專利名稱：一種3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異噻唑衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物及其合成方法和用途，具體地說是3- (1-哌嗪基)-1 ， 2-苯并異 噻唑衍生物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
精神病屬常見病，多發(fā)病。目前用于治療精神病的藥物有典型抗精神病藥物和非 典型抗精神病藥物。由于非典型抗精神病藥物在療效和副作用方面有顯著的優(yōu)越性，因而 受到臨床的廣泛青睞。目前已用于臨床的非典型抗精神病藥物主要有氯氮平、利培酮、奧氮 平、喹硫平、齊哌西酮、舍吲哚。其中的齊拉西酮(Ziprasidone)屬于5-羥色胺和多巴胺受 體拮抗劑，尤其是對(duì)5-HT A2/DA D2受體具有強(qiáng)的親合力。該藥物無論對(duì)急性或慢性、初發(fā) 或復(fù)發(fā)精神分裂癥均有很好療效，對(duì)精神分裂癥相關(guān)癥狀(包括視聽幻覺、妄想、動(dòng)機(jī)缺乏 和逃避社會(huì))亦有效。該藥物與傳統(tǒng)抗精神病藥相比，除可改善陽性癥狀外，還可改善陰性 癥狀，提高認(rèn)知功能，其不良反應(yīng)特別是錐體外系癥狀大大減輕，耐受性明顯提高。然而，由 于精神病患病率的不斷增長，市場(chǎng)上的抗精神病藥物品種相對(duì)匱乏，由此嚴(yán)重制約了臨床 用藥的多選性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種具有非典型抗精神病藥物活性的化合物，同時(shí)提供 一種合成該化合物的方法，以及該化合物在藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 本發(fā)明所提供的化合物為3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異噻唑衍生物，其通式為
其中
4<formula>formula see original document page 5</formula> 其中 化合物I的化學(xué)名稱為 7-[3-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]-2-羥基丙氧基]-3，4- 二
氫-2(lH)-喹諾酮。
結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 5</formula> 化合物II的化學(xué)名稱為l-(二苯甲胺基)-3-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌 嗪基]-2-丙醇。
結(jié)構(gòu)式為
II 化合物III的化學(xué)名稱為7-[2-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]乙氧 基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮。
結(jié)構(gòu)式為
<formula>formula see original document page 6</formula> 化合物IV的化學(xué)名稱為7-[3-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丙氧 基]-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮。
結(jié)構(gòu)式為
IV 化合物V的化學(xué)名稱為7-[4-[4-(l，2-苯并異噻唑-3-基)-l-哌嗪基]丁氧
基]-3，4-二氫-2(lH)-喹諾酮。
化學(xué)結(jié)構(gòu)為 本發(fā)明同時(shí)提供了一種上述化合物的合成方法
( — )合成化合物I包括以下步驟 (a)制備中間體7-(l，2-環(huán)氧丙氧基)-3，4-二氫-2(lH)-喹諾酮(簡稱化合物 b): 以7-羥基-3，4-二氫-2(lH)-喹諾酮(簡稱化合物a)與(士)-環(huán)氧氯丙烷、 (-)-環(huán)氧氯丙烷和(+)-環(huán)氧氯丙烷在堿性催化劑的作用下，反應(yīng)生成化合物b ;
(b)按照l : l摩爾比，將上述a步所得化合物b與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異 噻唑(簡稱化合物c)，在《5個(gè)碳原子的醇溶液中，加熱攪拌，反應(yīng)2-8小時(shí)，冷卻，減壓濃
縮，硅膠柱層析純化，得化合物I。
其化學(xué)反應(yīng)式如下
2-丁醇
得。


上述少于5個(gè)碳原子的醇溶液包括甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、 其中以正丁醇為優(yōu)選。
上述化合物a、化合物c均為醫(yī)藥化工原料的重要中間體，在醫(yī)藥市場(chǎng)中可直接購
(二 )合成化合物II包括以下步驟
(a)制備中間體1- 二苯甲胺基_3-氯-2-丙醇(簡稱化合物e) 按照l : 1 : l摩爾比，將二苯甲胺(簡稱化合物d)與環(huán)氧氯丙烷、甲醇混合，在 《3個(gè)碳原子的醇溶液中反應(yīng)24 48小時(shí)，得化合物e。 (b)按照l : l摩爾比，將上述a步所得化合物e與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異 噻唑(簡稱化合物c)，以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)為溶劑，在碳酸鉀/碘化鉀催化作用下， 在45 65t:，反應(yīng)18 36小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水稀釋，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，得化 合物II。 其化學(xué)反應(yīng)式如下
O
Cl
/—》 、廠二/
CH3OH
OH
N-H
S
NH
(c)
N N' 丫
》一
K2C03/KI/DMF
OH
S
(d)
II
7
上述化合物d為醫(yī)藥化工原料的重要中間體，在醫(yī)藥市場(chǎng)中可直接購得。[OO42](三)合成化合物III、 IV、 V包括以下步驟 (a)按照1 : 7. 5摩爾比，將7_羥基_3， 4_ 二氫_2 (1H)-喹諾酮(化合物a)與n=2或3或4的二溴代烷，在《3個(gè)碳原子的醇溶液中混合，在催化劑的作用下，反應(yīng)2-6小時(shí)，冷卻，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，分別制成7-溴乙氧基-3， 4- 二氫_2(1H)-喹諾酮(簡稱化合物f) ， 7-溴丙氧基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮(簡稱化合物g) ， 7-溴丁氧基-3，4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮(簡稱化合物h); (b)按照l : l摩爾比，將上述a步所得化合物分別與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異噻唑(化合物c)混合，以DMF為溶劑，在碳酸鉀/碘化鉀催化作用下，在45 65°C ，反應(yīng)18 36小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水稀釋，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，得化合物III、 IV、 V。
其化學(xué)反應(yīng)式如下
Br'
Na/C2H5OH
K2C03/KI/DMF
III~V (n=2,3,4) 上述催化劑可選乙醇鈉、甲醇鈉、氫氧化鈉。其中以乙醇鈉為優(yōu)選。
本發(fā)明方法步驟操作簡單，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，所用試劑廉價(jià)易得。
本發(fā)明化合物對(duì)多巴胺D2、5-HT2C、5-HT1A、5_HT1D和a工腎上腺素受體具有很強(qiáng)的親和性；對(duì)組胺^受體具有中等程度的親和性。 試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有與阿立哌唑、齊拉兩酮等新型非典型抗精神病藥物相同的藥理活性。 因此，本申請(qǐng)人發(fā)明了該化合物的新用途，即該化合物用于制備非典型抗精神病藥物制劑。 本發(fā)明化合物的藥理活性通過以下藥理試驗(yàn)得到了證明。試驗(yàn)藥物及試劑試驗(yàn)組用藥
實(shí)施例1、2、3、4、5所制化合物1、化合物11、化合物111、化合物IV、化合物V。陽性對(duì)照組用藥齊拉西酮(重慶圣華曦藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20071205)。
注射鹽酸阿樸嗎啡(東北制藥集團(tuán)公司沈陽第一制藥廠，生產(chǎn)批號(hào)20071016)。抗壞血酸溶液。
試驗(yàn)動(dòng)物
試驗(yàn)方法 成年雄性SD大鼠70只，隨機(jī)分為空白對(duì)照組，陽性藥物對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組1和實(shí)驗(yàn)組2，實(shí)驗(yàn)組3，實(shí)驗(yàn)組4，實(shí)驗(yàn)組5，共7組。 以常用劑量皮下注射，1. 5小時(shí)后按lmg/kg腹腔注射鹽酸阿樸嗎啡，0. 1 %抗壞血酸溶液。在注射鹽酸阿樸嗎啡后，分別在5， 15， 25， 35和45min觀察大鼠的社會(huì)行為，按下列方法記分，在籠中活動(dòng)記1分，不連續(xù)的鼻嗅表現(xiàn)記2分，伴有不連續(xù)嘴部動(dòng)作的連續(xù)鼻嗅表現(xiàn)記3分，舔、咀嚼動(dòng)作記4分?？偟梅衷降?，表示活性越強(qiáng)。 在實(shí)施例中的統(tǒng)計(jì)處理與分析選用f檢驗(yàn)，采用SPSS10.0軟件計(jì)算，以P<0. 05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
試驗(yàn)結(jié)果詳見表1 :
作用效果'各組的觀察頻數(shù)
空白對(duì)照組陽性對(duì)照組實(shí)驗(yàn)組1實(shí)驗(yàn)組2實(shí)驗(yàn)組3實(shí)驗(yàn)組4實(shí)驗(yàn)組5
00432345
11233221
21223322
33211112
45011110 P < 0. 05 上述試驗(yàn)表明，本發(fā)明化合物具有抑制精神活動(dòng)的藥理活性，其活性強(qiáng)度與齊拉西酮相當(dāng)。且經(jīng)急性、亞急性毒理試驗(yàn)，未見顯性毒副作用。 由此可見，本發(fā)明藥物可用于制備非典型抗精神病藥物制劑。用于治療精神分裂型精神??；尤其是可以用于清除或改善精神病患者的焦慮、緊張、社交或情感退縮和恐懼等癥狀。 本發(fā)明化合物或其藥用鹽可以按照常規(guī)的藥劑學(xué)方法，加入藥用輔料或稀釋劑制成片劑、膠囊，口服液等口服制劑。其中片劑用的輔料可以是乳糖或淀粉，硬脂酸鎂；膠囊劑可用乳糖或干淀粉作稀釋劑；口服液中可以加入乳化劑和助懸劑。必要時(shí)還可以加入甜味劑或矯味劑。 在藥物制劑中本發(fā)明化合物或其藥用鹽與各種輔料的重量比一般控制在l : 6至
2 : i的范圍，i : 4至i : i效果較好。 在任何情況下，所選擇的比例都取決于藥物的溶解度、預(yù)期的劑量和給藥途徑。
本發(fā)明化合物也可制備成非消化道給藥制劑，包括肌注或靜注制劑，需要制成無菌溶液，控制溶液的pH，靜注給藥時(shí)，將溶液調(diào)節(jié)成等滲濃度。 本發(fā)明中的抗精神病藥物用于治療精神分裂癥時(shí)，口服劑量由醫(yī)生確定。同時(shí)，劑量隨年齡、體重和患者的個(gè)體差異以及癥狀的嚴(yán)重程度而變化。在多數(shù)情況下，治療精神分裂癥的日口服有效劑量在5 500mg范圍。 一般采用單服或分劑量，口服或注射給藥，劑量控制在5 100mg。在個(gè)別病例中可不受這劑量限定。 以下實(shí)施例用于對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，其并非是對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1合成化合物I
(a)制備中間體化合物b : 在50mL二口燒瓶中，加入無水乙醇5mL，金屬鈉0. 14g (6. lOmmol)，反應(yīng)至金屬鈉消失，加入化合物a(從市場(chǎng)購得，生產(chǎn)企業(yè)為杭州市廣林生物藥業(yè)有限公司)1. Og (6. 10,1)，攪拌30min，加入環(huán)氧氯丙烷1. 38g (15mmol)，攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得化合物b (0. 6g， 51 % )。 (b)在50mL二口燒瓶中加入上述化合物b 0. 30g(l. 37mmol)，化合物c (從市場(chǎng)購得，生產(chǎn)企業(yè)為上海海隼化工科技有限公司)0. 32g(l. 37mmol)，正丁醇lOmL，攪拌加熱，反應(yīng)6小時(shí)，冷卻，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得白色結(jié)晶化合物I (0. 38g， 63% )。
1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 62 (m， 4H， 11 ' ，13 ' _CH2) ， 2. 69 (m， 2H， 4_CH2)，2. 91 (m， 4H， 3， c_CH2) ， 3. 58 (m， 4H， 10' ， 12' _CH2) ， 3. 99 (m， 1H， a_CH2) ， 4. 16 (m， 1H， b_CH2)，6. 34 (d， 1H，8-ArH) ，6. 57 (m， lH，6-ArH) ，7. 07(d， 1H， 5_ArH) ， 7. 37 (t， 1H，6' -ArH) ， 7. 48 (t，1H，5' -ArH) ，7. 82(d， 1H，7' -ArH) ， 7. 91 (d， 1H， 4' -ArH)。
實(shí)施例2合成化合物11
(a)制備中間體化合物e : 在50mL燒瓶中加入化合物d(市場(chǎng)購得)0. 44g(2. 32mmol)，環(huán)氧氯丙烷0. 22g(2. 32,1)，甲醇lOmL，反應(yīng)36小時(shí)，硅膠柱層析純化，得化合物e (0. 46g，76% )。
(b)在250mL燒瓶中加入化合物e 4. 6g(16. 9mmo1)，化合物c3. 7g(16. 9mmo1) ，DMFlOOmL，碳酸鈉1. 8g (16. 9mmo1)，碘化鉀0. 3g。攪拌加熱，保持60°C ，反應(yīng)24小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水lOOmL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得黃色油狀化合物11(4. 6g，59% )。 1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 39 (dd， 1H， 10a_CH2) ， 2. 60 (m， 4H， 11' ，13' _CH2)，2. 70(t， dd， 1H， 10b-CH2) ，2. 84(m，2H，8-CH2) ，3. 55(m，4H， 10 ' ，12 ' _CH2) ， 3. 92 (m，1H，9-CH2) ，4. 82 (s， 1H， 7_CH2) ， 7. 18 (m， 2H， 4_ArH) ， 7. 28 (m， 4H， 2， 6_ArH) ， 7. 33 (m， 1H，6' -ArH) ，7. 40(m，4H，3，5-ArH) ，7. 44(t， 1H，5' -ArH) ， 7. 78 (d， 1H， 7' -ArH) ， 7. 87 (d， 1H，
4' -ArH)。 實(shí)施例3合成化合物111
(a)合成化合物f :在50mL燒瓶中加入無水乙醇5mL，金屬鈉0. 014g(0. 61mmol)，室溫反應(yīng)至金屬鈉消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，攪拌30min，加入1，2-二溴乙烷(4.53,1)，攪拌加熱，反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得目標(biāo)產(chǎn)物0. 12g，收率73% 。
(b)合成化合物III 將上述目標(biāo)產(chǎn)物1. 2g(4. 4mmo1)，化合物c 1. Og(O. 44mmo1) ， DMF50mL，碳酸鉀18g(13. 2mmol)，碘化鉀lg。攪拌加熱，保持50°C ，反應(yīng)36小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水100mL，
10乙酸乙酯提取(30mLX3)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得白色固體化合物ni 1.3g，收率71%。 1H-NMR(500MHz， CDC13， S ) :2. 62 (t， 2H， 4_CH2) ， 2. 72 (t， 4H， 11 ' ，13 ' _CH2)，2. 80(t，4H，3，b-CH2) ，3. 59(t，4H， 10' ，12' _CH2) ，4. 12 (t， 2H， a_CH2) ， 6. 40(d， 1H，8—ArH)，6. 56(m， 1H，6-ArH) ，7. 05(d， 1H，5-ArH) ，7. 36(t， 1H，6 ' -ArH) ， 7. 46 (t， 1H， 5 ' -ArH)，7.81(d，lH，7' -ArH)，7. 91(d，lH，4' -ArH) ， 8. 52 (s， 1H， NH)。
實(shí)施例4合成化合物IV
(a)合成化合物g :在50mL燒瓶中加入無水乙醇5mL，金屬鈉0. 014g(0. 61mmol)，室溫反應(yīng)至金屬鈉消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，攪拌30min，加入1，2-二溴丙烷(4.53,1)，攪拌加熱，反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得目標(biāo)產(chǎn)物0. 13g，收率81 % 。
(b)合成化合物IV取上述化合物g 1.0g(3. 5mmol)，化合物c0. 8g(3. 5mmo1) ， DMF50mL，碳酸鉀1. 1 g (10. 5,1)，碘化鉀1 g。攪拌加熱，保持60°C ，反應(yīng)18小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水1 OOmL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得白色固體化合物IV lg，收率70X。
lH-NMR(500MHz， CDC13， S) :2.02(m，2H， b_CH2) ， 2. 62 (m， 4H， 4， c_CH2) ， 2. 72 (t，4H，11' ，13' -CH2) ，2. 80(t，2H，3-CH2) ，3. 59(t，4H， 10' ，12' _CH2) ， 4. 03 (t， 2H， a_CH2)，6. 31 (d， 1H， 8-ArH) ， 6. 56 (m， 1H， 6-ArH) ， 7. 05 (d， 1H， 5-ArH) ， 7. 36 (t， 1H， 6' -ArH) ， 7. 48 (t，1H，5' -ArH)，7. 81(d，lH，7' -ArH) ， 7. 91 (d， 1H， 4' -ArH)。
實(shí)施例5合成化合物V
(a)合成化合物h :在50mL燒瓶中加入無水乙醇5mL，金屬鈉0. 014g(0. 61mmol)，室溫反應(yīng)至金屬鈉消失。加入化合物a 0. lg(0.61mmol)，全溶，攪拌30min，加入l，2-二溴丁烷(4.53,1)，攪拌加熱，反應(yīng)4小時(shí)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得目標(biāo)產(chǎn)物14g，收率70% 。
(b)合成化合物V 取上述化合物h 1. 0g(3. 5mmo1)，化合物c 0. 8g(3. 5mmo1) ， DMF50mL，碳酸鉀1. lg(10. 5mmo1)，碘化鉀lg。攪拌加熱，保持45。C，反應(yīng)36小時(shí)，冷卻，加入蒸餾水100mL，乙酸乙酯提取(30mLX3)，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得白色固體化合物IV 1. 4g，收率64%。 lH-畫R(500MHz， CDC13， S) :1.74(m，2H， c_CH2) ， 1. 84 (m， 2H， b_CH2) ， 2. 51 (t，2H， d-CH2) ，2. 62(t，2H，4-CH2) ，2. 70(s，4H， 10 ' ， 12 ' _CH2) ， 2. 90 (t， 2H， 3_CH2) ， 3. 72 (s，4H，11 ' ，13 ' -CH2) ，3. 97(t，2H， a-CH2) ，6. 27(d， 1H，8-ArH) ，6. 53(m， 1H，6-ArH) ，7. 05(d，1H，5-ArH) ，7. 27(t， 1H， NH) ，7. 36(t， 1H，6 ' -ArH) ， 7. 47 (t， 1H， 5 ' -ArH) ， 7. 81 (d， 1H，7' -ArH)，7. 91(d，lH，4' -ArH)。 以下實(shí)施例列舉了本發(fā)明化合物的幾種劑型
實(shí)施例6 :本發(fā)明藥物片劑 本發(fā)明化合物120公斤，按常規(guī)片劑制備方法，加入淀粉，糊精、硬酯酸鎂等，混合制成濕粒，機(jī)器沖壓成片，每片含本發(fā)明化合物120mg。
實(shí)施例7 :本發(fā)明化合物口服液
將本發(fā)明化合物II的溶于1000ml水中，加入適當(dāng)?shù)闹軇瞥?. 5%濃度的水 溶液，加熱溶解，混合均勻，裝入10ml藥瓶中，封口、消毒。 本發(fā)明的藥物劑型不完全限于此，它可以制備成更多的劑型，如滴丸、膠囊劑、軟 膠囊劑、緩控釋制劑等等。
權(quán)利要求
一種3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑衍生物，其通式為其中或
2. —種權(quán)利要求1所述化合物I的合成方法，其特征在于它包括以下步驟(a)制備中間體7-(l，2-環(huán)氧丙氧基)-3，4-二氫-2(lH)-喹諾酮以7-羥基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮與(±)-環(huán)氧氯丙烷、(_) _環(huán)氧氯丙烷和(+) _環(huán)氧氯丙烷在堿性催化劑的作用下，反應(yīng)生成目標(biāo)物；(b)按照l : l摩爾比，將上述a步所得目標(biāo)物與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異噻唑，在 《5個(gè)碳原子的醇溶液中，加熱攪拌，反應(yīng)2 8小時(shí)，冷卻，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得 化合物I。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物I的合成方法，其特征在于所述的少于5個(gè)碳原子的 醇溶液為正丁醇。
4. 一種權(quán)利要求1所述化合物II的合成方法，其特征在于它包括以下步驟(a) 制備中間體1- 二苯甲胺基_3-氯-2-丙醇按照l : 1 : l摩爾比，將二苯甲胺與環(huán)氧氯丙烷、甲醇混合，在《3個(gè)碳原子的醇溶 液中反應(yīng)24 48小時(shí)，得目標(biāo)物；(b) 按照l : l摩爾比，將上述a步所得目標(biāo)物與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異噻唑，以 DMF為溶劑，在碳酸鉀/碘化鉀催化作用下，在45 65°C ，反應(yīng)18 36小時(shí)，冷卻，加入蒸 餾水稀釋，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，得化合物II。
5. —種權(quán)利要求1所述化合物111、化合物IV、化合物V的合成方法，其特征在于它包 括以下步驟(a) 按照1 : 7. 5摩爾比，將7-羥基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮與n = 2或3或4的 二溴代烷，在《3個(gè)碳原子的醇溶液中混合，在催化劑的作用下，反應(yīng)2-6小時(shí)，冷卻，減壓 濃縮，硅膠柱層析純化，分別制成7-溴乙氧基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮，7-溴丙氧基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮，7-溴丁氧基-3， 4- 二氫-2 (1H)-喹諾酮；(b) 按照l : l摩爾比，將上述a步所得化合物分別與3-(l-哌嗪基)-l，2-苯并異噻 唑混合，以DMF為溶劑，在碳酸鉀/碘化鉀催化作用下，在45 65°C ，反應(yīng)18 36小時(shí)，冷 卻，加入蒸餾水稀釋，用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，得化合物III、 IV、 V。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述化合物111、化合物IV、化合物V的合成方法，其特征在于所述 催化劑為乙醇鈉。
7. 權(quán)利要求1所述3-(1-哌嗪基)_1，2-苯并異噻唑衍生物在制備非典型抗精神病藥 物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑衍生物及其合成方法和其在制備抗精神病藥物中的應(yīng)用。其方法包括以下步驟(a)以7-羥基-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮與(±)-環(huán)氧氯丙烷、(-)-環(huán)氧氯丙烷和(+)-環(huán)氧氯丙烷在堿性催化劑的作用下，反應(yīng)生成目標(biāo)物；(b)按照1∶1摩爾比，將上述a步所得目標(biāo)物與3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噻唑，在≤5個(gè)碳原子的醇溶液中，加熱攪拌，反應(yīng)2～8小時(shí)，冷卻，減壓濃縮，硅膠柱層析純化，得化合物I。本發(fā)明提供了一種新的化合物，其方法步驟操作簡單，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，所用試劑廉價(jià)易得。
文檔編號(hào)C07D417/00GK101693711SQ200910075770
公開日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年10月23日
發(fā)明者孟靜, 張愷, 李林, 杜玉民, 王海, 谷建敏 申請(qǐng)人:杜玉民;