，也是外科手術(shù)中常見的并發(fā)癥以及介入性血管成形術(shù)后再閉塞的因 素。雖然近年來開展的溶栓治療、介入治療甚至手術(shù)治療使急性心肌梗死和腦梗死的治 療取得了令人矚目的進(jìn)展，患者搶救成功率大大提高，生活質(zhì)量也有了明顯的改善，但 心腦血管病致殘率畢竟高達(dá)30%。因此預(yù)防和治療心腦血管病的藥物開發(fā)成為近年來關(guān) 注和研究的熱點(diǎn)。導(dǎo)致血栓形成的因素很多，如血小板在損傷的血管壁表面上的粘附和聚集、血 流瘀滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、溶酶活性低下等，都能促使血栓形成。在 這些因素中血小板是血栓形成的必需物質(zhì)，故抑制血小板的聚集在血栓病的預(yù)防和治療 中發(fā)揮著重要的作用。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑， 通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管 病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心 衰等的重要手段。專利ZL200510016205.X提供了一種新的ADP受體阻滯劑類抗血小板化合物I， 在具有良好的生物活性的同時(shí)，相較于傳統(tǒng)ADP受體阻滯劑類抗血小板藥氯吡格雷具有 更加優(yōu)越的理化性質(zhì)?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
1. 一 種(S)-a，a-[(2-氯苯基)_(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c] 口比 啶-5-基)]-N' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼(式I化合物)的晶型II，具有如下物理性 狀其粉末X-射線衍射圖譜具有如下的衍射角(2 θ角)、晶面間距(d值)和相對(duì)強(qiáng)度， 所述2 θ角的單位為度，誤差為0.2。
2. —種如權(quán)利要求1所述的(S)_a，0-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7_四氫噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)]-N' _( 二甲基)甲叉基)乙酰胼的晶型II，熔程為151.5°C ，153.0°C。
3.—種式I化合物晶型II的制備方法，其特征在于在一定量的式I化合物中加入乙 酸乙酯-DMF混合液，加熱攪拌，至其溶解后，保溫一段時(shí)間，控制降溫速度令其緩慢 冷卻至室溫，待析出固體，過濾，即得式I化合物晶型II。
4.一種如權(quán)利要求3所述的式I化合物晶型II的制備方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，混合液的總體積為相應(yīng)式I化合物質(zhì)量的3 9倍(體積-質(zhì)量比，mL/g)，其中優(yōu) 選5 8倍。
5.一種如權(quán)利要求3所述的式I化合物晶型II的制備方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，其中DMF的體積占混合液總體積的5% 15%。
6.一種如權(quán)利要求3所述的式I化合物晶型II的制備方法，所述乙酸乙酯-DMF混合 液，溫度為50°C 70°C。
7.—種如權(quán)利要求3所述的式I化合物晶型II的制備方法，所述保溫一段時(shí)間，為 2 7小時(shí)，其中優(yōu)選3 5小時(shí)。
8.—種藥物組合物，其特征在于包含治療有效量的如權(quán)利要求1 2任意項(xiàng)的晶型 II作為活性成分的所述的式I化合物以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。
9.如權(quán)利要求1 2所述的式I化合物的晶型II在制造抗血小板聚集藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及(S)-α，α-[(2-氯苯基)-(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)]-N′-(二甲基)甲叉基)乙酰肼的晶型II及其制備方法，還涉及用本發(fā)明所得新晶型II制備的藥物組合物及用途。該晶型II的特征以其粉末X-射線衍射圖及熔點(diǎn)數(shù)據(jù)表征。
文檔編號(hào)C07D495/04GK102010423SQ20101054651
公開日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2010年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月16日
發(fā)明者劉登科, 劉穎, 支爽, 湯立達(dá), 白玫, 穆帥, 陳旭, 龍麗 申請(qǐng)人:天津藥物研究院