專利名稱：一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法。
背景技術(shù)：
金剛烷(三環(huán)[3. 3. 1. 1[37]]癸烷，分子式C1QH16)是一種分子結(jié)構(gòu)高度對稱的環(huán)狀 四面體碳?xì)浠衔铮愃朴诮饎偸囊粋€晶格單元，接近于球形的烴類分子，有著獨特的物 理和化學(xué)性質(zhì)。金剛烷及其衍生物用途廣泛，在生物醫(yī)藥、功能高分子材料、潤滑油、催化 劑、表面活性劑、農(nóng)藥等眾多領(lǐng)域里有廣泛應(yīng)用，被稱為新一代精細(xì)化工原料。其特有的結(jié) 構(gòu)使其具有極好的脂溶性和低毒性，表現(xiàn)出獨特的藥理作用，金剛烷及其衍生物在醫(yī)藥上 可用于制造各種特效藥物。如金剛烷衍生物用于合成的特效藥物(預(yù)防治療抗流行性感冒 病毒、抗帕金森綜合癥、抗糖尿病、抗腫瘤特性、合成人造血組分等)。3-氨基-1-金剛烷 醇是一種重要的1，3-二取代類金剛烷藥物中間體，如用來合成口服型抗2型糖尿病藥物 LAF237(US20080167479A1)。目前文獻(xiàn)所公開關(guān)于3-氨基-1-金剛烷醇的合成路線有以下 幾種方法 方法1 、通過1 ， 3- 二金剛烷胺在特定條件下脫氨基水解得到3-氨基-1-金剛烷醇 (I. K. Moiseev， V. P. Konovalova， S. S. Novikov， Khim. 1973， 10， 2378-2349)。這種方法要先 制備1 ， 3- 二金剛烷胺，反應(yīng)步驟繁多，選擇性和產(chǎn)率低。 方法2、用三氟過氧化丙酮對金剛烷胺選擇性氧化得到3-氨基-l-金剛烷醇 (G. Asenslo， M. E. Gonzalez-Nunez， J. Am. Chem. Soc. 1993， 115,7250-7253)。這種方法所采 用原料難以獲得且不穩(wěn)定，反應(yīng)條件難以工業(yè)化。 方法3、用疊氮化鈉對3-溴-1-金剛烷甲酸進(jìn)行疊氮化重排，再水解得到3-氨 基-l-金剛烷醇(A. Donetti， E. Bellora， Synthetic Communications. 1943， 3， 165-166)。 這種方法使用疊氮化鈉反應(yīng)安全系數(shù)低，不易工業(yè)化。 本發(fā)明提出了一種改進(jìn)的庫爾提斯反應(yīng)路線，原料易得、操作方法簡單易行，所得 產(chǎn)物收率也較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下 —種3_氨基-1-金剛烷醇的合成方法包括如下步驟 (1)金剛烷甲酸的溴化向液溴中緩慢添加金剛烷甲酸，在無水三氯化鋁催化劑
的作用下，先于-20°C l(TC溫度下攪拌回流反應(yīng)48 60小時，再于20°C 3(TC溫度條 件下反應(yīng)5小時，合成3-溴-1-金剛烷甲酸； (2)將步驟(1)合成的3-溴-l-金剛烷甲酸與三乙胺、疊氮磷酸二苯酯和叔丁醇 在有機(jī)溶劑下于8(TC 11(TC反應(yīng)12 16小時，合成了 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金剛 烷；
(3)將步驟(2)合成的3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金剛烷烷于過量摩爾濃度為10% 的氫溴酸溶液中進(jìn)行回流反應(yīng)24 48小時，合成溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇；
(4)將步驟(3)合成的溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇于等摩爾的氫氧化鈉溶液 中，邊攪拌邊加熱至30°C ，再冷卻析出固體，抽濾，真空干燥，得到3-氨基-1-金剛烷醇。
所述步驟(l)還包括用濃硫酸干燥液溴，金剛烷甲酸與液溴的摩爾比為l : (2 10)，無水三氯化鋁與金剛烷甲酸的摩爾比為1 : (0.5 3)，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液除去 過量的液溴，加入二氯甲烷有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取出有機(jī)層，再用0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液萃 取，萃取出的堿液用2mol/L鹽酸酸化，靜置析出沉淀，抽濾出粗產(chǎn)品后，用環(huán)己烷重結(jié)晶， 真空干燥箱干燥得到3-溴-1-金剛烷甲酸； 所述步驟(2)還包括用甲苯作為有機(jī)溶劑，甲苯共沸脫水，反應(yīng)過程氮氣保護(hù)，將 原料按三乙胺，疊氮磷酸二苯酯，叔丁醇的順序依次加入，3-溴-1-金剛烷甲酸，三乙胺，疊
氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩爾比為i : (i i.5) : (1.5 2) : a.5 2); 所述步驟(3)還包括摩爾濃度為10%的氫溴酸溶液須過量，回流反應(yīng)溫度為 80°C 95°C ，反應(yīng)結(jié)束后室溫過濾移走不溶物，蒸干得到溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇；
所述步驟(4)還包括配制摩爾濃度為10%的氫氧化鈉溶液，將所得粗產(chǎn)品用甲醇 進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥箱干燥得到3-氨基-1-金剛烷醇。
本發(fā)明具有如下有益效果 (1)本發(fā)明提供了一種操作簡單易行，收率較高的3-氨基-1-金剛烷醇合成方 法； (2)本發(fā)明以金剛烷甲酸、液溴、疊氮磷酸二苯酯等為原料，原料易得。
具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做出進(jìn)一步的具體說明。
實施例1 取100mL干燥的液溴(經(jīng)濃硫酸干燥)和60g無水三氯化鋁置于250mL三口燒瓶 中，架好機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置(用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行尾氣吸收)，在無水狀態(tài)下， 降溫到_20°〇，攪拌下于4小時內(nèi)定量加入干燥的30g金剛烷甲酸粉末，在_20°〇溫度反應(yīng) 48小時后，再于2(TC溫度反應(yīng)5小時，停止反應(yīng)。 將反應(yīng)完的產(chǎn)物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大燒杯中冷卻，在攪拌下加 入亞硫酸氫鈉溶液除去過量的液溴，萃取分離出有機(jī)相，再加入250mL的lmol/L氫氧化鈉 溶液于有機(jī)相中進(jìn)行攪拌，萃取分離出堿液層，再用2mol/L的鹽酸進(jìn)行酸化至呈酸性，靜 置，析出沉淀，過濾后干燥。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體即為3-溴-l-金剛烷甲酸。 產(chǎn)物收率為52. 5%，熔點為145 147°C。 向裝有磁力攪拌的250mL三口燒瓶中加入100mL脫水甲苯，加入13g3_溴_1_金 剛烷甲酸懸浮于甲苯中，再依次加入6g三乙胺、20g疊氮磷酸二苯酯、6g叔丁醇，用氮氣作 反應(yīng)保護(hù)氣體，于8(TC攪拌反應(yīng)12小時后倒入含100mL冷水的大燒杯中，再用乙醚進(jìn)行萃 取，萃取出乙醚層用碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，水洗滌，用無水氯化鈣進(jìn)行干燥過夜。
過濾出干燥好的乙醚層，將濾液于3(TC旋轉(zhuǎn)蒸干，得到淺黃色固體即為 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷。產(chǎn)物收率為65. 8%，熔點為62 64°C。
用5g3_溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷于150mL摩爾濃度10%的氫溴酸溶液中進(jìn) 行回流反應(yīng)24小時，回流溫度控制在80°C ，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾移走不溶物質(zhì)，蒸 發(fā)得淡黃色固體即為溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇。 將溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇加入等摩爾摩爾濃度為10 %氫氧化鈉溶液中，邊 攪拌邊加熱至3(TC，再冷卻析出固體，抽濾，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得到白色固體即 為3-氨基-1-金剛烷醇。產(chǎn)物收率為67. 5% ，熔點為267 269°C 。
實施例2 取50mL干燥的液溴(經(jīng)濃硫酸干燥)和10g無水氯化鋁置于150mL三口燒瓶中， 架好機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置(用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行尾氣吸收)，在無水狀態(tài)下，降溫 到-l(TC，攪拌下于4小時內(nèi)緩慢加入干燥的18g金剛烷甲酸粉末，在-l(TC溫度下反應(yīng)50 小時，再于25t:溫度條件下反應(yīng)5小時，停止反應(yīng)。 所得產(chǎn)物倒入含有碎冰的大燒杯中冷卻，在攪拌下加入亞硫酸氫鈉溶液除去過量 的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶劑，萃取分離出有機(jī)相，再加入100mLlmol/L氫氧化鈉溶 液于有機(jī)相中進(jìn)行攪拌，萃取分離出堿液層，再用2mol/L的鹽酸進(jìn)行酸化至呈酸性，靜置， 析出沉淀，過濾后干燥。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體即為3-溴-l-金剛烷甲酸。產(chǎn) 物收率為56. 1 % ，熔點為145 147°C 。 向裝有磁力攪拌的250mL三口燒瓶中加入100mL脫水甲苯，加入10g3_溴_1_金 剛烷甲酸懸浮于甲苯中，再依次加入4. 66g三乙胺、17g疊氮磷酸二苯酯、4. 55g叔丁醇，用 氮氣作反應(yīng)保護(hù)氣體，于9(TC攪拌反應(yīng)14小時后倒入含100mL冷水的大燒杯中，再用乙醚 進(jìn)行萃取，萃取出乙醚層用碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，水洗滌，用無水氯化鈣進(jìn)行干燥過夜。
過濾出干燥好的乙醚層，將濾液于3(TC旋轉(zhuǎn)蒸干，得到淺黃色固體即為 3-溴-1-?；B氮化金剛烷。產(chǎn)物收率為60. 5%，熔點為62 64°C。
用6g3_溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷于lOOmL摩爾濃度10%的氫溴酸溶液中進(jìn) 行回流反應(yīng)30小時，回流溫度控制在85°C ，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾移走不溶物質(zhì)，蒸 發(fā)得淡黃色固體即為溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇。 將溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇加入等摩爾摩爾濃度為10 %氫氧化鈉溶液中，邊 攪拌邊加熱至3(TC，再冷卻析出固體，抽濾，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得到白色固體即 為3-氨基-1-金剛烷醇。產(chǎn)物收率為64. 7% ，熔點為267 269°C 。
實施例3 取100mL干燥的液溴(經(jīng)濃硫酸干燥)和40g無水三氯化鋁置于250mL三口燒瓶 中，架好機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置(用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行尾氣吸收)，在無水狀態(tài)下， 降溫到0°C ，攪拌下于4小時內(nèi)定量加入干燥的25g金剛烷甲酸粉末，在(TC溫度反應(yīng)55小 時后，再于3(TC溫度反應(yīng)5小時，停止反應(yīng)。 將反應(yīng)完的產(chǎn)物倒入含500g碎冰和300mL二氯甲烷的大燒杯中冷卻，在攪拌下加 入亞硫酸氫鈉溶液除去過量的液溴，萃取分離出有機(jī)相，再加入250mL的lmol/L氫氧化鈉 溶液于有機(jī)相中進(jìn)行攪拌，萃取分離出堿液層，再用2mol/L的鹽酸進(jìn)行酸化至呈酸性，靜 置，析出沉淀，過濾后干燥。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體即為3-溴-l-金剛烷甲酸。 產(chǎn)物收率為57. 6%，熔點為145 147°C。 向裝有磁力攪拌的250mL三口燒瓶中加入100mL脫水甲苯，加入15g3_溴_1_金剛烷甲酸懸浮于甲苯中，再依次加入8. 16g三乙胺、25. 4g疊氮磷酸二苯酯、6. 83g叔丁醇， 用氮氣作反應(yīng)保護(hù)氣體，油浴在IO(TC攪拌反應(yīng)15小時后倒入含100mL冷水的大燒杯中，再 用乙醚進(jìn)行萃取，萃取出乙醚層用碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，水洗滌，用無水氯化鈣進(jìn)行干燥 過夜。 過濾出干燥好的乙醚層，將濾液于3(TC旋轉(zhuǎn)蒸干，得到淺黃色固體即為 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金剛烷。產(chǎn)物收率為61. 5%，熔點為62 64°C。
用10g 3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷于150mL摩爾濃度10%的氫溴酸溶液中 進(jìn)行回流反應(yīng)36小時，回流溫度控制在90°C ，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾移走不溶物質(zhì)， 蒸發(fā)得淡黃色固體即為溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇。 將溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇加入等摩爾摩爾濃度為10 %氫氧化鈉溶液中，邊 攪拌邊加熱至3(TC，再冷卻析出固體，抽濾，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得到白色固體即 為3-氨基-1-金剛烷醇。產(chǎn)物收率為63. 5% ，熔點為267 269°C 。
實施例4 取80mL干燥的液溴(經(jīng)濃硫酸干燥)和15g無水氯化鋁置于150mL三口燒瓶中， 架好機(jī)械攪拌和回流冷凝裝置(用飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行尾氣吸收)，在無水狀態(tài)下，溫度 控制在l(TC，攪拌下于4小時內(nèi)緩慢加入干燥的18g金剛烷甲酸粉末，在l(TC溫度下反應(yīng) 60小時，再于3(TC溫度條件下反應(yīng)5小時，停止反應(yīng)。 所得產(chǎn)物倒入含有碎冰的大燒杯中冷卻，在攪拌下加入亞硫酸氫鈉溶液除去過量 的液溴，再倒入200mL二氯甲烷溶劑，萃取分離出有機(jī)相，再加入100mLlmol/L氫氧化鈉溶 液于有機(jī)相中進(jìn)行攪拌，萃取分離出堿液層，再用2mol/L的鹽酸進(jìn)行酸化至呈酸性，靜置， 析出沉淀，過濾后干燥。用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到淡黃色固體即為3-溴-l-金剛烷甲酸。產(chǎn) 物收率為42. 7%，熔點為145 147°C。 向裝有磁力攪拌的250mL三口燒瓶中加入150mL脫水甲苯，加入9g3_溴_1_金剛 烷甲酸懸浮于甲苯中，再依次加入5. 24g三乙胺、19. 04g疊氮磷酸二苯酯、5. 12g叔丁醇，用 氮氣作反應(yīng)保護(hù)氣體，于ll(TC攪拌反應(yīng)16小時后倒入含100mL冷水的大燒杯中，再用乙醚 進(jìn)行萃取，萃取出乙醚層用碳酸氫鈉溶液進(jìn)行洗滌，水洗滌，用無水氯化鈣進(jìn)行干燥過夜。
過濾出干燥好的乙醚層，將濾液于3(TC旋轉(zhuǎn)蒸干，得到淺黃色固體即為 3-溴-1-?；B氮化金剛烷。產(chǎn)物收率為52. 5%，熔點為62 64°C。
用4g 3-溴-l-叔丁氧羰酰胺化金剛烷于100mL摩爾濃度10X的氫溴酸溶液中進(jìn) 行回流反應(yīng)48小時，回流溫度控制在95°C ，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過濾移走不溶物質(zhì)，蒸 發(fā)得淡黃色固體即為溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇。 將溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇加入等摩爾摩爾濃度為10 %氫氧化鈉溶液中，邊 攪拌邊加熱至3(TC，再冷卻析出固體，抽濾，用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥，得到白色固體即 為3-氨基-1-金剛烷醇。產(chǎn)物 率為69. 5% ，熔點為267 269°C 。
權(quán)利要求
一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)金剛烷甲酸的溴化向液溴中緩慢添加金剛烷甲酸，在無水三氯化鋁催化劑的作用下，先于-20℃～10℃溫度下攪拌回流反應(yīng)48～60小時，再于20℃～30℃溫度條件下反應(yīng)5小時，合成3-溴-1-金剛烷甲酸；(2)將步驟(1)合成的3-溴-1-金剛烷甲酸與三乙胺、疊氮磷酸二苯酯和叔丁醇在有機(jī)溶劑下于80℃～110℃反應(yīng)12～16小時，合成了3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷；(3)將步驟(2)合成的3-溴-1-叔丁氧羰酰胺化金剛烷烷于過量摩爾濃度為10％的氫溴酸溶液中進(jìn)行回流反應(yīng)24～48小時，合成溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇；(4)將步驟(3)合成的溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇于等摩爾的氫氧化鈉溶液中，邊攪拌邊加熱至30℃，再冷卻析出固體，抽濾，真空干燥，得到3-氨基-1-金剛烷醇。
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的3-氨基-l-金剛烷醇的合成方法，其特征在于所述步驟(1) 中金剛烷甲酸與液溴的摩爾比為1 : 2 1 : IO，無水三氯化鋁與金剛烷甲酸的摩爾比為i : o.5 i : 3 ;還包括用濃硫酸干燥液溴，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液除去過量的液溴，加入二氯甲烷有機(jī)溶劑進(jìn)行萃取出有機(jī)層，再用0. 5mol/L的氫氧化鈉溶液萃取，萃取出的堿 液用2mol/L鹽酸酸化，靜置析出沉淀，抽濾出粗產(chǎn)品后，用環(huán)己烷重結(jié)晶，真空干燥箱干燥 得到3-溴-l-金剛烷甲酸。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的3-氨基-l-金剛烷醇的合成方法，其特征在于所述步驟(2) 還包括用甲苯作為有機(jī)溶劑，甲苯共沸脫水，反應(yīng)過程氮氣保護(hù)，將原料按三乙胺，疊氮磷 酸二苯酯，叔丁醇的順序依次加入，3-溴-1-金剛烷甲酸，三乙胺，疊氮磷酸二苯酯，叔丁醇的摩爾比為i : i i.5 : 1.5 2 : 1.5 2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的3-氨基-l-金剛烷醇的合成方法，其特征在于所述步驟(3) 還包括摩爾濃度為10%的氫溴酸溶液須過量，回流反應(yīng)溫度為80°C 95t:，反應(yīng)結(jié)束后室 溫過濾移走不溶物，蒸干得到溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的3-氨基-l-金剛烷醇的合成方法，其特征在于所述步驟(4) 還包括配制摩爾濃度為10%的氫氧化鈉溶液，將所得粗產(chǎn)品用甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，真空干燥 得到3-氨基-l-金剛烷醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-氨基-1-金剛烷醇的合成方法，這種3-氨基-1-金剛烷醇的結(jié)構(gòu)式如下本發(fā)明以金剛烷甲酸為起始原料，按以下反應(yīng)合成通過溴化、改性庫爾提斯重排、水解合成溴酸鹽型3-氨基-1-金剛烷醇，最后用堿液處理法去溴酸鹽得到3-氨基-1-金剛烷醇；本發(fā)明操作方法簡單易行，原料易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)物收率較高。
文檔編號C07C215/44GK101747212SQ20091021411
公開日2010年6月23日 申請日期2009年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月22日
發(fā)明者劉卅, 劉鴻, 謝炳玉, 郭建維, 陳旭東 申請人:廣東工業(yè)大學(xué)