專(zhuān)利名稱(chēng)：制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法
制備6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備一種在尤其用于治療某些類(lèi)型痤齊的藥物組合 物中使用的類(lèi)視色素局部抗痤瘡劑的式(I)的6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧 基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
<formula>formula see original document page 5</formula>
專(zhuān)利EP 0 199 636專(zhuān)門(mén)記載了式(I)的化合物。專(zhuān)利EP 0 199 636 中記載了根據(jù)下列路線(xiàn)1制備該化合物
路線(xiàn)1
在該方法中，第一步(a)中，將2-(l-金剛烷基)-4-澳苯甲醚轉(zhuǎn)化 成其有機(jī)鎂化合物，之后通過(guò)氯化鋅(ZnCl2)作用轉(zhuǎn)化為其有機(jī)鋅化 合物，然后與6-溴萘?xí)跛釙貂ミM(jìn)行偶合。該反應(yīng)由過(guò)渡金屬(釔或鎳) 或其與多種膦的絡(luò)合物之一催化。因此，如專(zhuān)利EP0 199 636(路線(xiàn)1) 中所述，式(I)的6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸是自2-金 剛烷基-4-溴苯曱醚經(jīng)過(guò)三步反應(yīng)以63%的收率合成。
該反應(yīng)的缺點(diǎn)之一為產(chǎn)生雜質(zhì)。雜質(zhì)之一是由"原位"產(chǎn)生的 有機(jī)鋅化合物與2-金剛烷基-4-淡苯甲醚反應(yīng)生成的具有下列結(jié)構(gòu)的 3 ，3 '-二( 1 -金剛烷基)-4,4'-二曱氧基-1,1 '-聯(lián)苯
另 一雜質(zhì)還通過(guò)2-(l-金剛烷基)-4-溴苯曱醚的鋅化合物轉(zhuǎn)移到6-溴萘?xí)跛釙貂ヒ约斑@種新鋅化合物與6-溴萘甲酸曱酯反應(yīng)得到具有 下列結(jié)構(gòu)的二聚體產(chǎn)物所產(chǎn)生
該產(chǎn)物在皂化(步驟(b))以及酸化(步驟(c))后產(chǎn)生了下列雜質(zhì):
第三種雜質(zhì)在反應(yīng)介質(zhì)的水解過(guò)程中生成。實(shí)際上，在該水解 過(guò)程中，未反應(yīng)的2-(l-金剛烷基)-4-溴苯曱醚的有機(jī)鋅化合物產(chǎn)生具
有下列結(jié)構(gòu)的雜質(zhì):
在工業(yè)階段中，這些雜質(zhì)難以從終產(chǎn)物中除去而經(jīng)常需要通過(guò) 重結(jié)晶來(lái)進(jìn)行后處理。
此外， 一些催化劑如氯化[l,2-雙(二苯基膦基)乙烷]合鎳(NiCl2 (dppe))必須單獨(dú)制備，增加了該方法的步驟。
在步驟(a)的偶合反應(yīng)中，酸官能團(tuán)以甲酯的形式進(jìn)行保護(hù)。該 酸官能團(tuán)應(yīng)重新生成。因此，在第二步(b)中，將6-[3-(1-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸曱酯在醇如甲醇中在回流狀態(tài)下用堿如氫氧化 鈉(NaOH)或氬氧化鉀(KOH)處理進(jìn)行皂化。
在第三步(c)中，用鹽酸酸化反應(yīng)介質(zhì)得到6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘?xí)跛?。?yīng)注意在該方法中，6-溴萘甲酸的曱酯應(yīng)該 由相應(yīng)的酸一步制備而成。因此，可以發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)方法復(fù)雜而不 能完全令人滿(mǎn)意。
在上下文中，本發(fā)明的目的之一是提供一種更簡(jiǎn)便、更經(jīng)濟(jì)的 制備6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘?xí)跛岬姆椒?。本發(fā)明的方 法更適于工業(yè)生產(chǎn)，尤其是就成本而言，并且符合良好生產(chǎn)規(guī)范(Good Manufacturing Practices)。本發(fā)明的目的之一為提供制備化合物(I)的 新方法，所述方法不需要酸官能團(tuán)的最后階段脫保護(hù)、避免產(chǎn)生上 述雜質(zhì)并且可減少合成步驟數(shù)目。
在上下文中，本發(fā)明的主題為制備式(I)的6-[3-(1-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸的方法<formula>formula see original document page 8</formula>
該方法由式(n)的3-金剛烷基-4-曱氧基苯基硼酸與式(m)的6-溴-
2-萘?xí)跛徇M(jìn)行一步Suzuki反應(yīng)來(lái)進(jìn)行
<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 8</formula>
本發(fā)明的主題一方面還是使用化合物(n),而另 一方面是使用化 合物(m)來(lái)制備式(i)的化合物的用途。
因此，根據(jù)本發(fā)明的方法，可一步將6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧 基苯基]-2-萘甲酸的(l-金剛烷基)苯基部分和萘基部分進(jìn)行偶合。
根據(jù)本發(fā)明的方法，6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸 的制備在下列路線(xiàn)2中描述 <formula>formula see original document page 9</formula>路線(xiàn)2
6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸(I)是由3-金剛烷基-4-甲氧基苯基硼酸(n)(具體按照與專(zhuān)利申請(qǐng)WO 02/072009 A2和WO 03/011808 Al中記載的類(lèi)似方法進(jìn)行制備)和市售的6-溴-2-萘?xí)跛?m) 進(jìn)行Suzuki反應(yīng)來(lái)制備。路線(xiàn)2的新方法所述的式(I)的6-[3-(l-金剛 烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘?xí)跛岬闹苽涫怯?-(1 -金剛烷基)-4-溴苯曱醚 (IV)(如按照EP 0 199 636制備)經(jīng)兩步反應(yīng)進(jìn)行，其收率大大高于現(xiàn) 有技術(shù)方法得到的收率。如下述實(shí)例所示，本發(fā)明方法的收率可為 大約95%或更高。
在本發(fā)明的上下文中，Suzuki反應(yīng)是通過(guò)在極性溶劑中，鈀催
化劑和堿存在下，使化合物(n)和化合物(m)發(fā)生偶合，接著用酸處 理來(lái)進(jìn)行。
通常，Suzuki反應(yīng)可以在鈀催化劑如醋酸鈀(n)、四(三苯基膦) 合釔(o)、釔/活性炭或二氯[u'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(n)的存在
下，在非質(zhì)子極性溶劑(如乙腈、N，N-二曱基甲酰胺、二甲氧基乙烷 或四氬呋喃)或質(zhì)子極性溶劑(如正丙醇、異丙醇)或這些溶劑與水的
<formula>formula see original document page 9</formula>
混合物中進(jìn)行。所用溶劑的體積為6-溴-2-萘?xí)跛?III)使用量的7-13 倍，所用水的體積為6-溴-2-萘甲酸(m)使用量的7-13倍。
鈀催化劑可以有利地含有選自以下的配體三苯基膦、三鄰甲 苯基膦、三間曱苯基膦或三對(duì)曱苯基膦。特別優(yōu)選的催化劑為醋酸 鈀(II)和鈀碳，其可得到特別快的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。醋酸鈀(II)可以有利地 與2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯型配體聯(lián)合使用(J. P. Wolfe等，J. Am. Chem. Soc., 1999, 121,9550-9561)。
這些催化劑也可被包嚢，例如Pd EnCatTM型催化劑。該反應(yīng)通 常是在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀存 在下或在叔胺如三乙胺或二異丙基乙基胺的存在下進(jìn)行。特別優(yōu)選 的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀以及二異丙基乙基胺。
Suzuki反應(yīng)優(yōu)選在惰性氣氛，如氬氣或氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行。反應(yīng) 混合物有利地在60至ll(TC溫度加熱30分鐘至24小時(shí)。在酸性介 質(zhì)如HC1存在下進(jìn)行處理。應(yīng)注意，根據(jù)在實(shí)施例1和2中使用的 條件，該反應(yīng)動(dòng)力學(xué)很快并在兩小時(shí)內(nèi)完成。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將 可以改變這些條件，特別是通過(guò)應(yīng)用在文獻(xiàn)(N. Miyaura & A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483; A. Suzuki, J. Organomet. Chem., 1999, 576， 147-168)中記載的Suzuki反應(yīng)變量來(lái)改變。因此，本發(fā)明的方法
簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)并且可以高收率、幾乎定量地直接得到化合物(I)。
該新方法還可得到高純度的6-[3-(1-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸，其中完全不存在現(xiàn)有技術(shù)方法中出現(xiàn)的雜質(zhì)。下列制備方 法闡述了本發(fā)明的方法。
實(shí)施例1:
a) 3-金剛烷基-4-甲氧基苯基硼酸(II)的制備
在氮?dú)庀?，?00 g(0.3U mol) 2-(l-金剛烷基)-4-溴苯曱醚(IV)和 500 ml THF加入2L的三頸反應(yīng)器中。將反應(yīng)介質(zhì)冷卻至-75。C 。加 入137 ml(0.342 mol)的2.5 M nBuLi溶液。于-7(TC攪拌lh后，加入
80ml(0.342mol)硼酸三異丙酯?；謴?fù)至室溫后，反應(yīng)混合物用1升1.2 N HC1進(jìn)行水解。用乙酸乙酯提取水相并將合并的有機(jī)相用1升飽和 NaCl、然后用1升水洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。得到8837 g白色固體，將該固體在440 mL庚烷中重新成糊狀。過(guò)濾后，將得 到的沉淀用庚烷沖洗，然后在減壓下于35。C干燥至恒重。得到84.4g 白色固體狀的3-金剛烷基-4-曱氧基苯基硼酸(收率=94.8%; m.p. = 263 。C)。
4 NMR (CDCl3) : 5: 1.77 (s; 6H) ; 2.10 (m; 3H〉； 2.20 (s; 6H) 3,91 (s; 3H) ; 7.00 (d; 1H; Ji=8,0 Hz) ; 8.05 (dxd'. IH'. J2=1.5 Hz and ^=8.0 Hz) ; 8.15 (d'. 1H, J2=l，5 Hz)
b) 6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基-苯基-2-萘甲酸(I)的制備
將20 mL四氫呋喃(12 vol)、 2 g(7 mmol) 3-金剛烷基-4-甲氧基 苯基硼酸(II)、 1.65 g(6.6 mmol) 6-溴-2-萘?xí)跛?III)以及20 mL 2M的 碳酸鉀水溶液加入配有攪拌和氮?dú)饬鞯膱A底燒瓶中。然后加入15 mg(l。/。)醋酸把和46 mg(2%) 2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯。將介質(zhì)加熱回流 2小時(shí)。通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)動(dòng)力學(xué)顯示1小時(shí)后所生成的6-[3-(l-金剛 烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘?xí)跛岬陌俜直葹?4%, 2小時(shí)后為98%。
恢復(fù)至室溫后，用濾器過(guò)濾催化劑，然后緩慢倒入30 ml的IN 鹽酸水溶液。
將介質(zhì)維持?jǐn)嚢?小時(shí)。過(guò)濾沉淀并用水洗滌，然后減壓干燥。 得到2.68 g白色固體狀的6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲 酸，其純度經(jīng)HPLC測(cè)定為99.9%(收率=94.8%; m.p. = 321 °C)。
文獻(xiàn)中出現(xiàn)了下列熔點(diǎn)(m.p.): m.p. = 319°-322°C(B. Charpentier 等，J. Med. Chem., 1995, 38, 4993-5006)和m.p. = 325。-327°C(EP 0 199 636)。
實(shí)施例2:
6-3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基-2-萘甲酸(I)的制備
將80 g (0.319 mol)6-溴-2-萘?xí)跛帷?5.7 g (0.335 mol, 1.05eq) 3-
金剛烷基-4-甲氧基苯基硼酸、0.8 g的5。/c4巴碳(50。/。wet, Degussatype E10SCA/W)以及800 mL四氬吹喃(IO vol)加入4升的反應(yīng)器中。將 介質(zhì)加熱至55。C 。將85g(1.05 mol, 3.3 eq)的85%氫氧化鉀溶于240 ml 水(3 vol)中。
將所得的溶液倒入反應(yīng)介質(zhì)中。該加入引起放熱。反應(yīng)介質(zhì)達(dá) 到回流溫度。保持回流約2小時(shí)。
將反應(yīng)介質(zhì)于約35-4(TC用濾器過(guò)濾并用400ml的THF/水混合 物(1/1)沖洗。
將介質(zhì)冷卻至20。C并加入100 ml 35% HC1溶于600 ml水的溶 液。6-[3-(l-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘?xí)跛岢恋?。?jīng)過(guò)濾并用4 升水洗滌。洗滌液的pH為約6-7。產(chǎn)物于IO(TC真空干燥24小時(shí)。
得到131 g 6-[3-(1-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸(粗收率= 99%)。
將粗品溶于15至22倍體積的THF中回流。熱過(guò)濾后，加入15 至22倍體積的庚烷并將介質(zhì)冷卻至約5'C放置1至2小時(shí)。
將6-[3-(1 -金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘甲酸經(jīng)燒結(jié)玻璃過(guò)濾并 用1至2倍體積庚烷沖洗。
得到108 g白色固體狀的6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘 甲酸，其純度經(jīng)HPLC測(cè)定為99.9%(收率=82%; m.p. = 320-322。C)。
實(shí)施例3:
6-13-(1 -金剛烷基)-4-甲氧基苯基-2-萘甲酸(I)的制備
將20 mL(12 vol)四氫呋喃、2 g(7 mmol) 3-金剛烷基-4-曱氧基苯 基硼酸(II)、 1.65 g(6.6 mmol) 6-溴-2-萘?xí)跛?III)以及20 mL的2M碳 酸鉀水溶液加入配有攪拌和氮?dú)饬鞯膱A底燒瓶中。然后加入0.7 g(5%) 的10%4巴碳(50% wet; Heraeus type K-0218)。
將介質(zhì)加熱回流8小時(shí)。用濾器過(guò)濾催化劑，然后緩慢倒入30 ml 的IN鹽酸水i^液。
將介質(zhì)維持?jǐn)嚢?小時(shí)。過(guò)濾沉淀并用水洗滌，然后減壓干燥。
得到2.06 g白色固體狀的6-[3-(l-金剛烷基)-4-曱氧基苯基]-2-萘?xí)?酸，其純度經(jīng)HPLC測(cè)定為99.9%(收率=79%; m.p. = 321。C)。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的方法，所述方法通過(guò)式(II)的3-金剛烷基-4-甲氧基苯基硼酸與式(III)的6-溴-2-萘甲酸進(jìn)行Suzuki反應(yīng)進(jìn)行
2. 權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述Suzuki反應(yīng)是通過(guò)在極性溶劑中，在鈀催化劑和堿存在下，使化合物(n)和化合物(m)發(fā)生 偶合，接著用酸處理來(lái)進(jìn)行。
3. 權(quán)利要求2的方法，其特征在于所述催化劑選自醋酸鈀(II)、釔/活性炭、二氯[i,r-雙(二苯基膦基)二茂鐵]合鈀(n)以及含有膦配體 的鈀絡(luò)合物如四(三苯基膦)合鈀。
4. 權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述膦配體選自2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯、三苯基膦、三鄰甲苯基膦、三間曱苯基膦或三對(duì)曱苯基 膦。
5. 權(quán)利要求3的方法，其特征在于所述催化劑為醋酸鈀(n)或鈀/活性炭。
6. 權(quán)利要求5的方法，其特征在于所述催化劑為存在配體2-(二 環(huán)己基膦基)聯(lián)苯的醋酸鈀(II)。
7. 權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述堿為選自 碳酸鐘、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉或氫氧化鉀的無(wú)機(jī);威，或選自 三乙胺和二異丙基乙基胺的叔胺。
8. 權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述極性溶劑 選自乙腈、N,N-二曱基甲酰胺、二曱氧基乙烷、四氫呋喃、正丙醇、 異丙醇或這些溶劑與水的混合物。
9. 權(quán)利要求2至8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述偶合在惰 性氬氣或氮?dú)鈿夥罩?，?0至110。C溫度進(jìn)行30分鐘至24小時(shí)。
10. 權(quán)利要求2至9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于酸處理采用鹽 酸進(jìn)行。
11. 式(II)的3-金剛烷基-4-曱氧基苯基硼酸用于制備式(I)的6-[3-(卜金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘?xí)跛岬挠猛?lt;formula>formula see original document page 3</formula><formula>formula see original document page 4</formula>(i)
12.式(III)的6-溴-2-萘?xí)跛嵊糜谥苽涫?I)的6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘?xí)跛岬挠猛?lt;formula>formula see original document page 4</formula>(1)
13.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所用溶劑體積 為6-溴-2-萘?xí)跛?III)使用量的7"3倍，并且所用水體積為6_溴-2-萘 曱酸(III)使用量的7-13倍。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸的新方法。
文檔編號(hào)C07C51/367GK101193848SQ200680020323
公開(kāi)日2008年6月4日 申請(qǐng)日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月8日
發(fā)明者E·特拉諾瓦, J·-C·帕斯卡爾 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司