專利名稱：一種雜環(huán)取代三氮唑化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物及其合成方法，具體涉及雜環(huán)取代三氮唑化合物及其 合成方法。
唑類化合物自從六十年代末發(fā)現(xiàn)這類化學(xué)品的殺菌活性以來(lái)，在危害植物和人類的病原 菌的防治中達(dá)到了新的水平。傳統(tǒng)的咪唑類藥物酮康唑因嚴(yán)重毒副反應(yīng)不再用于深部真菌感 染，取而代之的是三氮唑類藥物氟康唑等，這標(biāo)志著咪唑類抗深部真菌感染時(shí)代的結(jié)束，三 氮唑類藥物時(shí)代的開(kāi)始。氮唑類藥物的毒性與它對(duì)真菌及哺乳動(dòng)物的酶系的選擇性有關(guān)，因 為三氮唑類藥物對(duì)真菌的酶系的選擇性高于咪唑類，而對(duì)哺乳動(dòng)物的酶系的選擇性低于咪唑 類，所以三氮唑類藥物的毒性比咪唑類更低。
七十年代，三氮唑類化合物的高效殺菌活性引起高度重視，各大公司先后開(kāi)發(fā)研究。迄 今為止，已開(kāi)發(fā)了多種殺菌劑。具有對(duì)環(huán)境影響較小、對(duì)病害的選擇性較強(qiáng)、療效較高等優(yōu) 點(diǎn)，但缺點(diǎn)是容易產(chǎn)生抗藥性。近幾年來(lái)新研制的三氮唑類殺菌劑的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)以下幾個(gè)特點(diǎn) 以多取代的三氮唑?yàn)槟负耍@類化合物在工業(yè)上可用作殺菌劑、除草劑、光穩(wěn)定劑等，還有 一些具有抗菌、抗炎、抑制病毒生長(zhǎng)的作用，是許多抗生素，抗體，殺菌劑替換藥劑，抗痙 攣藥劑，抗抑郁病藥里的結(jié)構(gòu)支柱，還有人發(fā)現(xiàn)某些該類物質(zhì)具有抗感染艾滋病毒的作用。
含l, 2， 3-三氮唑的化合物的制備，最初常用的是疊氮基有機(jī)物與取代炔烴發(fā)生1, 3-偶極環(huán)加成反應(yīng)來(lái)合成，但反應(yīng)溫度高，域選擇性低?，F(xiàn)巳報(bào)道l, 4-二取代-1, 2, 3-三氮 唑化合物的制備，大多是垸基、苯基或脂基等取代基衍生物，且要求在無(wú)水無(wú)氧條件下反應(yīng)， 如吳永明等(CN 1583730A[P])所公開(kāi)的。最近，有人用一價(jià)銅鹽(如Cul、 CuCl等)催化 疊氮基有機(jī)物與取代炔烴發(fā)生1, 3-偶極環(huán)加成反應(yīng)成功合成了 1, 4-二取代-1， 2， 3-三氮 唑化合物，然而其溶劑大多使用DMF、 DMS0、 THF、叔丁醇等與水的混合溶劑，對(duì)環(huán)境污染大， 反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等不足，如K. Barry Sharpless etal (Angew. Chem. Int. Ed. 2002， 41, (14), 2596-2599 )所公幵的。
本發(fā)明用水做溶劑，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，常溫?cái)嚢?，高選擇性、高產(chǎn)率合成了雜環(huán)取代 -1， 2, 3-三氮唑化合物，所涉及的是雜環(huán)取代三氮唑新型衍生物，在醫(yī)藥、農(nóng)藥、精細(xì)化工 等領(lǐng)域極具潛力。
本發(fā)明的目的是為了在三氮唑化合物中引人含氮雜環(huán)，改變現(xiàn)有三氮唑化合物僅含烷基、 苯基等的不足；本發(fā)明的另一目的是提供上述雜環(huán)l, 4-二取代-1, 2, 3-三氮唑化合物的合 成方法，該方法條件溫和，區(qū)域選擇性好，產(chǎn)率高，環(huán)境友好。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案為本發(fā)明提供了一種雜環(huán)l， 4-二取代-l， 2, 3-三氮唑化合物, 其結(jié)構(gòu)特征的通式為<formula>formula see original document page 3</formula>
其中、N/為含氮雜環(huán)咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其
衍生物，咔唑及其衍生物； Y為H或F,
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容n=l~8;
R代表Ar， Alk， Bn。
本發(fā)明還提供了上述化合物的合成方法，本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下:
N-N
式中含氮雜環(huán)是咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生 物，咔唑及其衍生物。 Y為:H或F;
X=Br， Cl， I ; n = 1 8 ;
CH三C-R中R = Ar， Alk， Bn PTC為相轉(zhuǎn)移催化劑TBAB， PEG， TBAI， CTAC 本發(fā)明合成的具體方法為 ，
取雜環(huán)烷基鹵化物、疊氮化鈉、H20加入單口燒瓶中溫和條件下攪拌，再加入端炔烴和 Cul,最后加入相轉(zhuǎn)移催化劑，在溫度10 60T溫度反應(yīng)3—12小時(shí)，所述的雜環(huán)烷基鹵化
物、疊氮化鈉、端炔烴、Cul、相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比依次為1: 1. l一2: 1 — 1.5: 0. 025 —
0.06: 0. 1 — 0.5。反應(yīng)混合物收集、過(guò)濾、洗滌后加入稀氨水和水處理，經(jīng)過(guò)濾干燥后，得 到固體，產(chǎn)率在79—95%之間。
本發(fā)明己合成的部分典型化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式見(jiàn)表l。
表l部分典型化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、熔點(diǎn)和分子式
化合物編號(hào)含氮雜環(huán)Y基團(tuán)n R基團(tuán) 產(chǎn)率OQ分子式
1 B引哚 H 2
2 苯并咪唑 H 1
3 苯并三氮唑H 1
4 苯并三氮唑H 2
5 昨唑 H 2
6 咪挫 H 1
7 咪唑 H 2
8 咪唑 F 4
9 苯并咪唑 F 4
10 2-甲基苯并咪唑 F 3
79 C18H16N4
93 d孔凡
90 d孔具 87 C17HlfiNs 82 C22H18N4 92 C12HUN5 89 C14H15N5
91 C15H9F8N5 84 C17H15F8N5 86 C16H15F6N5
基基基基基基基基基基
苯苯苯節(jié)苯苯芐苯丁丙
411 昨唑 F 4 苯基 88 C24H14F8N4
12 B引哚 F 2 節(jié)基 81 C19H14F4N具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例一
1. 1-(2-氯乙基)B引哚的制備，按文獻(xiàn)DariuszBogdal andKnysztof Jaskot， SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 2000， 30(18), 3341-3352。
2. 將1- (2-氯乙基)卩引B朵(0.2mol)懸浮與20ml水中，加入疊氮化鈉(0.24mol)，苯乙炔 (0.22mol)和碘化亞銅(0.006mol)，最后加入PEG-600 (0. 04mol)， 20-30。C攪拌反應(yīng)8小
時(shí)，過(guò)濾，稀氨水(2 x 15ml)洗滌，水洗(2 x lOml)，己垸(3 xlOml)洗滌干燥。產(chǎn)率 79%。 'HNMR (500 MHz， CDC13) S 7. 63—7. 65 (d, 2H， J=7. 8Hz)， 7.59-7.61 (m, 3H)， 7.11—7.37 (m, 4H)， 6.93 (s， 1H)， 6.75 (d， 1H， J=2.65Hz)， 6.45 (d, 1H， J=2.35Hz)， 4.74 (t， 2H, J=10. 85Hz)， 4.65 (t， 2H， J=10. 95Hz) ; 13C函R (500 MHz, CDC13) S 46. 91， 50.29, 102.91， 109.10， 120.49， 121.22， 121.82， 122.63， 126.15， 128.60， 129.17, 130.70, 135.88, 148.30;
實(shí)施例二
1. 2-溴甲基苯并咪唑的制備。在加有60毫升四氯化碳的100毫升的三口燒瓶中，加入 2-甲基苯并咪唑(0.42mol)， NBS (0. 45mol)和過(guò)氧化苯甲酰(lmol%)，在磁力攪拌下(通 入氮?dú)庾鳛楸Ｗo(hù)氣)，加熱回流5小時(shí)直至反應(yīng)完全(TLC檢測(cè))，得到產(chǎn)物，產(chǎn)率97%。
2. 將2-溴甲基苯并咪唑(0. 2mo1)懸浮與20ml水中，加入疊氮化鈉(0.24mol)，苯乙炔 (0.22mol)和碘化亞銅(0. 005mol)，最后加入TBAB (0.05mol)， 20-30。C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，
過(guò)濾，稀氨水(2 x 15ml)洗滌，水洗(2 x lOml)，己烷(3 xlOml)洗滌干燥。產(chǎn)率93%。 m.p. 210 211°C .MS m/z=275; LH NMR (500 MHz， DMSO) S 12. 70 (s，lH)， 8.71 (s，lH)， 7.90 (d, 2H， J=7. 55Hz), 7.62 (d， 2H)， 7.44-7.52 (m, 2H)， 7.21-7.36 (m，3H)， 5.94 (s， 2H) ; 13C 麗R(500 MHz， DMSO) 5 47.96' 112.02, 119.29， 122.00， 122.59， 123.06， 125.60， 128.34, 129.29， 130.96, 134.80, 143.24, 147.01， 148.72.
實(shí)施例三
1. 9- (2-氯乙基)咔唑的制備。按文獻(xiàn)DariuszBogdal andKnysztof Jaskot, SYNTHETIC COMMUNICATIONS, 2000， 30(18)， 3341-3352。
2. 將9- (2-氯乙基)咔唑(0. 2mo1)懸浮與20ml水中，加入疊氮化鈉(0. 24mol)，苯乙炔 (0.22mol)和碘化亞銅(0.005mol)，最后加入TBAB (0. 05mol)， 20-30。C攪拌反應(yīng)10小時(shí)，
過(guò)濾，稀氨水(2 x 15ml)洗滌，水洗(2 x 10ml),己垸(3 xlOml)洗滌干燥。產(chǎn)率82%。
MS m/z=338. 'H NMR (500 MHz, CDC13)S 7.99 (d， 2H，J=7.7Hz)， 7.92 (d， 2H，
J=7.75Hz)， 7.40-7.58 (m, 5H)， 7.00-7.38 (m， 4H)，6.91 (d, 2H)， 4.92 (t， 2H， J=11.7Hz)，4.87 (t， 2H， J=ll. 45Hz);
實(shí)施例四
1. 1-氯甲基苯并三氮唑的制備。J. H. Riirckhalte， etal， J. Org. Chem，1952， 74， 3868-3840
2. 將1-氯甲基苯并三氮唑(0.2mol)懸浮與20ml水中，加入疊氮化鈉(0.24mol)，苯乙 炔C0.22mo1)和碘化亞銅(0. 004mol),最后加入CTAC (0. 05mol)， 20-30°C攪拌反應(yīng)4小 時(shí)，過(guò)濾，稀氨水(2 x 15ml)洗滌，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 xlOml)洗滌干燥。產(chǎn)率 90%。m.p. 170一172。C. MS m/z=276;'H NMR (500 MHz, CDC13) S8.08(d' 1H， J=8. 4Hz)， 8. 06(s1H), 7.87 (d, 1H， J=8.2Hz)， 7.78 (d， 2H， J=7.7Hz)， 7.55—7.58 (m, 2H)， 7.32-7.45 (m， 4H)，7. 18 (s, 2H);13CNMR (500 MHz， CDC13) 5 59.82， 110.22， 119.85, 120.67, 125.44， 126.23， 129.10， 129.31， 129.38, 130.00， 132.67， 147.78， 149.64;
實(shí)施例五
1. 1- (4-溴八氟丁基)咪唑的制備。在0'C,氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在無(wú)水DMF和NaH中逐滴加 入咪唑的DMF溶液，攪拌40min后加入TBAI攪拌5min，再加入Br (CF2)4Br在25 30。C之間 反應(yīng)3h，產(chǎn)品加水稀釋、分液、干燥，得產(chǎn)物。產(chǎn)率78%。
2. 將1- (4-溴八氟丁基)咪唑(0. 02mol)懸浮與20ml水中，加入疊氮化鈉(0. 024mol)， 苯乙炔(0. 022mol)和碘化亞銅(0.004mol)，最后加入TBAI (0.05mol)， 15-25。C攪拌反應(yīng) 6小時(shí)，過(guò)濾，稀氨水(2 x 15ml)洗滌，水洗(2 x 10ml)，己烷(3 xlOml)洗滌干燥。 產(chǎn)率85%。
權(quán)利要求
1、含三氮唑基藥物中間體化合物，其特征具有如下結(jié)構(gòu)通式其中含氮雜環(huán)為咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物。n＝1～8Y＝H，F(xiàn)R＝Ar，Alk，Bn。
2、 按照權(quán)項(xiàng)l所述的l， 2， 3-三氮唑衍生物為含兩個(gè)碳-氮鍵的l， 4-二取代-1， 2， 3-三氮 唑衍生物。
3、 按照權(quán)項(xiàng)l所述的l， 2， 3-三氮唑衍生物的制備方法，其特征在于(1) 雜環(huán)化合物 ^z:咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍 生物，咔唑及其衍生物。Y=H， FR=Ar， Alk， Bn，(2) 取雜環(huán)垸基鹵化物、疊氮化鈉、H20加入單口燒瓶中溫和條件下攪拌，再加入端炔烴和 Cul，最后加入相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)，即得反應(yīng)混合物。(3) 反應(yīng)混合物收集、過(guò)濾、洗滌后加入稀氨水和水處理，經(jīng)過(guò)濾干燥后，得到固體，產(chǎn) 率在79—95%之間。
4、 按照權(quán)項(xiàng)3所述的制備方法，其特征在于所述的雜環(huán)垸基鹵化物、疊氮化鈉、端炔烴、Cul、 相轉(zhuǎn)移催化劑的摩爾比依次為1 : 1. l一2 : 1 —0 : 0. l—O. 5。
5、 按照權(quán)項(xiàng)3所述的制備方法，其特征在于所述相轉(zhuǎn)移催化劑為T(mén)BAB， PEG, TBAI， CTAC。
6、 按照權(quán)項(xiàng)3所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)加熱溫度為20 6(TC。
7、 按照權(quán)項(xiàng)3所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為水。
8、 按照權(quán)項(xiàng)3所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)時(shí)間為3 12h。
全文摘要
本發(fā)明涉及雜環(huán)1，4-二取代-1，2，3-三氮唑化合物及其合成方法。經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單工藝和溫和的條件，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下，由雜環(huán)化合物鹵甲基化后與疊氮化鈉和端炔類化合物發(fā)生1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，高選擇性、高產(chǎn)率合成雜環(huán)1，4-二取代-1，2，3-三氮唑衍生物，該化合物是一種重要的藥物中間體，同時(shí)，在農(nóng)藥、精細(xì)化工等領(lǐng)域極具潛力。其中，∴為含氮雜環(huán)咪唑及其衍生物，苯并咪唑及其衍生物，苯并三氮唑，吲哚及其衍生物，咔唑及其衍生物；Y為H或F，n＝1～8；R代表Ar，Alk，Bn。
文檔編號(hào)C07D403/00GK101423514SQ200810233699
公開(kāi)日2009年5月6日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月9日
發(fā)明者燦 張, 朱稱水, 段利平, 超 王, 銳 王, 誠(chéng) 金, 馬林轉(zhuǎn), 楊 高 申請(qǐng)人:云南民族大學(xué)