專利名稱：新的膽甾-4-烯-3-酮肟的衍生物、包含其的藥物組合物以及制備方法
新的膽留-4-烯-3-酮肟的衍生物、包含其的藥物組合物以
及制備方法本發(fā)明涉及新的化學(xué)化合物，特別是膽留-4-烯-3-酮肟的衍生物，以及其作為藥 物，尤其是作為細(xì)胞保護(hù)性藥物，特別是作為神經(jīng)保護(hù)性、心臟保護(hù)性和/或肝臟保護(hù)性藥 物的應(yīng)用。所述藥物特別適合于與細(xì)胞的變性或死亡，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元和/或心肌細(xì)胞和 /或肝細(xì)胞的變性或死亡有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)和創(chuàng)傷。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物，以及其制備方法。細(xì)胞變性過程的特征在于通常引起不希望的細(xì)胞活性和細(xì)胞死亡的細(xì)胞功能障礙。細(xì)胞已發(fā)展出對(duì)應(yīng)激作出應(yīng)答的適應(yīng)機(jī)制，這延長(zhǎng)了它們的壽命或者延遲或阻止 細(xì)胞死亡(細(xì)胞保護(hù)機(jī)制)。然而，這些細(xì)胞保護(hù)機(jī)制有時(shí)是不足的、不適當(dāng)?shù)幕蛱t被誘導(dǎo)而無效，并且細(xì)胞 死亡。因此，提供有助于細(xì)胞保護(hù)的新型細(xì)胞保護(hù)性藥物顯得是有益的。在細(xì)胞死亡的主要機(jī)制中，主要區(qū)分出壞死、凋亡和壞死狀凋亡(r^croptose)。壞死是在組織損傷期間發(fā)生的所謂的“偶發(fā)性”細(xì)胞死亡。細(xì)胞的質(zhì)膜是最受影 響的，從而引起細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)的改變。細(xì)胞將吸收水，直至這將引起其質(zhì)膜裂解的程度。這種 細(xì)胞裂解導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物釋放到周圍環(huán)境中。壞死是炎癥性過程的起始。壞死可以影響一組細(xì)胞或組織，而其他鄰近部分仍是存活的。所產(chǎn)生的轉(zhuǎn)變是細(xì) 胞或組織的壞疽。換言之，壞死通過在細(xì)胞由于事件而達(dá)到其生命的終點(diǎn)時(shí)發(fā)生的形態(tài)學(xué)改變來定 義，所述事件例如為重大創(chuàng)傷例如器官范圍內(nèi)血液循環(huán)的停止或減少、高熱(溫度的顯著 上升)、化學(xué)產(chǎn)品中毒、物理休克等。最為人所知的壞死之一是在由于冠狀動(dòng)脈閉塞(梗阻)而引起的梗死(在心肌范 圍內(nèi)的血流供應(yīng)的停止)時(shí)心肌的壞死。凋亡是生物的正常生理學(xué)的整體部分之一。它是高度受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡的生理學(xué) 形式，并且它是多細(xì)胞生物存活所必需的。凋亡是在胚胎發(fā)育期間起極其重要作用的過程。凋亡中的細(xì)胞或凋亡的細(xì)胞將使其自身與其他細(xì)胞相隔離。凋亡通常涉及組織中 的單個(gè)細(xì)胞并且不引起炎癥。凋亡的特征性形態(tài)學(xué)要點(diǎn)之一是細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)的顯著固縮 (condensation)，這引起細(xì)胞體積的顯著減少。核隨后片段化，每個(gè)片段由雙重被膜包圍。 隨后，凋亡小體(細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核元件)被釋放，并且將通過吞噬作用被鄰近細(xì)胞吸收。凋亡可以以不同方式被誘導(dǎo)。例如，輻射、化學(xué)化合物或激素的存在是能夠引起細(xì) 胞中的凋亡事件級(jí)聯(lián)的刺激。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)例如不完全的有絲分裂或DNA損傷也可以誘導(dǎo)凋 亡。凋亡還在遺傳毒性試劑作用后或在疾病期間發(fā)生。某些病理學(xué)狀態(tài)的特征在于異 常凋亡，其引起某些細(xì)胞群體的喪失，例如肝細(xì)胞毒性、視網(wǎng)膜病、心臟毒性。因此，區(qū)分出生理性凋亡和病理性凋亡。本發(fā)明基本上集中于病理性凋亡。
存在細(xì)胞死亡的其他機(jī)制，例如壞死狀凋亡，其具有壞死和凋亡的特征。由于壞死 狀凋亡而死亡的細(xì)胞具有與由于壞死而死亡的細(xì)胞相似的特征，但這種機(jī)制的生物化學(xué)步 驟更類似于凋亡。這種細(xì)胞死亡的機(jī)制例如在缺血時(shí)發(fā)生。因此，本發(fā)明的目的之一還是提供新型藥物，其可以允許預(yù)防和/或治療壞死和/ 或病理性凋亡和/或壞死狀凋亡(抗壞死和/或抗凋亡和/或抗壞死狀凋亡的藥物)。細(xì)胞變性過程可能尤其是由于被分組在變性疾病或疾患這一術(shù)語之下的病理學(xué) 情況、創(chuàng)傷或暴露于各種因素。這些創(chuàng)傷和因素可以例如包括暴露于輻射(UV、Y)、低氧或缺乏氧、缺乏營(yíng)養(yǎng)素、 缺乏生長(zhǎng)因子、毒物、細(xì)胞毒素、廢物、環(huán)境毒素、自由基、活性氧。還可以提及在醫(yī)學(xué)治療背 景下用作治療劑的化學(xué)或生物試劑，例如細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑或抗炎劑。在以變性過程為特征的最重要的病理學(xué)情況中，發(fā)現(xiàn)下述病況■骨、關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和軟骨疾病，例如骨質(zhì)疏松癥，骨髓炎，關(guān)節(jié)炎(包括例如骨 關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎)，無血管性壞死，進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良，佝 僂病，庫欣綜合征；■肌疾病，例如肌營(yíng)養(yǎng)不良，例如迪謝納肌營(yíng)養(yǎng)不良，強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良，肌病和 肌無力；■皮膚疾病，例如皮炎，濕疹，銀屑病，衰老或者瘢痕形成的改變；■心血管疾病，例如心臟和/或血管缺血，心肌梗塞，缺血性心臟病，慢性或急性 心功能不全，心臟節(jié)律障礙，心房纖維性顫動(dòng)，心室纖維性顫動(dòng)，陣發(fā)性心動(dòng)過速，心功能不 全，缺氧，低氧，由于用抗癌劑進(jìn)行治療而引起的副作用；■循環(huán)系統(tǒng)疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，外周血管疾病，腦血管意外，動(dòng)脈 瘤；■血液學(xué)和血管疾病，例如貧血，血管淀粉樣變性，出血，鐮狀細(xì)胞病，紅細(xì)胞破裂 綜合征(red cell fragmentation syndrome)，嗜中性白細(xì)胞減少癥，白細(xì)胞減少癥，髓發(fā) 育不全，全血細(xì)胞減少癥，血小板減少癥，血友??；■肺疾病，包括肺炎，哮喘；慢性阻塞性肺疾病，例如慢性支氣管炎和肺氣腫；■胃腸道疾病，例如潰瘍；■肝臟疾病，包括病毒性肝炎和肝硬化，由于毒素或藥物而弓丨起的肝臟疾病，可向 肝硬化發(fā)展的疾患例如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，威爾遜病，原發(fā)性硬化性膽管炎，或原 發(fā)性膽汁性肝硬化；■胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎；■代謝疾病，例如糖尿病和尿崩癥，甲狀腺炎；■腎疾病，例如急性腎病癥或腎小球腎炎；■病毒和細(xì)菌感染，例如敗血??；■由化學(xué)試劑、毒素或藥物引起的嚴(yán)重中毒；■與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)相關(guān)的變性疾患；■與衰老相關(guān)的病癥，例如加速衰老綜合征；■炎性疾病，例如克羅恩病，類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎；■自身免疫疾病，例如紅斑狼瘡；
■牙疾病，例如導(dǎo)致組織降解的那些牙疾病，例如牙周炎；■眼疾病或病癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病，青光眼，黃斑變性，視網(wǎng)膜變性，色素性 視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜裂孔或撕裂，視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜缺血，與創(chuàng)傷相關(guān)的急性視網(wǎng)膜病，炎癥 性變性，外科手術(shù)后的并發(fā)癥，由藥物引起的視網(wǎng)膜病，白內(nèi)障；■聽覺通道(voie auditive)病癥，例如耳硬化和由抗生素誘導(dǎo)的耳聾；■與線粒體相關(guān)的疾病(線粒體病理學(xué)狀態(tài))，例如弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)，伴隨有 結(jié)構(gòu)性線粒體異常的先天性肌營(yíng)養(yǎng)不良，某些肌病(MELAS綜合征、MERFF綜合征、皮爾森綜 合征)，MIDD綜合征(線粒體性糖尿病和耳聾)，沃爾弗拉姆綜合征，張力障礙。此外，神經(jīng)變性過程的特征是神經(jīng)元的功能障礙和死亡，導(dǎo)致由腦(中樞神經(jīng)系 統(tǒng)，CNS)、脊髓和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)介導(dǎo)的神經(jīng)功能的喪失。它們尤其可以由歸于神經(jīng)變 性疾病或疾患這一術(shù)語的病理學(xué)情況，由損傷，或由暴露于毒素而引起。以神經(jīng)變性過程為特征的最重要的病理學(xué)狀態(tài)為-慢性神經(jīng)變性疾病，尤其是遺傳性或散發(fā)性的慢性脫髓鞘性疾病，有利地是阿爾 茨海默病，亨廷頓舞蹈病，帕金森病，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓性肌萎縮，特別是嬰兒脊髓性 肌萎縮，克-雅病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(包括腎上腺腦白質(zhì)營(yíng) 養(yǎng)不良)，癲癇，癡呆，精神分裂癥，和與AIDS相關(guān)的神經(jīng)學(xué)綜合征；-與衰老有關(guān)的神經(jīng)元損傷；-遺傳性或損傷性的外周神經(jīng)病，例如法伯病、沙-馬-圖病、克拉伯病、腦白質(zhì)營(yíng) 養(yǎng)不良、糖尿病性神經(jīng)病和由抗癌治療引起的神經(jīng)病；-腦、外周神經(jīng)或脊髓的創(chuàng)傷；-由于腦血管意外而導(dǎo)致的或由缺乏血液灌流而引起的腦或脊髓局部缺血；-遺傳性的、損傷性的或與視覺感覺神經(jīng)元衰老有關(guān)的變性，例如黃斑變性，色素 性視網(wǎng)膜炎，或由青光眼誘導(dǎo)的視神經(jīng)變性；-遺傳性的、創(chuàng)傷性的或與聽覺感覺神經(jīng)元衰老有關(guān)的變性，其導(dǎo)致聽力減退或喪失。在這些病理學(xué)狀態(tài)中受影響的一部分信號(hào)傳導(dǎo)途徑是大量神經(jīng)變性疾病所共有 的。阿爾茨海默病是最常見的癡呆。它導(dǎo)致出現(xiàn)腦萎縮、海馬(corne d' Ammon)中神經(jīng)元 的大量喪失，并且它還涉及膽堿能神經(jīng)元。其他病理學(xué)狀態(tài)，例如腦葉萎縮(皮克病、克-雅 病)、Lewy體癡呆、血管性癡呆(d6mences vasculaires)、帕金森病，與這些癡呆的癥狀開 始時(shí)明顯的神經(jīng)元死亡有關(guān)。用于保護(hù)神經(jīng)元免于死亡的一種治療方法是提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)，例如BDNF(腦衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、CNTF(睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)、 NGF (神經(jīng)生長(zhǎng)因子)、⑶NF (神經(jīng)膠質(zhì)衍生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子)在胚胎發(fā)育過程中或在成人中 于損傷后合成。這些生長(zhǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的存活、成熟和分化。此外，它們抑制凋亡機(jī) 制、激活多條存活途徑和保護(hù)大量的神經(jīng)元群。在大多數(shù)神經(jīng)元變性中建議使用它們。能激活神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)或能模仿這些因子的作用的化合物具有用于治療神 經(jīng)變性綜合征的治療潛力。特別地，提供用于治療神經(jīng)元變性的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)分子旨在三個(gè)目標(biāo)-補(bǔ)償神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的潛在缺乏，其與由神經(jīng)元的外周或中樞靶標(biāo)所供應(yīng)的這些因子不足和/或這些因子的逆向運(yùn)輸紊亂相關(guān)；-以非特異性方式干涉在變性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所涉及的生物化學(xué)途徑；-促進(jìn)樹突生長(zhǎng)和神經(jīng)末梢分支的天然補(bǔ)償現(xiàn)象。因此，這些化合物在大量病理學(xué)狀態(tài)中，特別是在涉及外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病 理學(xué)狀態(tài)中具有有益的效用。此外，在上述范圍內(nèi)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元是尤其存在于脊髓和腦干中的神經(jīng)元。它們的變 性或它們的死亡可以導(dǎo)致四肢肌肉逐漸變?nèi)酰S后導(dǎo)致萎縮，并可能導(dǎo)致肌肉的痙攣狀態(tài) (即持久收縮)。由脊髓和/或延髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性和死亡引起的最重要的病學(xué)理狀態(tài)是肌萎 縮性側(cè)索硬化，也稱為沙爾科病或Lou Gehrig病，以及脊髓性肌萎縮，特別是嬰兒脊髓性肌 萎縮，也稱為韋-霍病或庫-韋病。此外，在伴隨脊髓或外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)被壓碎和/或切斷的創(chuàng)傷情況下觀察到運(yùn)動(dòng)神 經(jīng)元的變性。更一般地，對(duì)于其中牽涉脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性或死亡的疾病，使用脊髓性肌萎 縮這一術(shù)語。肌萎縮性側(cè)索硬化(ALQ是與不同類型的內(nèi)含物例如Lewis小體相關(guān)的神經(jīng)變 性疾病，其特征在于脊髓和皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性，由此造成的必然后果有時(shí)與額癡呆 (demence frontale)相關(guān)聯(lián)。在ALS發(fā)展過程中，變性現(xiàn)象不僅發(fā)生在腦中，還發(fā)生在脊髓 中，并通過缺少神經(jīng)支配而由此發(fā)生在肌肉中。在化學(xué)結(jié)構(gòu)方面，文獻(xiàn)資料提供了 3-羥亞氨基-膽留-4-烯的衍生物的幾個(gè)實(shí) 例。專利申請(qǐng)W02004/082581和W02007/118967尤其是這樣，它們各自就其神經(jīng)保護(hù)和細(xì) 胞保護(hù)特性描述了 3-羥亞氨基-膽留-4-烯及其衍生物。文獻(xiàn)Liebigs Annalen der Chemie [ (1991)，(1)，第 89-91 頁]描述了 化合物 3-羥亞氨基-4-氯-膽留-4-烯和3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯以及其手性旋光 (chiroptique)性質(zhì)。但是，對(duì)于這兩種化合物，該文獻(xiàn)沒有描述任何細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和 /或心臟保護(hù)活性。文獻(xiàn)Chemical & Pharmaceutical Bulletin [ (1972)，20 (7)，第 1567-9 頁]描述 了 3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯的反式異構(gòu)體，然而對(duì)于該化合物，沒有描述或提及 可能的細(xì)胞保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)和/或心臟保護(hù)活性。然而，并不是貶低目前已知的治療方法，但迄今還沒有對(duì)于制止細(xì)胞變性，特別是 神經(jīng)元變性來說有效的治療方法。因此，依然存在有對(duì)于使得能夠有效地保護(hù)細(xì)胞對(duì)抗變性現(xiàn)象的新產(chǎn)品的實(shí)際需 求。本發(fā)明的化合物，除了它們是新的外，還具有非常有利的藥理學(xué)特性。有利地，它們表現(xiàn)出是細(xì)胞保護(hù)性的，特別是神經(jīng)保護(hù)性的和/或心臟保護(hù)性的 和/或肝臟保護(hù)性的。除了其生物學(xué)活性外，這些新型化合物中的某些還可以具有與其藥理學(xué)活性有關(guān) 的有利特性，例如其藥物動(dòng)力學(xué)、其生物利用率、其溶解性、其穩(wěn)定性、其毒性、其吸收和/ 或其代謝。這使得它們對(duì)于制備藥物，特別是對(duì)于制備細(xì)胞保護(hù)性藥物，非常特別地神經(jīng)保護(hù)性和/或心臟保護(hù)性和/或肝臟保護(hù)性藥物來說是非常有用的。更具體地，本發(fā)明的目標(biāo)在于符合式(I)的新型化合物其中，-R1可以表示氫原子，或C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、芳 基、雜環(huán)基團(tuán)，或鹵素原子，或-CN、-CF3> -NO2, -0R\ -SR\ -SO2Ra, -NRaRb, -OC(O)R\ -OC(O) NRaRb、-C (0) ORa、-CONRaRb 基團(tuán)，其中(i)Ra*Rb同時(shí)或相互獨(dú)立地可以選自氫原子，或C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、 雜芳基基團(tuán)，或者Rb —起可以形成具有2至6個(gè)碳原子的、線性或支化的烴鏈，其任選地 包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵和/或任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子、硫原子或氮原子間斷；- 可以表示氫原子，或C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基基團(tuán)，或鹵素原子；-R3可以表示氫原子，或C1-C6烷基基團(tuán)，或鹵素原子，或-CN、_0Ra、_SRa、4eRa、-COO Ra、-NRaR\ -OCONRaRb基團(tuán)，其中-Ra和-Rb如前所定義；或者-R3和&與它們所與之相附著的碳一起可以形成(C3-C6)-環(huán)烷基基團(tuán)；-R4可以表示氫原子，或C1-C6烷基基團(tuán)；或者-R4和& 一起可以在&和R4所與之相附著的碳原子之間形成額外的碳-碳鍵(C-C 鍵)，或C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)；- 可以表示氫原子，或_0Ra、-SR\ -CN、-NRaRb基團(tuán)，其中-Ra和-Rb如前所定義；-R6可以表示氫原子，或-CH3、-CH2-CN, -CH2-SRa, -CH2-SeRa基團(tuán)，或符合下述式(A) 或(B)的基團(tuán)-CH2-Q-Rc (A) 或-C (O)-Q-Rc (B)其中，+Q可以表示氧原子，或-NRa基團(tuán)，其中Ra如前所定義，或間隔臂，其由線性或支化 的、任選地經(jīng)取代的、包含2至20個(gè)碳原子的、和此外還包含至少一個(gè)雜原子的烴鏈構(gòu)成，+Re可以表示氫原子，或C1-C6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、C1-C6烷基-C (0)-、芳 基-C(0)-、雜芳基-c(0)-、雜環(huán)-C(O)-基團(tuán)，特別是由下述式(C)或(D)之一所表示的基 團(tuán)
權(quán)利要求
1.符合式I的化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1可以表示氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1可以表示C1-C6烷基基團(tuán)，可選地(^-(；烷
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1可以表示氟原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，R1可以表示苯基，其任選地經(jīng)取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，&選自CH3基團(tuán)和CH2-OH基團(tuán)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，&可以表示符合下述式㈧的基團(tuán) -CH2-Q-Rc (A)其中Q可以表示氧原子，并且f可以表示符合下述式(C)的基團(tuán)
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物相應(yīng)于式(I)，其中R4與&一起 在&和R4所與之相附著的碳原子之間形成額外的C-C鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物相應(yīng)于式(I)，其中R11與&一 起在R11和&所與之相附著的碳原子之間形成額外的C-C鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R7和&是氫原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R9>R10^R11和R12是氫原子。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R6是甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R13可以表示選自下列的基基基團(tuán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于，R13 = G
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其特征在于，R13 = G;
16.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R13可以表示符合下述式(E) 的基團(tuán)R14-X-R15 (E) 其中-R14可以表示下述G7基團(tuán)
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其特征在于，R15可以表示由下述式(D)所表示的基團(tuán)
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，R13可以表示符合下述式(E) 的基團(tuán)R14-X-R15 (E) 其中-R14可以表示下述G7基團(tuán)
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于，所述化合物為 3-羥亞氨基-4-氟-膽留-4-烯；3-羥亞氨基-6 β -氟-膽留-4-烯； 3-羥亞氨基_2，2- 二氟-膽留-4-烯； 3-羥亞氨基-2，6- 二氟-膽留-4-烯； 3-羥亞氨基-2 α -氟-膽留-4-烯；3-羥亞氨基_25-[甲基(7-硝基-2，1，3-苯并哦二唑-4-基)氨基]-27-降膽 甾-4-烯；3-羥亞氨基-25-((N-(+)-生物素酰基-N-甲基)氨基)-27-降膽留-4-烯；3-羥亞氨基-19-羥基-膽留-4-烯；3-羥亞氨基-19-生物素基氧基-膽留-4-烯；3-羥亞氨基-2-甲基-膽留-4-烯；3-羥亞氨基-4-甲氧基-膽留-4-烯。
20.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)之中所描述的式I的化合物在制備藥物中的用途，在所 述化合物中包括3-羥亞氨基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥 亞氨基-6-乙氧基-膽留-4，6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯。
21.權(quán)利要求1至19中任一項(xiàng)之中所描述的化合物在制備細(xì)胞保護(hù)性藥物，優(yōu)選地心 臟保護(hù)性和/或神經(jīng)保護(hù)性和/或肝臟保護(hù)性藥物中的用途，在所述化合物中包括3-羥亞 氨基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-6-乙氧基-膽 甾-4，6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1至19之一的化合物在制備用于治療或預(yù)防壞死和/或病理性凋亡 和/或壞死狀凋亡的藥物(抗壞死和/或抗凋亡和/或抗壞死狀凋亡的藥物)中的用途， 在所述化合物中包括3-羥亞氨基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、 3-羥亞氨基-6-乙氧基-膽留-4，6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至19之一的化合物在制備用于治療與細(xì)胞，特別是心臟細(xì)胞和 /或神經(jīng)元的變性或死亡有關(guān)的病理學(xué)狀態(tài)或創(chuàng)傷的藥物中的用途，不論所述變性或死亡 是自然的還是偶發(fā)的，在所述化合物中包括3-羥亞氨基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨 基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-6-乙氧基-膽留-4,6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲 基-膽甾-4-烯。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至19之一的化合物或者其酯和/或其與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽在制備用于治療如下疾患的藥物中的用途，在所述化合物中包括3-羥亞氨基-4-氯-膽 甾-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-6-乙氧基-膽留-4，6- 二烯和 3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯 ■骨、關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和軟骨疾病； ■肌疾病，例如肌營(yíng)養(yǎng)不良； ■皮膚疾?。?■心血管疾??； ■循環(huán)系統(tǒng)疾病； ■血液學(xué)和血管疾病； ■肺疾病，其中包括慢性阻塞性肺疾??； ■胃腸道疾?。?■肝臟疾??； ■胰腺疾病； ■代謝疾病； ■腎疾病； ■病毒和細(xì)菌感染； ■嚴(yán)重中毒；■與獲得性免疫缺陷綜合征(AIDQ相關(guān)的變性疾患；■與衰老相關(guān)的病癥；■炎性疾??；■自身免疫疾病；■牙病癥；■眼疾病或病癥；■聽覺通道病癥；■與線粒體相關(guān)的疾病(線粒體病理學(xué)狀態(tài))； ■神經(jīng)學(xué)疾病和神經(jīng)變性疾病。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至19之一的化合物或者其酯和/或其與藥學(xué)上可接受的酸的 加成鹽在制備用于治療神經(jīng)變性疾病的藥物中的用途，在所述化合物中包括3-羥亞氨 基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-6-乙氧基-膽 甾-4，6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯。
26.根據(jù)權(quán)利要求M或25的用途，其特征在于，所述神經(jīng)保護(hù)性藥物用于治療選自 下列的神經(jīng)變性疾病亨廷頓舞蹈病，遺傳性或散發(fā)性的慢性神經(jīng)變性疾病，與衰老有關(guān) 的神經(jīng)元損傷，遺傳性或損傷性的外周神經(jīng)病，沙-馬-圖病，糖尿病性神經(jīng)病或由抗癌治 療引起的神經(jīng)病，癲癇，慢性脫髓鞘性和神經(jīng)變性疾病，尤其是多發(fā)性硬化和腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不 良，腦、外周神經(jīng)或脊髓的創(chuàng)傷，腦或脊髓的局部缺血，遺傳性的、損傷性的或與視覺感覺神 經(jīng)元衰老有關(guān)的變性或視神經(jīng)的變性，遺傳性的、創(chuàng)傷性的或與聽覺感覺神經(jīng)元衰老有關(guān) 的變性，腦葉萎縮和血管性癡呆，與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性有關(guān)的疾病和創(chuàng)傷，脊髓性肌萎縮， 特別是嬰兒脊髓性肌萎縮，多發(fā)性硬化，肌萎縮性側(cè)索硬化，以及脊髓或外周運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的創(chuàng) 傷。
27.根據(jù)權(quán)利要求M至26中任一項(xiàng)的用途，其特征在于，所述神經(jīng)保護(hù)性藥物用于治 療脊髓性肌萎縮，特別是嬰兒脊髓性肌萎縮，或肌萎縮性側(cè)索硬化。
28.根據(jù)權(quán)利要求7、17或18的化合物作為示蹤劑或標(biāo)記試劑的用途。
29.藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含作為有效成分的至少一種在權(quán)利要 求1至19中任一項(xiàng)之中所描述的化合物，以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，在所述化合物中包 括3-羥亞氨基-4-氯-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-4-溴-膽留-4-烯、3-羥亞氨基-6-乙 氧基-膽留-4,6- 二烯和3-羥亞氨基-4-甲基-膽留-4-烯。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的化學(xué)化合物，特別是膽甾-4-烯-3-酮肟的衍生物，以及其作為藥物，尤其是作為細(xì)胞保護(hù)性藥物，特別是作為神經(jīng)保護(hù)性、心臟保護(hù)性和/或肝臟保護(hù)性藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07J43/00GK102083849SQ200980126355
公開日2011年6月1日 申請(qǐng)日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月30日
發(fā)明者A·納奇, C·德魯奧, C·謝姆鮑爾特, R·普魯斯 申請(qǐng)人:特羅福斯公司