專利名稱：一種制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備心血管藥物輔酶Q的合成重要中間體2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q是一種臨床常用的心血管疾病治療藥物，也可用作營養(yǎng)保健品的重要成分(張 繼忠等.J:海:/[^^^"術(shù)學(xué)綜學(xué)叛，2004， 4 (4): 301-305)。其應(yīng)用來源一般有三種，即動(dòng) 物組織器官提取、微生物發(fā)酵和化學(xué)半合成。由于化學(xué)合成法具有節(jié)約糧食、產(chǎn)品品質(zhì)好、 生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外公司都開始相繼采用化學(xué)半合成法來進(jìn)行輔酶Q大量生產(chǎn)。 其中，2,3,4,5-四甲氧基甲苯是化學(xué)半合成輔酶Q的一種重要的中間體。
2，3,4，5-四甲氧基甲苯作為合成輔酶Q的同系物及其衍生物的中間體最先是由Syper L 等提出(SyperL,etal. r"ra/ ^/ra", 1980,36:123-129)，他們以焦性沒食子酸為原料經(jīng)過乙 ?；?、酚羥基成甲醚、乙?；趸煞?、醚化以及芳環(huán)上引入甲基等共七步反應(yīng)來進(jìn)行 2，3,4，5-四甲氧基甲苯的合成，但該方法合成路線較長(zhǎng)，所用試劑價(jià)格也特殊，而且多步反 應(yīng)的反應(yīng)條件苛刻，不能應(yīng)用于生產(chǎn)，僅具有科研價(jià)值。后來，楊健等對(duì)Syper L等提出 的合成路線進(jìn)行了重要改進(jìn)(Jian Yang，et al. 加t力e"c Cb鵬""j'ca"謹(jǐn)， 2006,36,2401-2405)，仍然以焦性沒食子酸為原料，先后經(jīng)過酚羥基成甲醚、溴化、甲氧 基取代和Blanc反應(yīng)芳環(huán)上引入甲基共五步反應(yīng)即可制得2，3,4,5-四甲氧基甲苯，改進(jìn)后的 合成路線的每步反應(yīng)收率都高于90%，總收率可達(dá)66.5%，且所用試劑都價(jià)廉易得。具有 了相當(dāng)?shù)纳a(chǎn)應(yīng)用價(jià)值，但合成路線仍較長(zhǎng)。
另外，ErenDoron等提出了一條很簡(jiǎn)便的路線來合成2,3,4，5-四甲氧基甲苯的方法(Eren D, Keinan E. Jow"a/ o/Orgam'c C/^/m'^j, 1987, 52(17): 3872-3875)，該合成路線以對(duì)甲苯彫) 為起始原料經(jīng)過溴代、甲氧基取代和羥基醚化三步反應(yīng)制得2，3,4,5-四甲氧基甲苯，后兩步 反應(yīng)一鍋煮，各步反應(yīng)收率都很高，總收率可達(dá)70%以上。但是該合成方法的操作技術(shù)條 件要求較高，反應(yīng)所用試劑如溴素、硫酸二甲酯、氰化亞銅等為高毒性，同時(shí)反應(yīng)中還會(huì) 產(chǎn)生如溴化氫等強(qiáng)腐蝕性、刺激性氣體等，因此，對(duì)生產(chǎn)勞動(dòng)防護(hù)要求很高，也容易產(chǎn)生 對(duì)環(huán)境的污染，生產(chǎn)應(yīng)用上有一定的限制。
近年來，3,4,5-三甲氧基甲苯成為一種國內(nèi)很常見的醫(yī)藥化工原料，以之作為原料可以 以較少步驟來合成2，3,4,5-四甲氧基甲苯。其中，Nippon和San-Ei公司以Vilsmier反應(yīng)先 在3,4,5-三甲氧基甲苯分子中引入甲?；缓笥秒p氧水在濃硫酸存在下進(jìn)行 Bayers-Villiger氧化使之重排生成酚后繼而以硫酸二甲酯將酚羥基甲醚化即得到2,3,4,5-四 甲氧基甲苯。該條合成路線后兩歩反應(yīng)可以一鍋煮，各步反應(yīng)收率都在90%左右，總收率 接近80%，該合成路線基本上避免了有毒試劑的使用，各所用試劑容易得到，具有較好的 工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用價(jià)值。另外，Eren Doron等也曾提出可以以3，4,5-三甲氧基甲苯作為原料經(jīng) 過溴代、甲氧基取代兩步反應(yīng)制得2,3，4，5-四甲氧基甲苯，但他們均未對(duì)該合成路線和工藝 進(jìn)行研究。而我們發(fā)現(xiàn)，如果能夠用改進(jìn)的溴化反應(yīng)，避免溴素的使用，那么該合成方法 可以成為制備2,3，4，5-四甲氧基甲苯的一條很好的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種制備心血管藥物輔酶Q的合成重要中間體2,3,4，5-四甲氧基 甲苯的新方法，該方法收率高，生產(chǎn)成本低，對(duì)環(huán)境友好。
本發(fā)明對(duì)上述Eren Doron等提出的以3，4,5-三甲氧基甲苯為原料經(jīng)溴代和甲氧基取代 兩步反應(yīng)制備2,3,4,5-四甲氧基甲苯的方法(見下圖所示)進(jìn)行了研究。
對(duì)該合成路線中的溴代和甲氧基取代反應(yīng)方法進(jìn)行下列改進(jìn):<formula>formula see original document page 4</formula>
化合物2 化合物3 化合物l
在溴代反應(yīng)中以NaBr和30%雙氧水混合物(任意混合即可達(dá)到效果)等作為溴化試 劑，或者用KBr或LiBr代替NaBr、以溴酸鹽/過硫酸鹽等氧化劑代替30%雙氧水；反應(yīng)溶 劑可以是常見的碳原子數(shù)不大于6的低級(jí)醇類溶劑如甲醇、乙醇等，低級(jí)酮如丙酮、丁酮 等，醚類溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)等，低級(jí)酸如醋酸、甲酸或其混合溶劑等，反應(yīng)溫度 在0-6(TC之間。
在甲醇鈉的甲醇溶液中化合物3的溴的甲氧基取代反應(yīng)以CuCl或CuBr或Cul為催化 劑、DMF (二甲基甲酰胺)為輔助催化劑，于甲醇鈉的甲醇溶液中在常壓下進(jìn)行化合物3 的溴的甲氧基取代反應(yīng)，得化合物l，反應(yīng)溫度在80-130℃之間。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)比較具有以下積極效果
1、 在溴代反應(yīng)中避免使用溴素作為溴化試劑，而改為以NaBr和30n/。雙氧水混合物等 作為溴化試劑實(shí)現(xiàn)了 3,4,5-三甲氧基甲苯的單溴化制得化合物3，反應(yīng)收率接近100%。
2、 以CuCl或CuBr或Cul代替CuCN等為催化劑、DMF為輔助催化劑于甲醇鈉的甲 醇溶液中在常壓下實(shí)現(xiàn)了化合物3的溴的甲氧基取代反應(yīng)，收率在95%左右。通過調(diào)整反 應(yīng)操作，避免了一般的芳環(huán)上溴的甲氧基取代反應(yīng)所需的密閉加壓反應(yīng)條件。
3、 改進(jìn)后的操作和方法避免了昂貴試劑和有毒試劑的使用，以及加壓等苛刻反應(yīng)條 件，并取得了很好的效果，反應(yīng)總收率一般在90%以上，反應(yīng)歩驟減少，所用試劑易得，產(chǎn) 品生產(chǎn)成本得到進(jìn)一步降低，并具有完全的環(huán)境友好。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例h
1) 化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸 燒瓶中，加入100ml醋酸攪拌溶解，加入NaBrll.Og(O.llmol)，然后在室溫下滴加30%H2O2 約50ml，反應(yīng)3-4小時(shí)；反應(yīng)液中加入水150ml，然后用石油醚萃取(80mlX2)，合并有 機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去石油醚得產(chǎn)物為無色油狀物近26.0g， 粗品收率接近100%。 'H麗R: S6.58(s， 1H), S3.86(s, 3H)， S3.83(s, 3H)， S3.81(s, 3H), S2.33(s, 3H). MS(z/e): 260。
化合物3粗品無須蒸餾純化而直接用于下一步反應(yīng)。
2) 化合物1的制備稱取26.0g (O.lOmol)化合物3置于500ml干燥三頸燒瓶中， N2保護(hù)下加入6.2g(0.20mol)甲醇鈉、10ml甲醇，攪拌均勻后加入CuCl l.Og禾P DMF 3.0ml， 該反應(yīng)混合物加熱至100-ll(TC反應(yīng)3-5小時(shí)后放冷至室溫，加入水，3M鹽酸中和后用乙 酸乙酯萃取(80mlX2)，合并有機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去乙酸 乙酯得產(chǎn)物為無色油狀物21.0g，進(jìn)行真空蒸餾(81-82°C/lPa)得高純度產(chǎn)品19. 6g，收 率約92.5%。 'HNMR: S6.44(s， 1H)， S3.92(s, 3H)， S3.86(s， 3H)， S3.80(s, 3H)， S 3.78(s， 3H)， 5 2.22(s， 3H). MS(z/e):212。
實(shí)施例2:
化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸燒瓶 中，加入lOml醋酸與90ml四氫呋喃的混合溶劑攪拌溶解，加入NaBrll.Og (O.llmol)， 然后在室溫下滴加30%11202約401111，反應(yīng)3-4小時(shí)；反應(yīng)液中加入水150ml，然后用石油
醚萃取(80mlX2)，合并有機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去石油醚得 產(chǎn)物為無色油狀物,收率基本同上實(shí)施例。
化合物l的制備稱取26.0g (O.lOmol)化合物3置于500ml干燥三頸燒瓶中，N^呆 護(hù)下加入6.2g (0.20mol)甲醇鈉、10ml甲醇，攪拌均勻后加入CuBr l.Og和DMF 5.0ml， 該反應(yīng)混合物加熱至110-12(TC反應(yīng)3-5小時(shí)后放冷至室溫，加入水，3M鹽酸中和后用乙 酸乙酯萃取(80mlX2)，合并有機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去乙酸 乙酯得產(chǎn)物為無色油狀物，收率基本同上實(shí)施例。
實(shí)施例3:
化合物3的制備稱取18.2g (O.lOmol)原料3,4,5-三甲氧基甲苯置于250ml三頸燒瓶 中，加入10ml甲酸與卯ml甲醇的混合溶劑攪拌溶解，加入NaBrll.Og (O.llmol)，然后 在45'C下緩緩加入含過硫酸鉀30.0g(0.11mol)的水溶液50ml，反應(yīng)7-8小時(shí)；反應(yīng)液中加 入水150ml，然后用石油醚萃取(80mlX2)，合并有機(jī)相，水洗一次，無水硫酸鈉干燥， 過濾，減壓蒸去石油醚得產(chǎn)物為無色油狀物。收率基本同上實(shí)施例。 化合物1的制備同上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1、一種制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，包括以3，4，5-三甲氧基甲苯為原料經(jīng)溴代和甲氧基取代兩步反應(yīng)制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于在溴代反應(yīng)中以NaBr和30％雙氧水混合物作為溴化試劑，制得化合物3；在甲氧基取代中以CuCl或CuBr或CuI為催化劑、DMF為輔助催化劑，于甲醇鈉的甲醇溶液中在常壓下進(jìn)行化合物3的溴的甲氧基取代反應(yīng)，得化合物1，反應(yīng)過程的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2,3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化試劑包 括NaBr或KBr或LiBr與雙氧水或溴酸鈉鹽或過硫酸鹽的混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反應(yīng)溶 劑為常見的碳原子數(shù)不大于6的低級(jí)醇類溶劑甲醇、乙醇，低級(jí)酮類溶劑丙酮、丁酮，醚 類溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、低級(jí)酸如醋酸、甲酸或其混合溶劑。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2，3,4,5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于溴化反應(yīng)溫 度在0-60'C之間。
5、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法，其特征在于甲氧基取代 反應(yīng)中反應(yīng)溫度在80-13(TC之間。
全文摘要
本發(fā)明是一種制備2，3，4，5-四甲氧基甲苯的方法。該方法以3，4，5-三甲氧基甲苯為原料，經(jīng)過溴代和甲氧基取代兩步反應(yīng)而制得高品質(zhì)的2，3，4，5-四甲氧基甲苯。其中，溴化試劑采用的是溴化鈉或溴化鉀或溴化鋰與雙氧水或其它適宜氧化劑的混合物；甲氧基取代反應(yīng)以CuCl或其它亞銅鹽為催化劑、DMF為輔助催化劑在常壓下進(jìn)行即可。本發(fā)明的方法避免了昂貴試劑和有毒試劑的使用，以及加壓等苛刻反應(yīng)條件，并取得了很好的效果，反應(yīng)總收率一般在90％以上，反應(yīng)步驟減少，所用試劑易得，產(chǎn)品生產(chǎn)成本得到進(jìn)一步降低，并具有完全的環(huán)境友好。
文檔編號(hào)C07C43/00GK101381291SQ20081023349
公開日2009年3月11日 申請(qǐng)日期2008年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月28日
發(fā)明者吳遠(yuǎn)雙, 健 楊, 波 楊 申請(qǐng)人:昆明理工大學(xué)