專利名稱：一種6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種從2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚在引發(fā)劑的引發(fā)下制備成格氏試劑，再合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯作為第三代維甲酸類藥物阿達帕林(adapalene)合成的主要中間體和起始原料，目前國外已工業(yè)化生產(chǎn)，我國基本依賴進口，只有少量自行生產(chǎn)，但成本較高，三廢嚴重。文獻US4717720報道了6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯實驗室合成，制備過程副反應(yīng)嚴重，付產(chǎn)物相對較多，收率低為78％，純度低，成本高。
發(fā)明內(nèi)容為了解決6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的國產(chǎn)化制備和維甲酸類藥物阿達帕林的工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明以2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚為原料，在引發(fā)劑的引發(fā)下和鎂制備成格氏試劑，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
一種6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備方法，它分別通過下述反應(yīng)制得。反應(yīng)方程式如下 在醚類或非極性溶劑中，2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚與鎂，在一種或一種以上碘化物的引發(fā)下，生成格氏試劑，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
本發(fā)明在醚類或非極性溶劑中，加入鎂、溶劑和引發(fā)劑引發(fā)或加入部分2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，在0℃-150℃引發(fā)成功后，加入2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，制備成格氏試劑，加入無水氯化鋅的溶液，在-10℃～-150℃反應(yīng)0.5小時以上，再加入6-溴-2-萘甲酸甲酯及60gNiCl2/DPPE催化劑，在-10℃～-150℃反應(yīng)0.5小時以上，加入水中，提取，洗滌，蒸除溶媒得6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
本發(fā)明采用的溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯和苯等中的一種或一種以上混合物。
本發(fā)明以碘化物為引發(fā)劑，副反應(yīng)減少，反應(yīng)比較完全，收率提高為85％，所有原料皆為國產(chǎn)化常見化工產(chǎn)品，降低了生產(chǎn)成本，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實施例方式
在一500ml反應(yīng)釜中加入4g鎂屑、120ml四氫呋喃、乙醚、甲苯和苯當中的一種或一種以上混合物，慢慢滴加14g碘甲烷，待反應(yīng)引發(fā)后慢慢加入16.1g2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，使反應(yīng)液保持微沸狀態(tài)。加畢，回流反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，加入溶有24g無水氯化鋅的四氫呋喃溶液，并繼續(xù)攪拌反應(yīng)1小時。然后向反應(yīng)混合物中加入8.8kg(3.32mol)6-溴-2-萘甲酸甲酯及0.6gNiCl2/DPPE催化劑，于室溫攪拌反應(yīng)2小時，將反應(yīng)液倒入250ml水中，用二氯甲烷萃取(3×250ml)，分離有機相，有機相用水洗滌至中性，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濃縮，得粗產(chǎn)品。將粗產(chǎn)品用乙酸乙酯重結(jié)晶得0.878kg白色固體，收率85％，熔點220-222℃。
權(quán)利要求
1.一種6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯的制備方法，它分別通過下述反應(yīng)制得反應(yīng)方程式如下 在醚類或非極性溶劑中，2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚與鎂，在一種或一種以上碘化物的引發(fā)下，生成格氏試劑，再與6-溴-2-萘甲酸甲酯合成6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征是制備過程為在醚類或非極性溶劑中，加入鎂、溶劑和引發(fā)劑引發(fā)或加入部分2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，在0℃-150℃引發(fā)成功后，加入2-(1-金剛烷基)-4-溴苯甲醚，制備成格氏試劑，加入無水氯化鋅的溶液，在-10℃～-150℃反應(yīng)0.5小時以上，再加入6-溴-2-萘甲酸甲酯及60gNiCl2/DPPE催化劑，在-10℃～-150℃反應(yīng)0.5小時以上，加入水中，提取，洗滌，蒸除溶媒得6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是溶劑為四氫呋喃、乙醚、甲苯和苯等中的一種或一種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的制備方法。在醚類或非極性溶劑中，2－(1－金剛烷基)－4－溴苯甲醚與鎂，在一種或一種以上碘化物的引發(fā)下，生成格氏試劑，再與6－溴－2－萘甲酸甲酯合成6－[3－(1－金剛烷基)－4－甲氧基苯基]－2－萘甲酸甲酯的方法。本發(fā)明以碘化物為引發(fā)劑，副反應(yīng)減少，反應(yīng)比較完全，收率提高為85％，所有原料皆為國產(chǎn)化常見化工產(chǎn)品，降低了生產(chǎn)成本，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。反應(yīng)方程式如上式。
文檔編號C07C69/00GK1830946SQ20061003962
公開日2006年9月13日 申請日期2006年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月18日
發(fā)明者張家慶, 陳捷, 周春紅, 翟富榮, 周玉琢, 龔熙見 申請人:江蘇中丹化工集團公司, 江蘇中丹制藥有限公司, 江蘇省專用化學(xué)品工程技術(shù)研究中心