專利名稱：四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收方法，涉及 一種霍夫曼降解反應(yīng)處理異喹啉類化合物，回收再利用的方法。
技術(shù)背景四氫異喹啉衍生物是一類具有很高藥理學(xué)性質(zhì)的藥物，廣泛應(yīng)用于治療 心腦血管硬化，心血管疾病以及外科手術(shù)麻醉等。通過目前的專利文獻(xiàn)看，該類藥物在合成，多涉及以結(jié)構(gòu)式n為起始原料，而在反應(yīng)以及后處理過程 中多有非目標(biāo)產(chǎn)物的副產(chǎn)物存在，而且占較大一部分比例，目前還未有對副 產(chǎn)物處理，回收再利用的方法。其中結(jié)構(gòu)式n作為四氬異喹啉衍生物合成中重要的原料之一，其成本占整個原料成本的50°/。以上。<formula>formula see original document page 5</formula>所述的非目標(biāo)產(chǎn)物的副產(chǎn)物中，比例較高的為結(jié)構(gòu)式(i)的四氬異會 啉副產(chǎn)物。式中，Rl和R2是各自獨立的OR5,這里R5是Cl-C4烷基；R3是一HH3C，這里R6和R7是各自獨立的一H 、 一CHsNO, 一NH,或一0R8 ，這里R8是氫或Cl-C4烷基；R4是<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 6</formula>OCH3 這里n為1到11、或<formula>formula see original document page 6</formula>，這里x為1至ij 3, y為1至U 11常見的副產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(I)的異喹啉類藥物中間體有:n-l到ll;該類化合物為肌肉松弛類藥物的重要中間體，可通過四氬翼粟 堿(結(jié)構(gòu)式n)為原料合成。反應(yīng)中的副產(chǎn)物有:OCH3化合物(A)也包括具有單一幾何和光學(xué)純度的化合物。副產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)式 I)可通過回收吸附硅"交、濃縮濾液以及母液等方法得到。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收 方法，是一種采用霍夫曼降解反應(yīng)回收異喹啉衍生物生產(chǎn)中的副產(chǎn)物的方 法，該方法能有效的提高四氫異會啉原料的利用率，降低成本，并且關(guān)鍵是 回收方法簡單、易于實施，經(jīng)濟效益顯著。進一步的發(fā)明目的是所獲得的四氫異會啉(結(jié)構(gòu)式II)回收率大于90%，純度大于980/0。完成上述發(fā)明任務(wù)方案是結(jié)構(gòu)式I的四氫異喹啉副產(chǎn)物通過降解反應(yīng) 制備結(jié)構(gòu)式II的四氫異喹啉，結(jié)構(gòu)式I與結(jié)構(gòu)式II如下R3 R3(I) (II)其特征在于，步驟如下(1) .溶劑溶解反應(yīng)中副產(chǎn)的廢料、過濾，加入堿，在室溫下進行霍夫曼 降解反應(yīng)；(2) .反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的水、萃?。?3) .千燥、蒸餾以及4青制得到四氫異唾啉(結(jié)構(gòu)式n)。 第(l)步驟中所述的溶解溶劑選自甲醇、丙酮、乙醇 所述的降解反應(yīng)時間2~4小時；所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀；第(2)步驟中所述的"一定量的水"是指所述加入的水的重量為精制得到 四氫異喹啉重量的1.6-2.4倍；所述的萃取溶劑選自曱苯、乙醚、二氯曱烷。 異喹淋衍生物生產(chǎn)中的副反應(yīng)的過程(以化合物A為例)霍夫曼降解反應(yīng)<formula>formula see original document page 9</formula>強堿作用下，霍夫曼降解反應(yīng)的過程:<formula>formula see original document page 10</formula>(I) (II)更具體和更優(yōu)化地說，本發(fā)明的四氳異會啉(結(jié)構(gòu)式n)的回收方法具體步驟是a).在反應(yīng)釜中加入回收的四氫異喹啉副產(chǎn)物(結(jié)構(gòu)式i)，加入一定量的曱醇，氫氧化鈉固體，開啟攪拌，在室溫下攪拌反應(yīng)4小時~6小時；(2) .降解反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入2倍重量的水中，曱苯多次萃取，合并 有機相，水洗至pH <直為7左右；(3) .無水硫酸鈉干燥4小時；(4) .過濾，減壓脫溶劑得四氫異喹啉(結(jié)構(gòu)式II)粗品；(5) .四氫異喹啉粗品溶于一定量的甲醇，滴加濃鹽酸，成鹽；(6) .重結(jié)晶，過濾，烘干得四氫異喹啉鹽酸鹽(結(jié)構(gòu)式II),純度大于98.5%， 收率卯％左右。本發(fā)明的四氫異喹啉衍生物的降解回收方法，能得到高純度的四氪異* 啉，收率可達(dá)90%以上(以四氫異會啉副產(chǎn)物投料量計)。通過該方法回收 處理所得的四氫異喹啉可作為原料循環(huán)利用，提高了原料的利用率，對四氬 異喹啉衍生物合成的總收率提高15%~20% (以四氬異喹啉投料量計)。
具體實施方式
為了更好的說明本發(fā)明，我們舉例下列實施例，但本發(fā)明并不僅限于下述實施例。實施例1:在20L,玻璃材質(zhì)的反應(yīng)釜中加入lOOOg回收的四氬異會啉 副產(chǎn)物油狀物、8L甲醇、500g氫氧化鈉，開動攪拌，在室溫下攪拌反應(yīng)4 小時~6小時，取樣分析釜內(nèi)物料，降解反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)混合物料加入到50L 玻璃分液器中，加入16L自來水，攪拌20分鐘，加入10L曱苯萃取，分取 水層，8L曱苯萃取，合并有機相，等體積自來水洗滌，至pH值為7左右， 有機相無水石克酸鈉干燥4小時，過濾，濾液加入到20L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)4義，在真空 度20mmHg，溫度為60°C ~ 80。C條件下減壓脫溶劑、脫降解副產(chǎn)物及低沸點 物質(zhì)，時間為2~5小時，所得油狀物，精致得四氫異會啉(結(jié)構(gòu)式II), HPLC 含量99%,收率90%。實施例2:與實施例l基本相同，但其中所述的堿改用氫氧化鉀；第(l) 步驟中溶解的溶劑采用丙酮；第②步驟中加入的水的重量為精制得到四氬異 全啉重量的1.6倍。實施例3:與實施例l基本相同，但其中第(l)步驟中溶解的溶劑采用乙 醇；所述的堿改用氫氧化鉀；第(2)步驟中加入的水的重量為精制得到四氫異 會啉重量的2.4倍。實施例4:與實施例l基本相同，^怛其中所述的石咸改用氫氧化鉀；所述 的萃取溶劑采用二氯曱烷。實施例5:與實施例l基本相同，但其中所述的石咸改用氫氧化鉀；所述 的萃取溶劑采用乙醚。
權(quán)利要求
1、一種四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收方法，結(jié)構(gòu)式I的四氫異喹啉副產(chǎn)物通過降解反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式II的四氫異喹啉，結(jié)構(gòu)式I與結(jié)構(gòu)式II如下其特征在于，步驟如下(1).用溶劑溶解反應(yīng)中的副產(chǎn)物廢料，過濾，加入堿，在室溫下進行霍夫曼降解反應(yīng)；(2).反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的水、萃取；(3).干燥、蒸餾以及精制得到結(jié)構(gòu)式II的四氫異喹啉。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫異會啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收 方法，其特征在于，結(jié)構(gòu)式I與結(jié)構(gòu)式II中，所述的Rl和R2是各自獨立的OR5,所述的R5是C1 C4烷基；所述的R3是一H、述的R6和R7是各自獨立的一H、 ~~CH3、 一N02、 一NH2或一OR8 ，所OII述的R8是氳或Cl-C4烷基；所述的R4是 —CH2-CH2-C-OH 、 0—CH2-CH2—C—0~(CH2j~OHa ,所述的a為 1到11 、 或o o—CH2)~C—CHCH—O—C—CH2=CH3^ y ，所述的x為l到3， y為l到11。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收 方法，其特征在于，第(l)步驟中所述的溶劑選自曱醇、丙酮、乙醇；降解反應(yīng)時間2~4小時； 所述的^5威選自氫氧化鈉、氫氧化鉀；第(2)步驟中所述的"一定量的水"是指所述加入的水的重量為精制得到 四氫異喹啉重量的1.6-2.4倍；所述的萃取溶劑選自曱苯、乙醚、二氯曱烷。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1~3之一所述的四氬異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降 解回收方法，其特征在于，具體步驟是(l).在反應(yīng)釜中加入回收的四氫異喹啉副產(chǎn)物，加入一定量的曱醇，氬氧 化鈉固體，開啟攪拌，在室溫下攪拌反應(yīng)4小時 6小時；(2) .降解反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入2倍重量的水中，曱苯多次萃取，合并 有機相，水洗至pH值為7左右；(3) .無水硫酸鈉干燥4小時；(4) .過濾，減壓脫溶劑得四氫異會啉粗品；(5) .四氫異喹啉粗品溶于一定量的曱醇，滴加濃鹽酸，成鹽；(6) .重結(jié)晶，過濾，烘干得四氫異喹啉鹽酸鹽，純度大于98.5%，收率 90%左右。
全文摘要
四氫異喹啉衍生物合成中副產(chǎn)物的降解回收方法，結(jié)構(gòu)式I的四氫異喹啉副產(chǎn)物通過降解反應(yīng)制備結(jié)構(gòu)式II的四氫異喹啉其特征在于，步驟如下(1)溶劑溶解反應(yīng)中副產(chǎn)的廢料、過濾，加入堿，在室溫下進行霍夫曼降解反應(yīng)；溶劑選自甲醇、丙酮、乙醇；(2)反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的水，萃??；萃取溶劑選自甲苯、乙醚、二氯甲烷。(3)干燥、蒸餾以及精制得到結(jié)構(gòu)式II的四氫異喹啉。降解反應(yīng)時間2～4小時；堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀；加入水的重量為精制四氫異喹啉重量的1.6～2.4倍；本發(fā)明能得到高純度的四氫異喹啉，收率達(dá)90％以上。對四氫異喹啉衍生物合成的總收率提高15％～20％。
文檔編號C07D217/00GK101402602SQ20081023410
公開日2009年4月8日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者吳仰波, 王保成, 鵬 袁, 賈建國, 高正松 申請人:南京威爾化工有限公司