專利名稱：一種喹啉、吲哚衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，具體是涉及一種喹啉或吲哚衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
雜環(huán)化合物是有機化學(xué)重要的組成部分，是一類非常重要的有機化合物，其在生 物化工、日化、醫(yī)藥、材料等諸多方面具有廣泛的應(yīng)用，如喹啉衍生物VI、 VII具有較好的抗 瘧、抗腫瘤作用；吲哚衍生物IX具有消炎作用。傳統(tǒng)的合成雜環(huán)化合物的方法一般是多步 合成；近年來，發(fā)展新的，高效的合成雜環(huán)化合物的方法越來越成為有機化學(xué)家關(guān)注。串聯(lián) 反應(yīng)在現(xiàn)代合成方法學(xué)上提供了一個有效的手段，能縮短反應(yīng)路線提高原子經(jīng)濟性，避免 使用有毒溶劑，減少廢棄物，提高反應(yīng)效率。本發(fā)明提供了一種利用串聯(lián)反應(yīng)高效合成喹 啉、吲哚衍生物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
<formula>formula see original document page 4</formula> 本發(fā)明的目的是提供一種合成喹啉或吲哚衍生物的方法。
具體技術(shù)方案如下 —種合成喹啉或吲哚衍生物的方法，在有機溶劑和堿的環(huán)境中，在配體和催化劑 作用下，具有式I， II， III，或IV結(jié)構(gòu)的化合物與具有式V結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)；所 述催化劑為CuI， CuBr， CuCl，或Ci^O，所述配體是L-脯氨酸，L-4-羥基脯氨酸，N-甲基甘 氨酸，N， N- 二甲基甘氨酸鹽酸鹽，8-羥基喹啉，2-吡啶甲酸，2-吡咯甲酸，N， N' - 二甲基乙
二胺，或1， 10-啡啰啉；所述具有式I、 II、 III、 IV、 V結(jié)構(gòu)的化合物如下
<formula>formula see original document page 4</formula> 其中 X工=CN， C00R2，芳基，芳?；交酋；?；
X,O或NH;2/10頁 X3 = H， Q C1Q烷基，Q C1Q芳烷基，烯基，芳烯基，烷烯基，烷氧基，胺基，RWW-; X4 = Cl，Br，I; Y，Z二N或C; Y2， Y3， Y4 = 0或S ; R2， R3，尺4選自 1)Q Q。烷基； 2)芳基； 3)Q Q。芳烷基； 4)C3 Cs環(huán)烷基； 5)雜環(huán)基，優(yōu)選CF3_， N02_， CN-，甲磺?；?，苯磺?；?。 優(yōu)選地，所述催化劑相對于式I， II， III， IV結(jié)構(gòu)的化合物的用量的摩爾百分比為 0. 1%到50%，更優(yōu)選5%到20% ;所述配體與催化劑的摩爾比為1 : 2到5 : l，更優(yōu)選
2 : i ;所述式v結(jié)構(gòu)的化合物與式i， n， ni， iv結(jié)構(gòu)的化合物摩爾比為i : 4到4 : i， 更優(yōu)選1.1 : i。 優(yōu)選地，所述堿是K2C03， Cs2C03， K3P04， NaOH， KOH或LiOH ;所述有機溶劑為二甲基 亞砜，N， N- 二甲基甲酰胺，N， N- 二甲基乙酰胺，1 ， 4- 二氧六環(huán)或CH3CN，更優(yōu)選二甲基亞砜， N， N-二甲基甲酰胺。 優(yōu)選地，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在20 15(TC之間；反應(yīng)時間5分鐘-24小時； 更優(yōu)選地，具有式V結(jié)構(gòu)的化合物的&為碘時，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在20 35t:之間； 具有式V結(jié)構(gòu)的化合物的X4為溴時，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在60 9(TC之間；具有式V 結(jié)構(gòu)的化合物的X4為氯時，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在100-15(TC之間。
優(yōu)選地，所述催化劑Cul，所述配體是L-脯氨酸，所述溶劑為二甲基亞砜(DMSO)
本發(fā)明所述的合成喹啉或吲哚衍生物的方法，能夠在溫和條件下，使用較廉價的 原料，高產(chǎn)率的合成喹啉或吲哚衍生物。
具體實施例方式
通過下述具體實施例將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
Cul， base Ligsnd
Solvsnt d iL 實施例1 鄰碘苯甲醛或鄰碘苯乙酮與I， II， III， IV的反應(yīng)(方法A)
CHO I
N CN H
10mol%Cul 20mol% L
2.0equiv Cs2C03 DMSO room temp
5
在一個一端密封的反應(yīng)管內(nèi)，加入232mg鄰碘苯甲醛(麗=232， 1. Ommol)，然后 加入157mg 2_(1H-苯并咪唑-2-基)乙腈(麗=157， 1. Ommol) ， 276mg K2C03(MW=138， 2mmol)，23mg L_脯氨酸(麗=115， 0. 2mmo1) ， 19mg Cul (麗=190， 0. lmmol) ， 1. 0ml DMS0 作為溶劑，在氬氣或氮氣保護下，于室溫(20 25°C )攪拌反應(yīng)6h，用10毫升水稀釋反應(yīng) 混合液，有大量固體析出，過濾，濾液用10毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，干燥后減 壓旋干得淡黃色固體，將所得固體和濾餅合并柱層析(淋洗液二氯甲烷甲醇=50 : 1) 得產(chǎn)物220mg，產(chǎn)率91 % ,H NMR(CDC13，400MHz) S 8. 62(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，8. 40(d， J = 7. 6Hz， 1H) ，8. 18 (s， 1H) ， 8. 16 (d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 94—7. 90 (m， 2H) ， 7. 64—7. 55(m，3H)， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 144. 9， 144. 2， 141. 2， 136. 3， 134. 2， 131. 7， 131. 0， 125. 7， 125. 6， 124. 2， 121. 7， 120. 8， 116. 4， 115. 9， 115. 4， 101. 8。
實施例2
H3CO
CHO
10mol%Cul 20mol% L
2.0 equiv Cs2C03 DM SO room temp
OCH3 按照如方法A所述，2-碘-5-甲氧基苯甲醛(262mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯并咪 唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌6h。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷 甲醇)提純，得黃色固體180mg，產(chǎn)率66% ; 力NMR(DMS0， 400MHz) S 8. 55(d， J = 9. 2Hz， 1H) ，8. 35(d， J = 7. 6Hz， 1H) ，8. 14 (s， 1H)，8. 12(s，lH)，7. 62-7. 49 (m， 3H) ， 7. 31 (d， J = 2. 8Hz，lH)，3. 98(s，3H).。
實施例3
CHO
10mol% Cul 20mol% L ,
2.0 equiv Cs2C03 DMSO room temp 按照如方法A所述，2-碘-4， 5- 二甲氧基苯甲醛(260mg， 1. Ommol)與2_ (1H_苯并 咪唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌6h。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷 甲醇)提純得黃色固體189mg，產(chǎn)率:70^/H NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 39(d， J = 7. 6Hz， 1H)， 8. 36(s，lH)，8. 15 (d， J = 7. 6Hz，lH)，8. 10(s，lH)，7. 62(s，lH)，7. 60—7. 54 (m， 2H) ， 2. 61 (s， 3H) ，2. 46(s，3H) ，13CNMR(CDCl3，75MHz) S 144. 9， 144. 6， 143. 7， 138. 5， 135. 0， 134. 3， 130. 9， 130. 7， 125. 1， 123. 5， 121. 4， 119. 6， 116. 1， 115. 2， 113. 9， 101. 8,21. 3， 19. 3.。
實施例4
<formula>formula see original document page 7</formula>
2.0 equiv Cs2C03DMSO room temp 按照如方法A所述，5-溴-2-碘苯甲醛(309mg， 1. Ommol)與2_(1H-苯并咪唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌6h。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷甲醇)提純得黃色固體262mg，產(chǎn)率70%,H NMR(DMS0，400MHz) S 8. 76(d， J = 9. 2Hz， 1H)，8. 70 (s， 1H) ， 8. 65 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ， 8. 36 (s， 1H) ， 8. 06-7. 99 (m， 2H) ， 7. 63-7. 55 (m， 2H) ， 13CNMR(DMSO， 75MHz) S 144. 6， 144. 2， 129. 8， 139. 8， 136. 1， 135. 2， 133. 3， 130. 9， 125. 8， 124. 4，123. 5， 120. 9， 118. 5， 117. 5， 115. 6， 115. 2， 103. 0。
實施例5
■CHO
10mol% Cul, 20mol% L >
H3COOC^^N S CN20 equiv CS2C03
DMSO room temp
H3COOC 按照如方法A所述，4-甲酰基-3-碘苯甲酸甲酯(290mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌6h.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲醇)提純得黃色固體267mg，產(chǎn)率85% ,H NMR(DMS0， 400MHz) S 8. 99-8. 95 (m，2H) ， 8. 78-8. 74 (m， 2H) ， 8. 46 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 8. 07 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 7. 68-7. 62 (m， 2H)，3. 95(s，3H)。
實施例6
10mol% Cul20mol% L
CN 2.0 equiv K2C03DMSO 80 。C 按照如方法A所述，鄰碘苯乙酮(246mg， 1. Ommol)與2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌24h.，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲醇)提純得黃色固體21mg，產(chǎn)率20% ,H NMR(DMS0， 400MHz) S 8. 65 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ，8. 38 (d， J =8. 4Hz， 1H) ，8. 14-8. 10(m，2H) ，7. 63-7. 48 (m， 3H) ， 2. 99(s，3H)。
實施例7
CHO
10mol% Cul20mol% L
2.0 equiv K2C03DMSO room temp
7
按照方法A所述，2- (1H-吡咯-2-基)乙腈(106mg， 1. Ommol)與鄰碘苯甲醛 (232mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌15h.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷甲醇)提純得黃 色固體58mg，產(chǎn)率:30% ,H NMR(CDC13， 400MHz) S 7. 91-7. 88 (m， 3H) ， 7. 77(dd， J = 7. 6Hz， J = 1. 2Hz， 1H) ， 7. 63 (t， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 37 (t， J = 8. 0Hz， 1H) ， 7. 25 (dd， J = 4. OHz， J =1. 2Hz， 1H) ，6. 88 (t， J = 4. OHz， 1H) ，4. 50 (q， J = 7. 2Hz，2H) ， 1. 49 (t， J = 7. 2Hz，3H)， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 165. 5， 134. 7， 130. 3， 128. 0， 125. 2， 123. 8， 122. 3， 121. 2， 114. 3， 113. 5， 112. 5， 105. 2，61. 1，29. 7， 14. 4。
實施例8
CHO
10mol%Cul 20mol% L
2.0equivK2CO3 DMSO room temp 按照方法A所述，2- (1H-咪唑-5-基)乙腈(107mg， 1. Ommol)與鄰碘苯甲醛 (232mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌15h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲醇)提純得 黃色固體lOOmg，產(chǎn)率52% ,H NMR(CDC13，400MHz) S 8. 67 (s， 1H) ， 7. 99 (d， J = 8. OHz， 1H) ， 7. 75-7. 71 (m， 2H) ， 7. 70 (s， 1H) ， 7. 53 (s， 1H) ， 7. 51—7. 49 (m， 1H) ， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 132. 0， 131. 7， 130. 2， 130. 1， 129. 3， 126. 5， 125. 4， 123. 6， 122. 1， 115. 3， 114. 9， 102. 3。
實施例9
COOEt
CHO
10mol%Cul 20mol% L ,
2.0 equiv K2C03 DMSO room temp
COOEt 按照方法A所述，乙基-2- (1H-吡咯-2-基)乙酸酯(153mg， 1. 0,1)與鄰碘苯 甲醛(232mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌15h。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷甲醇) 提純得黃色固體32mg，產(chǎn)率21 % ,H NMR(CDC13， 400MHz) S 7. 91-7. 88 (m， 3H) ， 7. 77 (dd， J = 7. 6Hz， J = 1. 2Hz， 1H) ， 7. 63 (t， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 37 (t， J = 8. 0Hz， 1H) ， 7. 25 (dd， J = 4. 0Hz， J = 1. 2Hz， 1H) ，6. 88 (t， J = 4. 0Hz， 1H) ，4. 50 (q， J = 7. 2Hz，2H) ， 1. 49 (t， J =7. 2Hz，3H) ，13C NMR(CDC13， 75MHz) S 165. 5， 134. 7， 130. 3， 128. 0， 125. 2， 123. 8， 122. 3， 121. 2， 114. 3， 113. 5， 112. 5， 105. 2，61. 1，29. 7， 14. 4。
實施例10
■CHO
10mol% Cul 20mol% L
COOEt
COOEt
2.0 equiv K2C03 DMSO room temp 按照方法A所述，乙基-2-(lH-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯(204mg， 1. Ommol) 與鄰碘苯甲醛(232mg， 1. Ommol)在室溫下攪拌15h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲醇)提純得黃色固體32mg，產(chǎn)率21%;^ NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 65 (d， J = 8. 4Hz， 1H)， 8. 44 (s， 1H) ，8. 42 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ，8. 19 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 96 (d， J = 7. 6Hz， 1H)， 7. 89 (t， J = 8. 8Hz， 1H) ，7. 59—7. 50(m，3H) ，4. 50 (q， J = 7. 2Hz，2H) ， 1. 53 (t， J = 7. 2Hz， 3H) ，13C NMR(CDC13， 75MHz) S 163. 9， 145. 3， 145. 1， 136. 9， 135. 4， 131. 9， 131. 1， 130. 6， 124. 7， 124. 5， 123. 2， 121. 9， 121. 7， 120. 3， 115. 2， 113. 7，61. 8，29. 6， 14. 4。
實施例11
<formula>formula see original document page 9</formula>
按照方法A所述，232mg鄰碘苯甲醛(1. Ommol)與2_ (7， 8_ 二甲基_4_氧代-3， 4-二氫喹唑啉-2-)乙腈(319mg，1.5mmo1)在室溫下攪拌15h.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷:甲醇)提純得黃色固體150mg，產(chǎn)率50% ,H NMR(DMSO，400MHz) S9.46(d， J =8. 8Hz， 1H) ，8. 74 (s， 1H) ，8. 07 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ， 7. 92 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 81 (t， J = 7. 6Hz， 1H) ，7. 62 (t， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 44 (d， J = 8. OHz， 1H)。
實施例12
<formula>formula see original document page 9</formula>
10molo/o Cul 20mol% L
2.0 equiv K2C03 DMSO 80 。C 按照方法A所述，2， 4-咪唑啉二酮(lOOmg， 1. Ommol)與鄰碘苯甲醛(232mg， 1. Ommol)在8(TC下攪拌24h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲醇)提純得白色固體 148mg，產(chǎn)率80%。 'HNMR(DMS0， 400MHz) S 11. 54 (br， 1H) ， 7. 78-7. 52 (m， 2H) ， 7. 49 (t， J = 7. 2Hz，2H) ，7. 32-7. 27 (m， 2H) ， 13C NMR(DMSO， 75MHz) S 160. 6， 149. 5， 132. 9， 132. 4， 130. 9， 128. 4， 124. 8， 124. 1， 113. 1， 107. 7。
實施例13
'卩溴苯甲醛或鄰溴苯乙酮與I， II， III， IV的反應(yīng)(方法B) <formula>formula see original document page 9</formula> 在一個一端密封的反應(yīng)管內(nèi)，加入203mg鄰溴苯甲醛(麗=185， 1. lmmol)，然后 加入157mg 2-(lH-苯并咪唑-2-基)乙月青(麗=157， 1. Ommol) ， 652mg Cs2C03 (麗=325， 2mmo1) ， 29mg 8-羥基喹啉(麗=145， 0. 2mmo1) ， 14mg CuBr (麗=143， 0. lmmol) ， 1. Oml 匿SO作為溶劑，在氬氣或氮氣保護下，于8(TC攪拌反應(yīng)8h，用10毫升水稀釋反應(yīng)混合液，
有大量固體析出，過濾，濾液用io毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，干燥后減壓旋干得淡黃色固體，將所得固體和濾餅合并柱層析(淋洗液二氯甲烷甲醇=50 : i)得產(chǎn)物
210mg，產(chǎn)率87 % 。力NMR (CDC13， 400MHz) S 8. 62 (d， J = 8. 8Hz ， 1H) ， 8. 40 (d， J = 7. 6Hz ， 1H)， 8. 18(s， 1H) ，8. 16(d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 94-7. 90 (m， 2H) ， 7. 64-7. 55 (m， 3H) ， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 144. 9， 144. 2， 141. 2， 136. 3， 134. 2， 131. 7， 131. 0， 125. 7， 125. 6， 124. 2， 121. 7， 120. 8， 116. 4， 115. 9， 115. 4， 101. 8。
實施例14<formula>formula see original document page 10</formula> 按照如方法B所述，2-溴_5-氯苯甲醛(217mg， 1. Ommol)與2_(1H-苯并咪 唑-2-基)乙腈(157mg，1.0mmo1)在80。C攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲 烷甲醇)提純得黃色固體252mg，產(chǎn)率91%;^ NMR(CDC13，400MHz) S 8. 57 (d， J = 9. 2Hz，
1H) ，8. 34 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ，8. 17 (d， J =9. 2Hz， 1H) ， 7. 65-7. 57 (m， 2H)。
實施例15
<formula>formula see original document page 10</formula>
按照如方法B所述，2-溴-5-三氟甲基苯甲醛(252mg， 1. Ommol)與2- (1H-苯并 基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50
咪唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲 烷甲醇)提純得黃色固體251mg，產(chǎn)率81%;^ NMR(DMS0，400MHz) S 8. 96 (d， J = 9. 2Hz， 1H) ，8. 83(s， 1H) ，8. 68(d， J = 7. 6Hz， 1H) ，8. 57(s， 1H) ，8. 20(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，8. 02(d， J =6. 8Hz， 1H) ， 7. 64-7. 57 (m， 2H)。

實施例16
<formula>formula see original document page 10</formula> 按照如方法B所述，1-溴-2-萘醛(252mg， 1. Ommol)與2_ (1H_苯并咪唑_2_基) 乙腈(157mg， 1. Ommol)在8(TC攪拌反應(yīng)8h.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷甲醇)提 純，得產(chǎn)品234毫克，收率80% ,H NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 75 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ，8. 15 (s， 1H)，8. 13 (d， J = 8. 4Hz，lH)，8. 07 (d， J = 8. 0Hz， 1H) ， 8. 01 (d， J = 8. 8Hz，lH)，7. 95 (d， J=8. 4Hz， 1H) ，7. 79(t， J = 6. 8Hz， 1H) ， 7. 75(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 63-7. 56 (m， 2H) ， 7. 36 (t， J = 7. 2Hz， 1H) ，13C NMR(CDC13， 75MHz) S 146. 5， 144. 8， 138. 0， 135. 5， 133. 9， 132. 7， 129. 6， 128. 7， 128. 2， 126. 8， 125. 9， 125. 4， 125. 1， 124. 4， 122. 4， 121. 4， 121. 2， 120. 1， 115. 7， 114. 9， 102. 5。
CHO
并咪唑 氯甲烷 8. 64 (d， 2H)。

實施例17
<formula>formula see original document page 11</formula>
按照如方法B所述，2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛(244mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯 -2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h.粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二 :甲醇)提純得黃色固體160mg，產(chǎn)率53% ,H NMR(DMSO，400MHz) S8.86(s，lH)，
J = 8. 0Hz，lH)，8. 08(s，lH)，8.01(d， J = 7. 6Hz，lH)，7. 70(s，lH)，7. 62-7. 55 (m，
實施例18<formula>formula see original document page 11</formula> 按照如方法B所述，3-溴呋喃-2-甲醛(174mg， 1. Ommol)與2_ (1H_苯并咪 唑-2-基)乙腈(157mg，l. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : l二氯甲烷 甲醇)提純得紅棕色固體174mg，產(chǎn)率75%;^ NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 19(s，lH)，8. 14 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ，8. 08 (s， 1H) ，8. 06 (s， 1H) ， 7. 66(t， J = 7. 2Hz， 1H) ，7. 56(d， J = 8. 4Hz， 1H)， 7. 48 (s， 1H)。
實施例19<formula>formula see original document page 11</formula>
按照如方法B所述，2-溴-5-甲基苯甲醛(198mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯并咪 唑_2-基)(157mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析(50 : 1 二氯甲烷甲 醇)提純得黃色固體128mg，收率50^,H NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 40 (s， 1H) ， 8. 16-8. 14 (m， 2H)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.63-7.55(m，2H)，7.41(d， J = 8. OHz， 1H) ， 2. 71 (s， 3H)， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 145. 0， 144. 6， 144. 5， 138. 8， 136. 8， 131. 0， 130. 6， 126. 4， 125. 3， 123. 7， 121. 4， 119. 3， 115. 7， 115. 1， 114. 0， 102. 0，22. 7。

實施例20
10mol% Cul 20mol% L
2.0 equiv Cs2C03 DMSO 80 。C 按照如方法B所述，3-溴-2-乙?；绶?204mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯并咪 唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在80°C攪拌反應(yīng)8h，得黃色固體136mg，產(chǎn)率52% ; 工H NMR(CDC13) ,HNMR(CDCl3， 400MHz) S 8. 14(d， J = 3. 2Hz， 1H) ，8. 12 (s， 1H) ，8. 09 (t， J = 5. 6Hz，lH)，7. 62(t， J = 7. 2Hz，lH)，7. 52(d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 2. 91 (s， 3H)。
實施例21
,、 k國 ni，rv>i"\iu/- ' 'h ■ II "^^^
:、C
10molo/o Cul 20mol% L
COOEt
2.0 equiv Cs2C03 DMSO 80 OC
,COOEt 按照如方法B所述，2-溴-5-氯苯甲醛(217mg，l. Ommol)與乙基-2-(lH-苯并[d] 咪唑-2-基)乙酸酯(204mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，得黃色固體275mg，產(chǎn)率85%; 工H NMR(CDCl3，400MHz) S 8. 50(d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 8. 23 (s， 1H) ， 8. 20 (d， J = 6. 8Hz，lH)， 8. 19 (d， J = 7. 6Hz， 1H) ， 7. 90 (s， 1H) ， 7. 75 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 58-7. 32 (m， 2H) ， 7. 96 (d， J =7. 6Hz， 1H) ，4. 58 (q， J = 7. 2Hz，2H) ， 1. 50 (t， J = 7. 2Hz，3H)。
實施例22
CHO
10molo/o Cul 20molo/。 L
2.0 equiv Cs2C03 DMSO 80 。C 按照如方法B所述，2-溴-5-氯苯甲醛(217mg， 1.0,1)與2_ (1H_咪唑_5_基) 乙月青(107mg， 1. Ommol)在80。C攪拌反應(yīng)8h，得黃色固體90. 8mg，產(chǎn)率40% ,H NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 66 (s， 1H) ， 7. 95(d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 7. 72-7. 68 (m， 2H) ， 7. 65(d， J = 8. 8Hz， 1H)， 7. 40 (s， 1H)。
實施例23

'卩氯苯甲醛或鄰氯苯乙酮與I， II， III， IV的反應(yīng)(方法c)
CHO
10mol%Cul 20mol% L
01N 2.0 equiv K2C03 DMSO 110 °C
12
在一個一端密封的反應(yīng)管內(nèi)，加入210mg鄰氯苯甲醛(麗=140，1.5mmol)，然后 加入157mg 2_(1H-苯并咪唑-2-基)乙腈(麗=157， 1. Ommol) ，424mg K3P04(MW = 212， 2mmol)，25mg 2_妣啶甲酸(麗=123， 0. 2mmo1) ， 10mg CuCl (麗=100， 0. lmmol) ， 1. 0ml DMF 作為溶劑，在氬氣或氮氣保護下，于11(TC攪拌反應(yīng)8h，用10毫升水稀釋反應(yīng)混合液，有大 量固體析出，過濾，濾液用10毫升乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，干燥后減壓旋干得淡黃 色固體，將所得固體和濾餅合并柱層析(淋洗液二氯甲烷甲醇=50 : 1)得產(chǎn)物150mg， 產(chǎn)率62 %。 'H NMR(CDCl3，400MHz) S 8. 62(d， J = 8. 8Hz， 1H) ，8. 40(d， J = 7. 6Hz， 1H)， 8. 18(s， 1H) ，8. 16(d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 94-7. 90 (m， 2H) ， 7. 64-7. 55 (m， 3H) ， 13C NMR(CDC13， 75MHz) S 144. 9， 144. 2， 141. 2， 136. 3， 134. 2， 131. 7， 131. 0， 125. 7， 125. 6， 124. 2， 121. 7， 120. 8， 116. 4， 115. 9， 115. 4， 101. 8。
實施例24
CHO
10mol%Cul 20mol% L
2.0 equiv K2C03 DMSO 110oC 按照如方法C所述，2-氯-3，4-二甲氧基苯甲醛(200mg， 1. Ommol)與2-(lH-苯并 咪唑-2-基)乙腈(188mg， 1. 2mmo1) ， 10mg CuCl (麗=100， 0. lmmol)，在ll(TC攪拌反應(yīng) 8h，得黃色固體142mg產(chǎn)率:47% ,H NMR(CDC13， 400MHz) S 8. 64 (d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 8. 07 (d， J = 8. OHz， 1H) ，8. 03 (s， 1H) ， 7. 63(d， J = 8. 4Hz， 1H) ， 7. 56(t， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 47(t， J = 8. 4Hz，lH)，7. 22(d， J = 8. 4Hz，lH)，4. 11(s，3H)，3. 57(s，3H)。
實施例25
10mol%Cul 20mol% L
2.0 equiv Cs2C03 DMSO 80 QC 按照方法C所述，3-氯-2-乙?；绶?160mg， 1. Ommol)與2_(1H-苯并咪 唑-2-基)乙腈(157mg， 1. Ommol)在ll(TC攪拌反應(yīng)8h，得黃色固體79mg，產(chǎn)率30% ; 工H NMR(CDCl3，400MHz) S 8. 14(d， J = 3. 2Hz， 1H) ， 8. 12 (s， 1H) ， 8. 09 (t， J = 5. 6Hz，lH)， 7. 62 (t， J = 7. 2Hz， 1H) ， 7. 52 (d， J = 7. 2Hz， 1H) ， 2. 91 (s， 3H)。
1權(quán)利要求
一種合成喹啉或吲哚衍生物的方法，其特征是，在有機溶劑和堿的環(huán)境中，在配體和催化劑作用下，具有式I，II，III，或IV結(jié)構(gòu)的化合物與具有式V結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)；所述催化劑為CuI，CuBr，CuCl，或Cu2O，所述配體是L-脯氨酸，L-4-羥基脯氨酸，N-甲基甘氨酸，N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽，8-羥基喹啉，2-吡啶甲酸，2-吡咯甲酸，N，N’-二甲基乙二胺，或1，10-啡啰啉；所述具有式I、II、III、IV、V結(jié)構(gòu)的化合物如下其中X1＝CN，COOR2，芳基，芳酰基，苯磺酰基；X2＝O或NH；X3＝H，C1～C10烷基，C1～C10芳烷基，烯基，芳烯基，烷烯基，烷氧基，胺基，R1R2N-；X4＝Cl，Br，I；Y，Z＝N或C；Y1，Y2，Y3，Y4＝O或S；R1，R2，R3，R4選自1)C1～C10烷基；2)芳基；3)C1～C10芳烷基；4)C3～C8環(huán)烷基；5)雜環(huán)基。F2009102144571C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，所述催化劑相對于式I， II， III，或IV 結(jié)構(gòu)的化合物的用量的摩爾百分比為O. 1%到50% ;所述配體與催化劑的摩爾比為l : 2到5 : i ;所述式v結(jié)構(gòu)的化合物與式i， n， ni，或iv結(jié)構(gòu)的化合物摩爾比為i : 4到 4 : i。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征是，所述催化劑相對于式I， II， III，或IV結(jié)構(gòu)的化合物的用量的摩爾百分比為5%到20%;所述配體與催化劑的摩爾比為2 : l;所述式v結(jié)構(gòu)的化合物與式i， n， ni， iv結(jié)構(gòu)的化合物的摩爾比為1.1 : i。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，所述堿是K2C03， Cs2C03， K3P04， NaOH， K0H 或LiOH ;所述有機溶劑為二甲基亞砜，N， N- 二甲基甲酰胺，N， N- 二甲基乙酰胺，1，4- 二氧 六環(huán)或乙腈。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其特征是，所述有機溶劑為二甲基亞砜或N， N- 二 甲基甲酰胺。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在20 15(TC之間；反應(yīng)時間5分鐘-24小時。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征是，具有式V結(jié)構(gòu)的化合物的X4為碘時，所 述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在20 35t:之間；具有式V結(jié)構(gòu)的化合物的^為溴時，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行溫度在60 9(TC之間；具有式V結(jié)構(gòu)的化合物的X4為氯時，所述串聯(lián)反應(yīng)的進行 溫度在100-15(TC之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征是，所述催化劑Cul，所述配體是L-脯氨酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成喹啉或吲哚衍生物的方法，該方法為在有機溶劑和堿的環(huán)境中，在配體和催化劑作用下，具有式I，II，III，IV結(jié)構(gòu)的化合物與具有式V結(jié)構(gòu)的化合物發(fā)生串聯(lián)反應(yīng)；所述催化劑CuI，CuBr，CuCl，或Cu2O，所述配體是L-脯氨酸，L-4-羥基脯氨酸，N-甲基甘氨酸，N，N-二甲基甘氨酸鹽酸鹽，8-羥基喹啉，2-吡啶甲酸，2-吡咯甲酸，N，N’-二甲基乙二胺，或1，10-啡啰啉。本發(fā)明所述的合成喹啉或吲哚衍生物的方法，能縮短反應(yīng)路線提高原子經(jīng)濟性，避免使用有毒溶劑，減少廢棄物，提高反應(yīng)產(chǎn)率。
文檔編號C07D491/147GK101781312SQ20091021445
公開日2010年7月21日 申請日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日
發(fā)明者丁克, 李正球, 蔡倩 申請人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院