專利名稱：苯并吡喃酮化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并吡喃酮化合物的制備方法，苯并吡喃酮化合物是 可用作藥物中間體的化合物。
背景技術(shù)：
氨基苯并吡喃酮化合物是可用作藥物中間體的化合物(例如Eur. J. Med. Chem., 32, 547 (1997), JP-A 3-95144等)，用于制備所述化合物的 已知方法包括使硝基苯并吡喃酮化合物與氫氣在鈀催化劑存在下反 應(yīng)(例如J. Chem. Soc. (C), 2230 (1970)等)。然而，所述方法作為工業(yè)制 備方法是不能令人滿意的，因為所述方法往往產(chǎn)生過度還原的化合 物，其中硝基苯并吡喃酮化合物2位上的碳-碳雙鍵和/或4位上的羰 基除硝基以外也被還原作為副產(chǎn)物，因而，如此獲得的氨基苯并吡喃 酮化合物的收率低。
合成具有苯并吡喃酮骨架的4七合物的另一已知方法包括通過水 解由昂貴的乙炔化合物和苯酚化合物的加成反應(yīng)而獲得的二羧酸化 合物，得到羧酸，然后使所述羧酸環(huán)化，得到苯并吡喃酮化合物(Aust. J. Chem., 48, 677 (1995))。然而，所述方法未必是令人滿意的工業(yè)方法， 因為它需要昂貴的乙炔化合物。此外，作為一種制備硝基苯并吡喃酮 化合物的方法，包括應(yīng)用硝基取代的2-羥基苯乙酮作為原料的方法 (JP-A 3-95144)是已知的，所述硝基取代的2-羥基苯乙酮通過使2-羥基 苯乙酮硝化而制得。然而，硝化期間對于所引入硝基的位置選擇性差， 結(jié)果，產(chǎn)生了在不同取代位置具有硝基的異構(gòu)體副產(chǎn)物。因此，需要除去所述異構(gòu)體的步驟，因而，包括應(yīng)用硝基取代的2-羥基苯乙酮作
為原料的所述方法未必是令人滿意的工業(yè)方法。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明的方法，通過使用從容易獲得的反式丁烯二酸化合物 或順式丁烯二酸化合物獲得的二卣代丁二酸化合物以及衍生自所述
二卣代丁二酸化合物的化合物，可以便利地制備出由下式(4)表示的二 羧酸化合物，然后從所述二羧酸化合物可以容易地獲得硝基苯并吡喃 酮化合物。
通過選擇性還原如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物，可以制備氨 基苯并吡喃酮化合物，因此，可以從所述氨基苯并吡喃酮化合物便利 地工業(yè)化生產(chǎn)可用作藥物中間體的氨基苯并吡喃酮化合物。
也就是說，本發(fā)明4是供
1. 一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法，
、
其中W和W以及波浪線如下定義；所述方法包括4吏至少一種選自以 下的化合物由式(l)表示的二由代丁二酸化合物
X1 C02R2
(1)
C02R1 X1
其中11]和112相同或不同，并且獨立地為低級烷基，而^為卣素原子， 和由式(2)表示的化合物
X2 、C02R2
《 (2)
C02R1 X3
其中W和I^如上定義，乂2和乂3中的一個為氫原子，而另一個為卣素
5原子，波浪線表示該化合物是E-異構(gòu)體或Z-異構(gòu)體或它們的混合物， 與由式(3)表示的硝基苯盼化合物在堿存在下反應(yīng)
(3)
2. —種由式(4a)表示的二羧酸化合物，
R20O2C
、0
(4a)
CO，R10
NO,
其中R""和R^獨立地為氬原子或^f氐級烷基，而波浪線如上定義；
3. —種用于制備蘇型二卣代丁二酸化合物的方法，所述方法包括 使順式丁烯二酸化合物與卣化劑起加成反應(yīng)；
4. 一種用于制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法，
0
(5)
C02R
10
其中111()如下定義；所述方法包括使由式(4')表示的二羧酸化合物與酸 反應(yīng)，
a R20o2c^
、
O，N
(4')
0
C02R
10
其中R"和R"相同或不同，并且獨立地為氫原子或低級烷基；和 5. —種用于制備由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物的方法，
6其中R^如上定義；所述方法包4舌使由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化 合物與氫氣在金屬催化劑和堿存在下、在有機溶劑中反應(yīng)。
實施本發(fā)明的方式
對于由上式(1)-(6)、 (4a)和(4')表示的化合物以及由下式(7)、 (8)和 (9)表示的化合物，由R1、 R2、 R化或R加表示的低級烷基包括C"直 鏈或支鏈烷基，它們的具體實例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、 己基等。
由^表示的卣素原子包括氯、澳和碘。當(dāng)X"或X"為鹵素原子 時，所述卣素原子包括上述卣素原子。
首先，將說明 一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法， 所述方法包括使至少一種選自以下的化合物與由式(3)表示的硝基苯 酚化合物在堿存在下反應(yīng)由式(l)表示的二鹵代丁二酸化合物和由式 (2)表示的化合物。
由式(l)表示的二面代丁二酸化合物包括例如2,3-二氯丁二酸二 甲酯、2,3-二溴丁二酸二曱酯、2,3-二碘丁二酸二曱酯、2,3-二氯丁二 酸二乙酯、2,3-二溴丁二酸二乙酯、2,3-二碘丁二酸二乙酯、2,3-二氯 丁二酸二正丙酯、2,3-二溴丁二酸二正丙酯、2,3-二碘丁二酸二正丙酉旨、 2,3-二氯丁二酸二異丙酯、2,3-二溴丁二酸二異丙酯、2，3-二碘丁二酸 二異丙酯、2,3-二氯丁二酸二正丁酯、2,3-二溴丁二酸二正丁酯、2,3-二碘丁二酸二正丁酯、2,3-二氯丁二酸二異丁酯、2,3-二溴丁二酸二異 丁酯、2,3-二碘丁二酸二異丁酯、2,3-二氯丁二酸二仲丁酯、2,3-二溴 丁二酸二仲丁酯、2,3-二碘丁二酸二仲丁酯、2,3-二氯丁二酸二叔丁酉旨、 2,3-二溴丁二酸二叔丁酯、2,3-二碘丁二酸二叔丁酯、2,3-二氯丁二酸二正戊酯、2,3-二溴丁二酸二正戊酯、2,3-二碘丁二酸二正戊酯、2,3-二氯丁二酸二正己酯、2,3-二溴丁二酸二正己酯和2,3-二石典丁二酸二正己酯。
對于由式(l)表示的二卣代丁二酸化合物，存在兩種異構(gòu)體赤型 異構(gòu)體和蘇型異構(gòu)體。由式(l)表示的二面代丁二酸化合物可以為赤型 或蘇型或含有它們兩者的組合物。對于本發(fā)明的反應(yīng)，可以使用赤型 異構(gòu)體或蘇型異構(gòu)體，或者可以〗吏用含有任選比例的赤型異構(gòu)體和蘇 型異構(gòu)體的組合物。由式(l)表示的二卣代丁二酸化合物可以在市場上
獲得，或者可以例如按照JP-A 56-90017中介紹的方法制備，也就是 使由式(7)表示的反式丁烯二酸化合物或順式丁烯二酸化合物與鹵化 劑在卣代氫酸存在下反應(yīng)，
其中RlG、 R^和波浪線如上定義。
當(dāng)111()和112()中至少一個為氫原子時，可以通過將上述卣化反應(yīng) 獲得的二卣代丁二酸或其半酯化ib合物適當(dāng)酯化，得到由式(l)表示的 二卣代丁二酸化合物。酯化方法并不具體限制，只要它是從羧酸合成 酯的方法即可?？梢允褂玫囊阎セ椒ɡ缑枋鲇贘ikken Kagaku Koza,第22巻，第4版，the Chemical Society of Japan,第43頁，Shin Jikken Kagaku Koza 14, the Chemical Society of Japan,第1002頁和 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, PERGAMON(1995),第5巻，第121頁。
例如，按照與以下酯化蘇型二卣代丁二酸同樣的方法，即與由式 R]OH或R2OH表示的醇化合物在酸催化劑存在下反應(yīng)，可以得到由 式(l)表示的二卣代丁二酸化合物。
反式丁烯二酸化合物或順式丁烯二酸化合物的具體實例包括例
如反式丁烯二酸、順式丁烯二酸、反式丁烯二酸一曱酯、順式丁烯二酸一甲酯、反式丁烯二酸二甲酯、順式丁烯二酸二甲酯、反式丁烯二 酸二乙酯、順式丁烯二酸二乙酯、反式丁烯二酸二正丙酯、順式丁烯 二酸二正丙酯、反式丁烯二酸二異丙酯、順式丁烯二酸二異丙酯、反 式丁烯二酸二正丁酯、順式丁烯二酸二正丁酯、反式丁烯二酸二異丁 酯、順式丁烯二酸二異丁酯、反式丁烯二酸二仲丁酯、順式丁烯二酸 二仲丁酯、反式丁烯二酸二叔丁酯、順式丁烯二酸二叔丁酯、反式丁 烯二酸二正戊酯、順式丁烯二酸二正戊酯、反式丁烯二酸二正己酯和 順式丁烯二酸二正己酯。
由式(l)表示的二囟代丁二酸化合物可以優(yōu)選是一種其中蘇型二 面代丁二酸化合物的比例高于赤型二卣代丁 二酸化合物的比例的組
合物，準確地講，是其中蘇型二卣代丁二酸化合物的比例為70%或更 高的組合物，更優(yōu)選是其中蘇型二卣代丁二酸化合物的比例為85%或 更高的組合物。例如，通過使順式丁烯二酸化合物與卣化劑起加成反 應(yīng)，可以得到所述組合物。
所述順式丁烯二酸化合物的具體實例是由式(8)表示的順式丁烯 二酸化合物
其中111()和112()相同或不同，并且獨立地為氫原子或烷基。
所述卣化劑包括例如氯或溴等卣素以及卣素加成化合物諸如四 甲基溴化銨一溴加成化合物、二螺烷一溴加成化合物、吡啶溴化氫一 二溴加成化合物或二苯并-18-冠-6溴絡(luò)合物，其中優(yōu)選溴。所述卣化 劑可以直接使用，或者將其溶于^于反應(yīng)惰性的有機溶劑中后作為溶液 使用。
對反應(yīng)惰性的有機溶劑包括例如面代烴溶劑，例如二氯曱烷、二 氯乙烷、氯仿、四氯化>暖、 一氯苯或二氯苯。
卣化劑的用量通常每1摩爾順式丁烯二酸化合物為1摩爾或以 上，且沒有上限。然而，如果用量太大，則未反應(yīng)的卣化劑增加，從
C02R而產(chǎn)生不夠經(jīng)濟的缺點。因此，卣化劑的用量實際上每l摩爾順式丁
烯二酸化合物為2摩爾或以下，優(yōu)選1.5摩爾或以下。
如果反應(yīng)溫度太低，則反應(yīng)難以進行，而如果反應(yīng)溫度太高，則 卣化劑容易損失。因此，反應(yīng)溫度通常為0-80。C，優(yōu)選20-60。C。
可以在對反應(yīng)惰性的有機溶劑中進行該反應(yīng)。對反應(yīng)惰性的有機 溶劑包括例如卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化 碳、 一氯苯或二氯苯，其用量并無具體限制。
就所述反應(yīng)而論，可以增加蘇型二卣代丁二酸化合物占所得二鹵 代丁二酸化合物的比例，并且可以以高收率選擇性地制備蘇型二鹵代 丁二酸化合物。具體地說，當(dāng)用由式(8)表示的順式丁烯二酸化合物作 為所述順式丁烯二酸化合物時，可以容易地得到含具有由式(9)表示的 相對構(gòu)型、其比例為85%或以上的蘇型二卣代丁二酸化合物的二鹵代 丁二酸化合物，
(P02R20 一X1
X1-
C02R1D
(9)
其中R10、 R^和X4。上定義。
對于卣化劑和所述順式丁烯二酸化合物的反應(yīng)，反應(yīng)容器可以預(yù) 先盛有全部用量的鹵化劑，然后可以向所述反應(yīng)容器中加入所述順式 丁烯二酸化合物，或者反應(yīng)容器可以盛有一部分的待用卣化劑，然后 向所述反應(yīng)容器中平行加入剩余的卣化劑和所述順式丁烯二酸化合 物。雖然可以將所述順式丁烯二酸化合物一次性加入到卣化劑中，但 是優(yōu)選連續(xù)加入或間歇性加入。
反應(yīng)完成后，通常將反應(yīng)溶液與如亞硫酸鈉、亞硫酸氬鈉或硫代 硫酸鈉等還原劑混合，以除去未反應(yīng)的鹵化劑。然后，通過加入水， 必要時加入水不溶性有機溶劑，可以分離反應(yīng)溶液，得到含有蘇型二卣代丁二酸化合物的有機層。通過蒸餾出有機層中的有機溶劑，從而 分離出蘇型二卣代丁二酸化合物。所分離的蘇型二卣代丁二酸化合物 可以通過常規(guī)純化方法例如柱色鐠法、重結(jié)晶法或蒸餾法進一步純 化。
所還原劑可以直接使用，或者以水溶液形式使用。當(dāng)使用還原劑 的水溶液時，在分離反應(yīng)溶液的步驟中就不需要加入水。
所述水不溶性有機溶劑包括例如卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、二
氯乙烷、氯仿、四氯化碳、 一氯苯或二氯苯；芳族烴溶劑，例如甲苯 或二曱苯；和脂族烴溶劑，例如己烷或庚烷；其用量并無具體限制。
所述蘇型二囟代丁二酸化合物的具體實例是蘇-2,3-二氯丁二酸、 蘇-2,3-二溴丁二酸、蘇-2,3-二氯丁二酸二甲酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二 甲酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二乙酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二乙酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二正丙酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二正丙酯、蘇-2,3-二氯丁二 酸二異丙酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二異丙酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二正丁 酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二正丁酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二異丁酯、蘇-2,3-二渙丁二酸二異丁酯、蘇-2，3-二氯丁二酸二仲丁酯、蘇-2，3-二溴丁二 酸二仲丁酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二叔丁酯、蘇-2，3-二溴丁二酸二叔丁 酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二正戊酯、蘇-2,3-二溴丁二酸二正戊酯、蘇-2,3-二氯丁二酸二正己酯和蘇-2,3-二溴丁二酸二正己酯。
當(dāng)式(8)中R"和R^獨立地為低級烷基時，可以用含有由式(9)表 示的蘇型二卣代丁二酸化合物的所得產(chǎn)物作為用于與由式(3)表示的 硝基苯酚反應(yīng)的二面代丁二酸化合物。
當(dāng)式(8)中R"和R"中至少一個為氫原子時，通過與酯化通過使 由式(7)表示的化合物卣化獲得的二面代丁二酸同樣的已知酯化方法， 可以容易地將含有二卣代丁二酸及其半酯化合物(即由式(9)表示的蘇 型二卣代丁二酸化合物，其中RW和R"中至少一個為氫原子)的所得 產(chǎn)物轉(zhuǎn)變?yōu)楹杏墒?9)表示的蘇型二卣代丁二酸化合物的二卣代丁 二酸化合物(其中R"和R^獨立地為低級烷基)。例如，通過使用合適的低級烷基醇例如R^OH或R"OH，在酸催化劑存在下，或者通過使 衍生自羧酸和羧酸活化劑例如二石克酰氯的蘇型二卣代丁二酸的活性 衍生物例如蘇型二卣代丁二酸卣化物與上述低級烷基醇必要時在催 化劑例如堿存在下反應(yīng)，可以實施所述酯化方法。
通過例如使上述化合物(l)與堿反應(yīng)，可以得到化合物(2)。所述 堿包括例如三乙胺等有機堿以及碳酸鈉或碳酸氫鈉等無機石威，其用量 通常每l摩爾二卣代丁二酸化合物(l)為1-2摩爾。
根據(jù)反應(yīng)條件， 一部分的二由代丁二酸化合物(1 )可能仍未反應(yīng)， 因而可能得到二卣代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物，所述混合 物也可用于與由式(3)表示的硝基苯酚反應(yīng)。
所述化合物(2)包括例如2-氯反式丁烯二酸二曱酯、2-氯順式丁烯 二酸二甲酯、2-溴反式丁烯二酸二甲酯、2-溴順式丁烯二酸二甲酯、 2-碘反式丁烯二酸二甲酯、2-碘順式丁烯二酸二曱酯、2-氯反式丁烯 二酸二乙酯、2-氯順式丁烯二酸二乙酯、2-溴反式丁烯二酸二乙酯、 2-溴順式丁烯二酸二乙酯、2-碘反式丁烯二酸二乙酯、2-石輿順式丁烯 二酸二乙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丙酯、2-氯順式丁烯二酸二正丙 酯、2-溴反式丁烯二酸二正丙酯、2-溴順式丁烯二酸二正丙酯、2-碘 反式丁烯二酸二正丙酯、2-碘順式丁烯二酸二正丙酯、2-氯反式丁烯 二酸二異丙酯、2-氯順式丁烯二酸二異丙酯、2-溴反式丁烯二酸二異 丙酯、2-溴順式丁烯二酸二異丙酯、2-碘反式丁烯二酸二異丙酯、2-碘順式丁烯二酸二異丙酯、2-氯反式丁烯二酸二正丁酯、2-氯順式丁 烯二酸二正丁酯、2-溴反式丁烯二酸二正丁酯、2-溴順式丁烯二酸二 正丁酯、2-碘反式丁烯二酸二正丁酯、2-碘順式丁烯二酸二正丁酯、 2-氯反式丁烯二酸二異丁酯、2-氯順式丁烯二酸二異丁酯、2-溴反式 丁烯二酸二異丁酯、2-溴順式丁烯二酸二異丁酯、2-碘反式丁烯二酸 二異丁酯、2-碘順式丁烯二酸二異丁酯、2-氯反式丁烯二酸二仲丁酯、 2-氯順式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴反式丁烯二酸二仲丁酯、2-溴順式 丁烯二酸二仲丁酯、2-碘反式丁烯二酸二仲丁酯、2-碘順式丁烯二酸二仲丁酯、2-氯反式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯順式丁烯二酸二叔丁酯、
2-溴反式丁烯二酸二叔丁酯、2-溴順式丁烯二酸二叔丁酯、2-碘反式 丁烯二酸二叔丁酯、2-捵順式丁烯二酸二叔丁酯、2-氯反式丁烯二酸 二正戊酯、2-氯順式丁烯二酸二正戊酯、2-溴反式丁烯二酸二正戊酯、 2-溴順式丁烯二酸二正戊酯、24輿反式丁烯二酸二正戊酯、2-碘順式 丁烯二酸二正戊酯、2-氯反式丁》希二酸二正己酯、2-氯順式丁烯二酸 二正己酯、2-溴反式丁烯二酸二正己酯、2-溴順式丁烯二酸二正己酉旨、 2-硪反式丁烯二酸二正己酯和2J典順式丁烯二酸二正己酯。優(yōu)選使用 Z-型(反式丁烯二酸型)。
由式(3)表示的硝基苯酚化合物(在下文稱為硝基苯酚化合物(3)) 包括例如2-硝基苯酚、3-硝基苯酚和4-硝基苯盼。
通過使二卣代丁二酸化合物(1)或化合物(2)與硝基苯酚(3)反應(yīng)， 或者通過使二囟代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的混合物與硝基苯酚 (3)反應(yīng)，可以制備二羧酸化合物(4)。
可以按每1摩爾 一種化合物使用1摩爾或以上的另 一種化合物的 比例，使用硝基苯酚(3)和至少一種選自二卣代丁二酸化合物(1)和化合 物(2)的化合物。
至少一種選自二囟代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝 基苯酚(3)的反應(yīng)通常在有機溶劑中進行。所述有機溶劑包括例如非質(zhì) 子極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基 -2-咪唑烷酮、二甲基亞砜、環(huán)丁砜、乙腈或丙腈；醇溶劑，例如甲醇 或乙醇；酮溶劑，例如丙酮或甲基*異丁基酮；芳族烴溶劑，例如甲苯 或二曱苯；囟代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、 一氯苯或二氯苯； 醚溶劑，例如二曱基醚、甲基*叔丁基醚或四氫呋喃；酯溶劑，例如乙 酸乙酯；和吡啶溶劑，例如吡啶或5-乙基-2-曱基吡啶。這些溶劑可以
一溶劑或非質(zhì)子極性溶劑、芳族烴溶劑和卣代烴溶劑的混合物。所述 溶劑的用量通常每1份(重量)硝基苯酚(3)為2-50份(重量)。
13所述堿包括例如堿金屬氫化物，例如氫化鈉或氫化鉀；堿土金屬 氫化物，例如氫化鈣；堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或 氫氧化鉀；堿土金屬氳氧化物，例如氫氧化鉤或氫氧化鋇；堿金屬碳 酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸鉤； 堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氬鈉或碳酸氫鉀；和有機胺，例如三乙胺
合物使用。優(yōu)選堿金屬氫化物和;成金屬碳酸鹽，更優(yōu)選堿金屬碳酸鹽。 所述堿的用量可以根據(jù)硝基苯酚(3)和至少一種選自二卣代丁二 酸化合物(1)和化合物(2)的化合物的用量適當(dāng)設(shè)定。例如，當(dāng)二囟代丁 二酸化合物(1)和硝基苯酚(3)起反應(yīng)時，硝基苯酚(3)的用量小于另一 種化合物的用量，所述堿的用量通常每1摩爾硝基苯酚(3)為2摩爾或 以上，而當(dāng)二卣代丁二酸化合物(l)的用量小于另一種化合物的用量， 所述堿的用量通常每1摩爾二卣代丁二酸化合物(l)為2摩爾或以上。 此外，例如，當(dāng)化合物(2)和硝基苯盼(3)起反應(yīng)時，硝基苯酚(3)的用 量小于另一種化合物的用量，所逸堿的用量通常每1摩爾硝基苯酴(3) 為l摩爾或以上，而當(dāng)化合物(2)的用量小于另一種化合物的用量時， 所述堿的用量通常每1摩爾化合物(2)為1摩爾或以上。所述石咸的用量 沒有上限。然而，如果堿的用量太大，則將產(chǎn)生不夠經(jīng)濟的缺點，因 此，實際上對于每1摩爾任一種硝基苯酚(3)和至少一種選自二卣代丁 二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物，^減的用量為IO摩爾或以下，優(yōu) 選5摩爾或以下，其中一種化合物的用量小于另一種化合物的用量。
反應(yīng)溫度通常為20-150°C。此外，通過使至少一種選自二卣代丁 二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物、硝基苯酚(3)和所述堿在有機溶 劑中混合和4妄觸，可以常規(guī)進行該反應(yīng)。它們的混合順序并無具體限 制，然而，優(yōu)選使至少一種選自二面代丁二酸化合物(1)和化合物(2) 的化合物與硝基苯酚(3)和所述堿的混合物進行混合。
在反應(yīng)系統(tǒng)中同時存在相轉(zhuǎn)移催化劑可能使至少一種選自二卣 代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物與硝基苯酚(3)的反應(yīng)更順利進行，從而得到較高收率的二羧酸化合物(4)。
所述相轉(zhuǎn)移催化劑包括例如氯化季銨，例如四曱基氯化銨、四乙 基氯化銨、四正丙基氯化銨、四異丙基氯化銨、四正丁基氯化銨、三
曱基節(jié)基氯化銨或三乙基千基氯化銨；溴化季銨，例如四甲基溴化銨、 四乙基溴化銨、四正丙基溴化銨、四異丙基溴化銨、四正丁基溴化銨、 三曱基千基溴化銨或三乙基千基溴化銨；碘化季銨，例如四甲基碘化 銨、四乙基碘化銨、四正丙基碘4匕銨、四異丙基碘化銨、四正丁基碘 化銨、三甲基千基碘化銨或三乙基千基碘化銨。
所述相轉(zhuǎn)移催化劑的用量通常每1摩爾硝基苯酚(3)或至少一種 選自二由代丁二酸化合物(1)和化合物(2)的化合物中任一種為 0.005-0.5摩爾，優(yōu)選0.01-0.2摩爾，其中一種化合物的用量小于另一 種化合物的用量。
反應(yīng)完成后，得到含有二羧酸化合物(4)的反應(yīng)溶液。例如，通過 向所述反應(yīng)溶液中加入水，必要時加入水不溶性有機溶劑，或者將反 應(yīng)溶液加入到水中，必要時加入到水不溶性有機溶劑中，可以分離反 應(yīng)溶液，得到有機層。然后將如此獲得的有機層濃縮，從而分離出二 羧酸化合物(4)， 二羧酸化合物(4)可用于與酸反應(yīng)。所分離的二羧酸化 合物(4)可以通過常規(guī)純化方法進一步純化后再使用。含有通過分離如 上所述的反應(yīng)溶液獲得的二羧酸化合物(4)的有機層可以直接使用，或 者經(jīng)洗滌后再使用。
上述反應(yīng)溶液也可以直接使用，或者在含有不溶性物質(zhì)的情況 下，必要時也可通過過濾等方法除去所述不溶性物質(zhì)后再使用。
就二羧酸化合物(4)而論，存在兩種幾何異構(gòu)體順式丁烯二酸化 合物(其中由-CC^R1表示的基團和由-C02R2表示的基團位于碳-碳雙鍵 的同側(cè))和反式丁烯二酸化合物(其中這些基團位于對側(cè))。在本發(fā)明 中，可以使用這兩種幾何異構(gòu)體中的任一種，或者可以使用這兩種幾 何異構(gòu)體任選比例的混合物。二羧酸化合物(4)的羧酸酯基團可以被堿 水解，得到羧酸，所述羧酸則可與酸進行反應(yīng)。轉(zhuǎn)變成羧酸的反應(yīng)可以按照已知方法進行(例如Aust. J. Chem., 48, 677 (1995》。
所述二羧酸化合物(4')包括例如2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、 2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸、2-(4-硝 基苯氧基)順式丁烯二酸、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二 曱酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二曱酯、2-(4-硝基苯氧基)反式 丁烯二酸二甲酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯、2-(2-硝基苯 氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二乙酯、 2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二 酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯、2-(4-硝基苯氧基) 順式丁烯二酸二乙酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丙酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸 二正丙酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基苯氧基) 反式丁烯二酸二正丙酯、2-(4-硝基笨氧基)順式丁烯二酸二正丙酯、 2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯 二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁酯、2-(3-硝基苯 氧基)順式丁烯二酸二正丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正丁 酯、2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式 丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸 二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二叔丁酯、2-(4-硝基苯氧基) 順式丁烯二酸二叔丁酯、2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二正己酯、 2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)反式丁烯 二酸二正己酯、2-(3-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己酯、2-(4-硝基苯 氧基)反式丁烯二酸二正己酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二正己 酯，這些化合物可以單獨-使用或者作為這些' 的混合物使用
16其次，將說明通過使二羧酸-化合物(4')與酸反應(yīng)來制備由式(5)表 示的硝基苯并吡喃酮化合物(在下文稱為硝基苯并吡喃酮化合物(5))的 方法。
所述酸包括例如發(fā)煙硫酸、濃硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸和氯磺 酸，這些酸可以單獨使用或者作為這些酸的兩種或兩種以上的混合物 使用。其中，優(yōu)選氯磺酸。
所述酸的用量通常每1份(重量)二羧酸化合物(4')為1份(重量)或 以上。用量沒有上限，然而考慮到體積效率或經(jīng)濟效率，實際上每1 份(重量)二羧酸化合物(4')使用50份(重量)或以下的所述酸。另外，當(dāng) 含有通過使如上所述的至少一種選自化合物(1)和化合物(2)的化合物 與硝基苯酚(3)反應(yīng)獲得的二羧酸化合物(4')的反應(yīng)溶液照原樣使用 時，可以根據(jù)用于中和反應(yīng)溶液中殘留堿的酸的用量，來決定所述酸 的用量。
通過使二羧酸化合物(4')和所述酸混合和相互接觸，可以進行二 羧酸化合物(4')和所述酸的反應(yīng)，其混合順序并無具體限制。
進行二羧酸化合物(4')和所逸酸的反應(yīng)通常不需要使用溶劑，然 而，所述反應(yīng)也可以在有機溶液存在下進行。有機溶液并不具體限制， 只要它不與酸反應(yīng)即可。
反應(yīng)溫度隨所用酸的類型而變化，通常為0-150°C，優(yōu)選50-120°C。
反應(yīng)完成后，通?？梢詫⒑邢趸讲⑦拎衔?5)的所得反 應(yīng)溶液與水混合，以分離出晶體樂肖基苯并吡喃酮化合物(5)。
或者，可以將含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應(yīng)溶液與水混 合，必要時再與水不溶性有機溶液混合，以進行萃取，然后可以將如 此獲得的有機層濃縮，以分離出硝基苯并吡喃酮化合物(5)。所述水不 溶性有機溶液包括例如芳族烴溶劑，例如甲苯或二甲苯；酯溶劑，例 如乙酸乙酯；脂族烴溶劑，例如己烷或庚烷；和卣代烴溶劑，例如二 氯曱烷或一氯苯。雖然水的用量并不具體限制，但是通常每1份(重量)二羧酸化合
物為0.5-100份(重量)。考慮到體積、效率或經(jīng)濟效率，實際上每1份(重 量)二羧酸化合物為l-20份(重量)。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應(yīng)溶液與水的混合方法可以 是能夠使其混合和相互接觸的任何方法。雖然它們的混合順序并不具 體限制，但是就容易控制由于混合而產(chǎn)生的熱而論，最好將含有硝基 苯并吡喃酮化合物(5)的反應(yīng)溶液加入到水中。
同使用的水一樣，也可以使用含有如氯化鈉、溴化鈉、氯化鉀、 溴化鉀、氯化鋰、溴化鋰、氯化輛或硫酸鈉等無機鹽的含水鹽溶液。 無機鹽的濃度在0% (重量)至飽和溶解度的范圍內(nèi)，但其濃度并無具 體限制。
含有硝基苯并吡喃酮化合物(5)的反應(yīng)溶液與水的混合溫度在上 述即系統(tǒng)的凝固點至回流溫度的范圍內(nèi)，而無具體限制。為了獲得式 (5)的二羧酸酯，優(yōu)選使所述反應(yīng)溶液和水在冷卻下、例如在0。C或更 低溫度下進行混合，以便能夠主要獲得為羧酸酯的由式(5)表示的化合物。
通常在混合后沉淀的反應(yīng)產(chǎn)物晶體經(jīng)過濾可以得到固體。 用由式(4')表示的二羧酸化合物(其中R^為氬)，可以得到由式(5) 表示的硝基苯并吡喃酮化合物，其中R^為氬。用由式(4')表示的二羧 酸化合物(其中R^為低級烷基)，可以得到由式(5)表示的硝基苯并吡 喃酮化合物的羧酸酯化合物，其中R"為低級烷基。此外，所述羧酸 酯化合物2位上的基團-0)2111()通過上述處理而水解，產(chǎn)生在2位上 具有羧基-C02H的硝基苯并吡喃羧酸或者上述羧酸酯化合物和所述羧 酸的混合物。必要時，可以將如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物的所 述羧酸酯化合物或羧酸或它們的混合物進行重結(jié)晶或萃取，以純化或 分離所述硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸酯或羧酸。按照下述方法，可 以使如此獲得的式(5)的硝基苯并吡喃酮化合物的羧酸或所述羧酸化 合物和所述羧酸酯化合物的混合物與烷化劑在堿存在下反應(yīng)，以酯化所述硝基苯并吡喃酮化合物的氛基。酯化方法并不具體限制，只要它 是從羧酸合成酯的方法即可?？梢允抢缫韵挛墨I中介紹的已知方
法Jikken Kagaku Koza,笫22巻,第4版，the Chemical Society of Japan,第43頁，Shin Jikken Kagaku Koza,第 14巻，the Chemical Society of Japan,第 1002頁；或Comprehensive Organic Functional Group Transformations, PERGAMON (1995),第5巻，第121頁。
優(yōu)選的方法是例如這樣的酯^f七方法通過與由R1011或R2OH表 示的低級醇(其中R1和f如上定義)在酸催化劑存在下反應(yīng)；通過與醇 在羧酸氯化物存在下反應(yīng)；在有才幾堿存在下，在非質(zhì)子有機溶劑中， 使用合適的烷化劑[例如式R、L (其中R1如上定義，L為離去基團例如 鹵素原子或芳基-(苯基或曱苯磺跣基)、烷基-或鹵代烷基磺酰氧基)]。
優(yōu)選使用烷化劑、在有機堿存在下、在非質(zhì)子有機溶劑中的酯化 方法。所述方法將在下文詳細說明。
所述非質(zhì)子有機溶劑包括例如非質(zhì)子極性溶劑，例如N,N-二曱基 甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、二甲基亞砜、環(huán) 丁砜、乙腈或丙腈；酮溶劑，例如丙酮或甲基*異丁基酮；芳族烴溶劑， 例如甲苯或二曱苯；由代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、 一氯苯 或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、曱基*叔丁基醚或四氫呋喃；和酯 溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩 種或兩種以上的混合物使用。優(yōu)選芳族烴溶劑或酯溶劑單獨使用或作 為它們的兩種或兩種以上的混合物使用。所述溶劑的用量通常每1份 (重量)硝基苯并吡喃羧酸混合物為1-50份(重量)。
所述有機石威包括例如叔胺，例如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺 或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；和吡啶化合物，例如吡啶或5-乙基-2-曱基吡啶；這些堿可以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種 以上的混合物z使用。其中，優(yōu)選脂族^又胺。
雖然所述有機堿的用量并不具體限制，但是通常每1摩爾硝基苯 并吡喃酮化合物(5)(其中R^為氬)為0.8-5摩爾，優(yōu)選0.9-3摩爾，因為有機堿的用量太大將會產(chǎn)生不夠經(jīng)濟的缺點并且難以純化。
所述烷化劑包括例如烷基卣，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯、丁 基氯、曱基渙、乙基溴、丙基溴、丁基溴、異丁基溴、異丙基溴、戊 基溴、己基溴、甲基碘、乙基碘、戊基碘、異丁基碘、異丙基碘、戊
基碘、己基碘、丁基碘、丙基碘、庚基碘或己基碘；磺酸烷基酯，例 如曱磺酸烷基酯、氯甲磺酸烷基酯、對曱苯磺酸烷基酯、三氟甲磺酸 烷基酯、九氟丁磺酸烷基酯(其中所述烷基包括甲基、乙基、丙基、丁 基、異丙基和異丁基)；和硫酸二;^基酯，例如硫酸二乙酯或硫酸二甲 酯。其中，優(yōu)選硫酸二烷基酯。
雖然所述烷化劑的用量并不具體限制，但是通常每1摩爾硝基苯 并吡喃羧酸為0.8-5摩爾，優(yōu)選0.9-3摩爾，因為烷化劑的用量太大將 會產(chǎn)生不夠經(jīng)濟的缺點并且難以純化。
雖然酯化溫度并不具體限制，但是通常在上述即所述系統(tǒng)的凝固 點至回流溫度的范圍內(nèi)，優(yōu)選約l(TC至IOO'C。按照所述方法，可以 產(chǎn)生適合于本發(fā)明目的、具有酯基團的硝基苯并吡喃酮化合物的酯。
如此獲得的硝基苯并吡喃酮化合物(5)包括例如5-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-g-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 5-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l -苯并吡喃、6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 8-硝基-2-曱緣羰基-4-氧代-4H-l -苯并吡喃、5-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 7-竭基-2-乙錄羰基-4-氧代-4H-l -苯并吡喃、8-硝基-2-乙氧基#餘-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃、6-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丙 氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-411-1 -苯并吡喃、7-硝基-2-異丙氧基羰基一4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃、5-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-(正丁 氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-異丁氧基羰基 一4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃、8-硝基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-(叔丁氧 基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-(正戊氧基羰 基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯 并吡喃、7-硝基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-硝基-2-(正 戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃、6-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-硝基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-硝基-2-(正己氧基 羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃。
接下來，將說明還原所述硝基苯并吡喃酮化合物得到氨基苯并吡 喃酮化合物的步驟。
本發(fā)明中所用的金屬催化劑的各種金屬包括例如遲過渡金屬，例 如鈀、柏、鎳、銠、釕、銥或鈷。所述金屬催化劑包括例如非均相金 屬催化劑，其中各種金屬固定在以下如活性碳、二氧化硅或氧化鋁等 載體上例如釔/碳、柏/碳、銠/碳、釕/碳、4巴/二氧化硅或4巴/氧化鋁； 和均相金屬催化劑，例如氯化三(三苯基膦)合銠、四(三苯基膦)合把、 乙酸4巴、二氯化三(三苯基膦)合釕、四(三苯基膦)合鉑或四(三苯基膦) 合鎳。
所述金屬催化劑的用量通常每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物 (5)為0.00001-0.01份(重量，以金屬重量計)。
所述堿包括例如》成金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉；堿土金屬氫氧
21化物，例如氫氧化鈣；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀； 堿土金屬碳酸鹽，碳酸釣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫 鉀；堿金屬磷酸一氫鹽，例如磷酸一氫鈉；堿金屬磷酸鹽，磷酸鈉、 堿金屬羧酸鹽，乙酸鈉、乙酸鋰、乙酸鉀、丙酸鈉、苯甲酸鈉、草酸 鈉或丙二酸鈉或酒石酸鈉；叔胺，例如三乙胺、三正丁胺、二曱基苯 胺、N-曱基吡咯烷或N-甲基嗎啉；和吡啶化合物，例如吡啶、2-甲基 吡咬、2-曱基-5-乙基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其中，優(yōu)選堿金屬碳酸 鹽、堿金屬碳酸氬鹽、堿金屬羧酸鹽、叔胺和吡啶化合物。這些堿可 以單獨使用或者作為這些堿的兩種或兩種以上的混合物使用，或者可 以作為它們與上述有機溶劑或水的混合物使用。
所述堿的用量通常每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5)為0.01摩 爾或以上，而沒有上限。例如，如果所述堿在反應(yīng)條件下為液體形式， 在大大過量的情況下，它既可以用作堿又可以用作反應(yīng)溶劑。然而， 考慮到成本，所述堿的用量實際上每1摩爾硝基苯并吡喃酮化合物(5) 為5摩爾或以下。
反應(yīng)溫度通常為0-100。C。氫氣的用量通常每1摩爾硝基苯并吡 喃酮化合物(5)為3摩爾或以上，上限并無具體限制。
該反應(yīng)可以在常壓或加壓條4牛下進行。當(dāng)在加壓條件下進行反應(yīng) 時，考慮到實際情況，加壓條件優(yōu)選為5MPa或更低。
該反應(yīng)通常在有機溶劑存在下進行。所述有機溶劑包括例如非質(zhì) 子極性有機溶劑，例如N,N-二曱基曱酰胺；醇溶劑，例如甲醇或乙醇； 芳族烴溶劑，例如曱苯或二甲苯；卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯 乙烷、 一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、曱基*叔丁基醚或四 氬呔喃；和酯溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為 這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。此外，當(dāng)所用的堿在反應(yīng) 條件為液體形式時，所述堿可以作為溶劑使用。所述溶劑的用量通常 每1份(重量)硝基苯并吡喃酮化合物(5)為2-50份(重量)。
當(dāng)使用非均相金屬催化劑時，所述非均相金屬催化劑通常經(jīng)過濾從反應(yīng)溶液中除去，以得到含有由式(6)表示的氨基苯并吡喃酮化合物
的溶液，其中R^為氫原子或Cw烷基(在下文稱為氨基苯并吡喃酮化 合物(6))，然后濃縮溶液，以分離出氨基苯并吡喃酮化合物(6)?；蛘?， 氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以從所述溶液中結(jié)晶出來。結(jié)晶方法包括 例如將上述溶液冷卻，并將上述;;容液與不足量的溶劑混合。
在本發(fā)明的工藝中，抑制過度還原的化合物副產(chǎn)物的產(chǎn)生，以便 可以分離出高純度的氨基苯并吡喃酮化合物(6)。所分離的氨基苯并吡 喃酮化合物(6)可以通過常規(guī)純化方法(如重結(jié)晶)進一步純化。另外， 在除去上述非均相金屬催化劑的步驟中，可以加入酸。所述酸包括例 如鹽酸、辟k酸或石岸酸等無機酸以及甲酸或乙酸等有機酸。所述酸的用 量通常每1摩爾所用堿為0.1-3摩爾。當(dāng)加入酸以除去所述非均相金 屬催化劑時，根據(jù)所述酸的加入量，可以得到氨基苯并吡喃酮化合物 (6)和氨基苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成鹽的混合物，或者單獨的氨基 苯并吡喃酮化合物(6)的酸加成鹽。當(dāng)使用均相金屬催化劑時，例如通 過從反應(yīng)溶液中結(jié)晶，或者通過4吏反應(yīng)溶液中的催化劑絮凝和過濾， 然后濃縮或結(jié)晶濾液，可以分離出氨基苯并吡喃酮化合物(6)。
如此獲得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)包括例如5-氨基-2-氛基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-g-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 5-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 8-氨基-2-甲iL4羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、 7-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃、6-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丙 氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丙氧基羰基)-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-異丙氧基羰基-4-氧代-很-1 -苯并吡喃、7-氨基-2-異丙氧基,餘-4國氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2陽異丙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氣代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-(正丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-(正丁氣基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-異丁氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、8-氨基-2-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l -苯并吡喃、8-氨基-2-(正戊氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、5-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、6-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃、7-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-氨基-2-(正己氧基羰基)-4-氧代-4H-l-苯并吡喃。
依照本發(fā)明獲得的氨基苯并吡喃酮化合物(6)(其中優(yōu)選111()為低級烷基)可以用由式(7) RUC0Z表示的羧酸的活性衍生物?；?其中R11為取代或未取代的脂族基團或者耳又代或未取代的芳族基團，而Z為離去基團例如卣素原子或酰氧基)，得到相應(yīng)的氨基苯并吡喃酮化合物。
所述反應(yīng)通常在有機'溶劑存在下進行。所述有才幾溶劑包括例如非質(zhì)子極性溶劑，例如N,N-二甲基甲酰胺；芳族烴溶劑，例如甲苯或二曱苯；卣代烴溶劑，例如二氯甲烷、二氯乙烷、 一氯苯或二氯苯；醚溶劑，例如二甲基醚、甲基,叔丁基醚或四氫吹喃；腈溶劑，例如乙腈或丙腈；和酯溶劑，例如乙酸乙酯；這些溶劑可以單獨使用或者作為這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物使用。所述溶劑的用量通常為每1份(重量)氨基苯并吡喃酮化合物為2-50份(重量)。
24由式(7)表示的羧酸的活性衍生物具體包括例如取代或未取代的
脂族或芳族羧酸卣化物，例如乙酰氯、苯甲酰氯或4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氯；或酸酐，例如乙酸酐或苯甲酸酐。通過使用脂族或芳族羧酸和羧酸活化劑(例如1,3-二環(huán)己基碳二亞胺)，也可以得到羧酸的活性f;于生物。
通過向氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有機溶劑的混合物中加入由式(7)表示的羧酸的活性衍生物或所述活性衍生物和有機溶劑的混合物，向所述羧酸的活性衍生物或戶斤述活性衍生物和有機溶劑的混合物中加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)或氨基苯并吡喃酮化合物(6)和有機溶劑的混合物，或者同時加入氨基苯并吡喃酮化合物(6)和所述羧酸的活性衍生物，可以使氨基苯并吡喃酮化合物(6)與由式(7)表示的羧酸的活性衍生物進行反應(yīng)。
在上述反應(yīng)中，必要時加入石威可能是有效的。所述堿包括例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化釣或氬氧化鋇；堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鋰、碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽，例如碳酸釣；堿金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀；和有機胺，例如三乙胺、吡啶或5-乙基-2-曱基
物使用。所述堿可以照原樣加入到反應(yīng)溶液中，或者如果它是水溶性的，則可將其在溶解后加入到反應(yīng)溶液中。如杲所述堿呈液體形式，則它也可以作為溶劑使用。
雖然反應(yīng)溫度的上限可以根凈居所用溶劑的沸點來確定，但M應(yīng)溫度通常為-50。C至150°C,優(yōu)選-20。C至IOO'C。
反應(yīng)完成后，可以通過常規(guī)分離方法，例如過濾、溶劑萃取或濃縮，制備所需要的酰氨基苯并吡喃酮化合物。必要時，如此獲得的酰氨基苯并吡喃酮化合物可以通過例如重結(jié)晶進一步純化。
因此，氨基苯并吡喃酮化合物(6)可以被轉(zhuǎn)變?yōu)橛墒?8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物，后者是藥物中間體，例如描述于JP-A 3-95144中的藥物中間體。
用氨基苯并吡喃酮化合物(6)獲得的由式(8)表示的酰氨基苯并吡喃酮化合物(其中R10為低級烷基)可以經(jīng)過與氨反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成氨基甲?；牟襟E，然后經(jīng)過使具有氨基甲?；乃没衔锩撍a(chǎn)生由式(IO)表示的酰氨基苯并吡喃酮甲腈化合物的步驟，所述步驟描述于下面的反應(yīng)流程-1中。這一系列反應(yīng)步驟可以按照例如JP-A 3-95144、JP-A 61-50977或EP 634409A中介紹的已知方法進行。例如，使用氨，在惰性溶劑(例如低級烷基醇、上述芳族烴溶劑、卣代烴溶劑、醚溶劑或非質(zhì)子極性溶劑)中，可以進行^_由式(8)表示的化合物轉(zhuǎn)變成由式(9)表示的化合物的反應(yīng)。使用脫水劑例如;粦酰氯或亞石危酰氯，可以進行使由式(9)表示的化合物脫水得到由式(10)表示的化合物的步驟。必要時，使用惰性有機溶劑(例如芳族烴溶劑、囟代烴溶劑、醚溶劑或非質(zhì)子極性溶劑)，可以進行脫水步驟。<formula>formula see original document page 27</formula>
實施例
在下文，參考實施例將更具體地說明本發(fā)明，但并不是用來限制本發(fā)明的范疇。根據(jù)高效液相色譜結(jié)果，計算收率和立體異構(gòu)體之間的比率。
實施例1
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)
容器中裝有1，883份(重量)溴，然后調(diào)節(jié)內(nèi)溫為30。C。在30-40。C的內(nèi)溫下，在4小時內(nèi)，向所述內(nèi)容物中滴加1,544份(重量)順式丁烯二酸二甲酯，然后攪拌所得混合物并保持內(nèi)溫為4(TC達4小時，以使其起反應(yīng)。此后，在室溫下，將反應(yīng)溶液緩慢滴加到2，228份(重量)的10%(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)后，向其中加入4,884份(重量)甲苯，以分離溶液。所得有機層先用1,249份(重量)的10% (重量)碳酸鈉水溶液洗滌,再用2,228份(重量)水洗滌，然后減壓濃縮，得到3,179份(重量)的為白色晶體的二溴丁二酸二曱酯。含量為98.4%(重量)，收率為97%,蘇型/赤型之比為98/2。實施例2
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有36.3 4分(重量)一氯苯，然后向其中滴加34.3 4分(重量)溴。 調(diào)節(jié)容器的內(nèi)溫為5(TC后，在1小時內(nèi)，向其中滴加28.1份(重量) 的順式丁烯二酸二曱酯，然后攪拌內(nèi)容物并保持在50。C達5小時，以 使其起反應(yīng)。此后，在室溫下，將反應(yīng)溶液緩慢滴加到38份(重量) 的10。/。(重量)亞碌L酸鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色 (表明殘留的溴溶解)，然后進行分離。所得有機層先用30份(重量)的 10%(重量)碳酸鈉水溶液洗滌，再用3(H分(重量)水洗滌，得到含有56.3 份(重量)的二溴丁二酸二甲酯的有機層。收率為95%，蘇型/赤型之比 為98/2。
實施例3
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有25.0份(重量)溴，然后調(diào)節(jié)內(nèi)溫為40。C。在40-45。C的內(nèi) 溫下，在10小時內(nèi)，向其中滴加20.5份(重量)順式丁烯二酸二甲酉旨， 然后攪拌內(nèi)容物并保持內(nèi)溫為40。C達2小時，以使其起反應(yīng)。此后， 在室溫下，將反應(yīng)溶液緩慢滴加到24.2份(重量)的10% (重量)亞硫酸 鈉水溶液中。攪拌所得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解) 后，向其中加入61.7份(重量)甲笨，以分離溶液。將所得有機層與20.5 份(重量)的18% (重量)氯化鈉水溶液混合，用10% (重量)碳酸鈉水溶 液調(diào)節(jié)pH為5.4。然后所得有機層用20.5份(重量)的水洗滌并減壓濃 縮，得到51.9份(重量)二溴丁二酸二曱酯的曱苯溶液。含量為80.0% (重 量)，收率為96%,蘇型/赤型之比為99/1。
對比實施例1
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有28.1份(重量)順式丁烯二酸二甲酯，然后調(diào)節(jié)內(nèi)溫為5(TC。在50。C,在2小時內(nèi)，向其中滴加34.3份(重量)溴后，攪拌內(nèi)容物并 在相同溫度下保持6小時，以使其起反應(yīng)。此后，在室溫下，將反應(yīng) 溶液緩慢滴加到38份(重量)的10。/。(重量)亞硫酸鈉水溶液中。攪拌所 得混合物直到顏色變成褐色(表明殘留的溴溶解)后，向其中加入90份 (重量)曱苯，以分離溶液。所得有機層先用30份(重量)的10% (重量) ,友酸鈉水溶液洗滌，再用30份(重量)水洗滌，得到含有56.6份(重量) 的二溴丁二酸二甲酯的有機層。收率為96%,蘇型/赤型之比為62/38。
實施例4
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有60份(重量)曱苯、20份(重量)環(huán)丁砜和20份(重量)2-硝基 苯酚，然后向其中分批少量加入60份(重量)碳酸鉀。將內(nèi)溫升至IOO °C，然后攪拌內(nèi)容物并在相同溫度下保持1小時。使內(nèi)溫降至80。C后， 向內(nèi)容物中加入4.7份(重量)四正丁基氯化銨，然后在4小時內(nèi)滴加 50份(重量)赤型-2,3-二溴丁二酸二甲酯和40份(重量)甲苯的混合物。 攪拌所得混合物并保持內(nèi)溫為80。C達7小時，以使其起反應(yīng)。將反應(yīng) 溶液冷卻至室溫，然后向其中加入180份(重量)水，以分離溶液。所 得有機層先用5%(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5%(重量)氯化鈉 水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到42.4份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基) 反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二曱酯的油狀 物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁 烯二酸二甲酯的總含量為82.0% (重量)，基于2-硝基苯酚的收率為 86.1%。
對于2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯，H-NMR譜 (DMS0國d6溶劑，TMS標(biāo)準，單位ppm) 5 8.16 (1H, d), 7.85 (1H, t), 7.55 (1H， t), 7.50 (1H, d), 5.56 (1H, s), 3.82 (3H, s), 3.64 (3H, s)。
對于2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯，^-NMR譜 (DMS0-d6溶劑，TMS標(biāo)準，單位ppm) 5 8.05 (1H, d), 7.65 (1H, t), 7.34(1H, t), 7.20 (1H, d)， 6.80 (1H, s), 3.74 (3H, s), 3.68 (3H, s)。 實施例5
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有9份(重量)甲苯、3份(重量)N,N-二曱基曱酰胺和3份(重 量)2-硝基苯酚，然后向其中分批少量加入8.9份(重量)碳酸鉀。將內(nèi) 溫升至10(TC，然后攪拌內(nèi)容物并在相同溫度下保持1小時。使內(nèi)溫 降至80。C后，向內(nèi)容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化銨，然后在2 小時內(nèi)滴加7份(重量)赤型-2,3-二溴丁二酸二曱酯和6份(重量)甲苯的 混合物。攪拌所得混合物并保持內(nèi)溫為80。C達6小時，以使其起反應(yīng)。 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后向其中加入4(H分(重量)水，以分離溶液。 所得有機層^^有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯 氧基)順式丁烯二酸二甲酯。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和 2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為4.4份(重量)，基于 2-硝基苯酚的收率為70.8%。
實施例6
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有30份(重量)甲苯、2.2份(重量)赤型-2,3-二溴丁二酸二甲酯 和1份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4份(重量)碳酸鉀和0.23 份(重量)四正丁基溴化銨。將內(nèi)溫升至6(TC，然后攪拌內(nèi)容物并在相 同溫度下保持5小時，保持在內(nèi)溫為80。C達l小時，然后保持在內(nèi)溫 為IO(TC達I小時，以使其起反應(yīng)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后向 其中加入30份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5% (重量)碳 酸氫鈉水溶液洗滌，再用5% (重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃 縮，得到1.7份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和 2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反 式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二曱酯的總含量
30為90.4%(重量)，基于入硝基苯酚的收率為74.3%。 實施例7
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有15份(重量)N,N-二甲基甲酰胺、1.1份(重量)赤型-2,3-二 溴丁二酸二曱酯和0.5份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入2份(重 量)碳酸鉀。將內(nèi)溫升至6(TC,然后攪拌內(nèi)容物并在相同溫度下保持5 小時，以使其起反應(yīng)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后向其中加入30 份(重量)水，以分離溶液。所得有坤幾層先用5%(重量)碳酸氫鈉水溶液 洗滌，再用5% (重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到0.72 份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧 基)順式丁烯二酸二曱酯的油狀物d 2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二 甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為88.9% (重 量)，基于2-硝基苯酚的收率為63.3%。
實施例8
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有IO份(重量)甲苯、5.3份(重量)赤型-2,3-二溴丁二酸二甲酯 和2份(重量)2-硝基苯酚。然后向其中加入4.6份(重量"灰酸鈉和0.47 份(重量)四正丁基溴化銨。將內(nèi)溫升至80。C,然后攪拌內(nèi)容物，先在 相同溫度下保持3小時，然后保持內(nèi)溫為10(TC達5小時，以使其起 反應(yīng)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后向其中加入20份(重量)水和20 份(重量)甲苯，以分離溶液。所得有機層先用5%(重量)碳酸氬鈉水溶 液洗滌，再用5%(重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到3.8 份(重量)含有2-(2-硝基苯M0反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧 基)順式丁烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二 甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為59.6% (重 量)，基于2-硝基苯酚的收率為55.7%。實施例9
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有10.5份(重量)曱苯、3份(重量)環(huán)丁砜和3份(重量)2-硝基 苯酚。然后向其中分批少量加入6 ^分(重量y友酸鉀。將內(nèi)溫升至100 。C，然后攪拌內(nèi)容物并在相同溫度下保持1小時。使內(nèi)溫降至8(TC后， 向內(nèi)容物中加入0.7份(重量)四正丁基溴化銨，然后在3小時內(nèi)滴加 7.5份(重量)曱苯和5.5份(重量)2-溴反式丁烯二酸二甲酯和2-溴順式 丁烯二酸二甲酯的混合物。攪拌所得混合物并保持內(nèi)溫為8(TC達5小 時，以使其起反應(yīng)。將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后向其中加入21份(重 量)水，以分離溶液。所得有機層先用5%(重量)碳酸氳鈉水溶液洗滌， 再用5%(重量)氯化鈉水溶液洗涂，然后減壓濃縮，得到5.8份(重量) 含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁 烯二酸二甲酯的油狀物。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總含量為81.4% (重量)，基于2-硝基苯酚的收率為77.7%。
實施例10
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有44.1份(重量)曱苯、4.2份(重量)環(huán)丁砜、21.1份(重量)碳 酸鉀和2.0份(重量)四正丁基溴化銨。將混合物升溫至105°C ,在2小 時內(nèi)，向其中滴加17.0份(重量)2-硝基苯酚和17.3份(重量)曱苯。攪 拌所得混合物并在105。C保持1小時。使內(nèi)溫降至70。C后，在3小時 內(nèi)，向其中滴加7.6份(重量)甲苯和40.1份(重量)蘇型-2,3-二溴丁二酸 二甲酯和赤型-2,3-二溴丁二酸二甲酯的混合物(蘇型異構(gòu)體含量 98.0%)。攪拌所得混合物并保持內(nèi)溫為7(TC達7小時，以使其起反應(yīng)。 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后加入51份(重量)水，以分離溶液。所得 有機層先用5%(重量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5。/。(重量)氯化鈉水 溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到37.8份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二曱酯的混合物(油
狀)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁 烯二酸二曱酯的總含量為89.6% (重量)，基于2-硝基苯盼的收率為 98.7%。
實施例11
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有IOO份(重量)曱苯、IO.O份(重量)環(huán)丁砜、49.7份(重量)碳 酸鉀和4.7份(重量)四正丁基溴化銨。將混合物升溫至95。C后，在2 小時內(nèi)，向其中滴加40.1份C重量)2-硝基苯酚和40.1份(重量)甲苯。 攪拌所得混合物并在95。C保持1小時。使內(nèi)溫降至70'C后，在4小 時內(nèi)，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和102.8份(重量)蘇型-2,3-二溴丁 二酸二甲酯和赤型-2,3-二溴丁二酸二曱酯的混合物(蘇型異構(gòu)體含量 86.3%),攪拌所得混合物并在相同溫度下保持5小時，以使其起反應(yīng)。 將反應(yīng)溶液冷卻至室溫，然后加入120 ^f分(重量)水，以分離^^液。所 得有機層先用5%(重量)碳酸氬鈉水溶液洗滌，再用5%(重量)氯化鈉 水溶液洗滌，然后減壓濃縮，得到93.9份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反 式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物 (油狀)。2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順 式丁烯二酸二甲酯的總含量為83.5% (重量)，基于2-硝基苯酚的收率 為96.8%。
實施例12
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有101份(重量)曱苯、IO.I份(重量)環(huán)丁砜、24.9份(重量)碳 酸鉀、2.3份(重量)四正丁基溴化銨和20.0份(重量)4-硝基苯酚。升溫 至110。C后，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持1小時。使混合物 的內(nèi)溫降至70。C后，在2小時內(nèi)，向其中滴加20.0份(重量)甲苯和47.1份(重量)蘇型-2,3-二溴丁二酸二甲酯和赤型-2,3-二溴丁二酸二曱酯的 混合物(蘇型異構(gòu)體含量96.0%)。攪拌所得混合物，在內(nèi)溫為70°C 保持2小時，在內(nèi)溫為85。C保持4小時，在內(nèi)溫為95。C保持3小時， 然后在內(nèi)溫為105。C保持3小時，以使其起反應(yīng)。將反應(yīng)溶液冷卻至 室溫，然后加入60份(重量)水，以分離溶液。所得有機層先用5%(重 量)碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用5% (重量)氯化鈉水溶液洗滌，然后減 壓濃縮，得到41.0份(重量)2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和 2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(油狀)。2-(4-硝基苯氧 基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(4-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的總 含量為55.8%(重量)，基于2-硝基苯酚的收率為56.9%。
實施例13
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有250份(重量)氯磺酸。在內(nèi)溫為50。C或5(TC以下，向其中 滴加50份(重量)2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯 氧基)順式丁烯二酸二曱酯的混合物(含量82.1% (重量)，反式丁烯二 酸/順式丁烯二酸之比=58/42)。加入完成后，將內(nèi)溫升至70。C,攪拌 所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基-2-甲氧基羰 基一4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反應(yīng)收率92%)。冷卻至室溫后， 將所得反應(yīng)溶液逐步加入到30(M分(重量)水中。將所得混合物在內(nèi)溫 為60。C時保持1小時，然后逐漸冷卻至內(nèi)溫為0°C。將沉淀的晶體過 濾并干燥，得到30份(重量)8-硝基-2-甲氧基ll基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃和8-硝基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的結(jié)晶混合物(8-硝基-2-曱 氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量58.5%(重量)；8-硝基-2-羧基 -4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量39.8% (重量))。8-硝基J-甲氧基羰基 -4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為32%，而8-硝基-2-^^-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為50%。
34實施例14
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 25份(重量)氯磺酸，然后加入5 4分(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁 烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸的混合物(含量65.7% (重 量))。此后，將內(nèi)溫升至6(TC, 4覺拌所得混合物并在相同溫度下保持 6小時，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反 應(yīng)收率70%)。冷卻至室溫后，將所得反應(yīng)溶液逐步加入到50份(重 量)水中。將所得混合物逐漸冷卻至內(nèi)溫為0'C。將沉淀的晶體過濾并 干燥，得到2.2份(重量)為晶體的8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃(含量96.9% (重量)，收率65%)。
實施例15
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 15份(重量)氯磺酸，然后在內(nèi)溫為50。C或50。C以下，滴加3份(重量) 含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二乙酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁 烯二酸二乙酯的混合物(含量84.4%(重量)，反式丁烯二g吏/順式丁烯 二酸之比=49/51)。加入完成后，將內(nèi)溫升至7(TC，攪拌所得混合物 并在相同溫度下保持7小時，得到含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反應(yīng)收率70%)。冷卻至室溫后，將所得 反應(yīng)溶液逐步加入到24份(重量)水中。將所得混合物在內(nèi)溫為6CTC時 保持1小時，然后逐漸冷卻至內(nèi)溫為0'C。將沉淀的晶體過濾并干燥， 得到1.3份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和 8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的結(jié)晶混合物(8-硝基-2-乙氧基 羰基4-氧代4H-l-苯并吡喃的含量0.1%(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧 代-4H-l-苯并吡喃的含量86.4% (重量))。8-硝基-2-乙氧基羰基4-氧 代-4H-l-苯并吡喃的收率為0.1%,而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的收率為64%。
35實施例16
配備有一個攪拌器、 一個冷去卩管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 20份(重量)發(fā)煙硫酸，然后加入2份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式 丁烯二酸和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸的混合物(含量65.7% (重 量))。此后，攪拌所得混合物，在內(nèi)溫為25。C保持2小時，然后在內(nèi) 溫為5(TC保持2小時，得到含有8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的反應(yīng)溶液(反應(yīng)收率35%)?！?gt;卻至室溫后，將所得反應(yīng)溶液逐步 加入到40份(重量)水中，將所得'混合物逐漸冷卻至內(nèi)溫為0°C。將沉 淀的晶體過濾并干燥，得到0.28份(重量)為晶體的8-硝基-24友基-4-氧代4H-l-苯并吡喃(含量95.2%(重量)，收率20%)。
實施例17
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 300份(重量)氯磺酸。在內(nèi)溫為50°C或50°C以下，向其中滴加60份(重 量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順 式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量81.1%(重量)，反式丁烯二酸/順式 丁烯二酸之比=57/43)。加入完成后，將內(nèi)溫升至60。C，攪拌所得混 合物并在相同溫度下保持5小時，然后在內(nèi)溫為70。C時保持3小時， 得到含有8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反 應(yīng)收率86%)。冷卻至室溫后，將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到360份(重 量)水中。將所得混合物在內(nèi)溫為60。C時保持8小時，然后逐漸冷卻 至內(nèi)溫為0°C。將沉淀的晶體過濾并千燥，得到30份(重量)8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的結(jié)晶混合物(8-硝基-2-甲氡基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含 量2.5%(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量96.7% (重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為2%， 而8-硝基-2-^^-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為73%。說 實施例18
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 200份(重量)氯磺酸。在內(nèi)溫為50°C或50°C以下，向其中滴加40份(重 量)得自實施例4的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二曱酯的混合物。加入完成后，將內(nèi)溫升至 70°C,攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基 -2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(基于2-硝基苯酚的 反應(yīng)收率80%)。冷卻至室溫后，將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到200份 (重量)水中，以便保持內(nèi)溫為6(TC或60。C以下。將內(nèi)溫調(diào)節(jié)至60。C, 將所得反應(yīng)混合物在相同溫度下保持1小時，然后逐漸冷卻至內(nèi)溫為 (TC。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到19.2份(重量)8-硝基-2-曱氧基 羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的 結(jié)晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量9.5% (重量)；8-硝基-2-J^-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量85.7%(重量))。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的 收率為5.4%,而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為51.4%。
實施例19
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 20份(重量)氯^ 黃酸，在內(nèi)溫為50。C或5(TC以下，向其中滴加4份(重 量)得自實施例9的含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物。加入完成后，將內(nèi)溫升至 70°C,攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6小時，得到含有8-硝基 -2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(基于2-硝基苯酚的 反應(yīng)收率72.7%)。冷卻至室溫后，將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到24
j分(重量)水中，以便保持內(nèi)溫為6crc或6crc以下。將內(nèi)溫調(diào)節(jié)至60
。C，將所得反應(yīng)混合物在相同溫度下保持l小時，然后逐漸冷卻至內(nèi) 溫為0"C。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到2.0份(重量)8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-硝基-2-氛基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的結(jié)晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量 36.9%(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量61.2% (重量》。
基于2-硝基苯酚，8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的 收率為19.3%,而8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為 34.0%。
實施例20
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 50.2份(重量)氯磺酸。在1小時內(nèi)，向其中滴加25.1份(重量)98%硫 酸，然后將所得混合物升溫至60°C。在內(nèi)溫為60°C，在6小時內(nèi)， 向其中滴加25.6份(重量)含有2-(2-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二曱酯 和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含量89.6% (重 量)，反式丁烯二^/順式丁烯二酸之比=54/46)。加入完成后，將內(nèi)溫 升至95°C，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持4小時，得到含有 8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反應(yīng)收率 88%)。在85。C或85。C以下，將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到113份(重量) 水中。將混合物在內(nèi)溫為85。C時保持6小時，然后逐漸冷卻至內(nèi)溫為 25°C。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到16.7份(重量)8-硝基-2-甲氧基 羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和8-硝基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的 結(jié)晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l -苯并吡喃的含量3.8% (重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量96.0%(重量))。 8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為5.3%,而8-硝基 -2-^^-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為81.5%。
實施例21
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有
3850.2份(重量)氯磺酸。在l小時內(nèi)，向其中滴加25.0份(重量)98%硫 酸，然后將所得混合物升溫至6(TC。在內(nèi)溫為60°C,在4小時內(nèi)， 向其中滴加25.3份(重量)得自實施例10的含有2-(2-硝基苯氧基)反式 丁烯二酸二甲酯和2-(2-硝基苯氧基)順式丁烯二酸二甲酯的混合物(含 量89.6% (重量)，反式丁烯二酸/順式丁烯二酸之比=54/46)。加入完 成后，將內(nèi)溫升至95。C ,攪拌所得混合物并在相同溫度下保持4小時， 得到含有8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶液(反 應(yīng)收率88%)。在85。C或85。C以下，將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到113 份(重量)水中。將混合物在內(nèi)溫為85。C時保持6小時，然后逐漸冷卻 至內(nèi)溫為25°C。將沉淀的晶體過濾并千燥，得到16.3份(重量)8-硝基 -2畫甲氧基羰基-4陽氧代-4H-l國苯并吡喃和8-硝基-2-絲-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的結(jié)晶混合物(8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的含量13.8%(重量)；8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量 84.6% (重量))。8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為 11.5%，而8-硝基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為74.0%。
實施例22
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 79.3份(重量)氯磺酸并升溫至60。C。在內(nèi)溫為60。C，向其中加入20.2 份(重量)含有2-(4-硝基苯氧基)反式丁烯二酸二甲酯和2-(4-硝基苯氧 基)順式丁烯二酸二曱酯的混合物(含量55.8% (重量)，異構(gòu)體之比= 52/48)。將內(nèi)溫升至100°C，攪拌所得混合物并在相同溫度下保持6 小時，得到含有6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的反應(yīng)溶 液(反應(yīng)收率95%)。在60'C,將所得反應(yīng)溶液逐步傾入到120份(重 量)水中，將混合物在內(nèi)溫為60。C時保持1小時，然后逐漸冷卻至內(nèi) 溫為25°C。將沉淀的晶體過濾并干燥，得到10.8份(重量)6-硝基-2-甲餘羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和6-硝基-2-絲-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的結(jié)晶混合物(6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的舍量23.0%(重量)；6-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量58.5% (重量))。6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為24.9%， 而6-硝基-2-g-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為58.5%。
實施例23
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 90份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量47.1%)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (含量51.6%)的混合物)、540份(重量)甲醇和9.78份(重量)96%硫酸， 將混合物加熱至回流溫度，然后力口熱回流11小時。然后將反應(yīng)溫度 冷卻至室溫，得到633份(重量)舍有晶體8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃的曱醇溶液。8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的收率為98%。
實施例24
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 9.97份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-M-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量96%)和6-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (含量3.7%)的混合物)、29.9份(重量)甲苯和0.09份(重量)二曱基曱 酰胺，將混合物升溫至50。C。在0.5小時內(nèi)滴加5.09份(重量)亞硫酰 氯后，將混合物保溫9.5小時。向其中再加入1.0份(重量)亞硫酰氯， 然后將混合物保溫2小時。冷卻至室溫后，將混合物濃縮至1/2體積， 以除去過量的亞^L酰氯。將殘余物冷卻至1(TC,在內(nèi)溫為15。C或15 。C以下，在0.5小時內(nèi)，向其中滴加2.99份(重量)乙醇。加入完成后， 將所得混合物升溫至室溫。加入19.94份(重量)水后，用硅藻土濾出沉 淀，用IO份(重量)甲苯充分洗滌。再讓濾液靜置，分離出水層后，將 曱苯層與IO份(重量)水混合，用10%碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為4.5。 分離水層后，將甲苯層濃縮并干燥，得到10.63份(重量)為淺黃色固體的硝基苯并吡喃酮酯混合物(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃(含量94.5%)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含 量3.5%)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的 收率為94%。
實施例25
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 8份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯 并吡喃(含量96.8%)和8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (含量3.1%)的混合物)、24份(重量)乙酸乙酯和3.7份(重量)三乙胺并 升溫至70。C。在1小時內(nèi)，向其中滴加5.5份(重量)硫酸二乙酯，將 所得混合物在70。C保持5小時。向其中加入54.8份(重量)乙酸乙酯和 12份(重量)水，然后將混合物冷卻至室溫。分離水層，乙酸乙酯層用 9.7份(重量)5%硫酸和8份(重量)水洗滌，得到84.74 4分(重量)硝基苯 并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4&1-苯并吡喃(含量9.9%)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯 并吡喃(含量0.3%)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯 并吡喃的收率為98%。
實施例26
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 240份(重量)硝基苯并吡喃酮羧酸混合物(8-硝基-2-tt-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量95.9%)和8-硝基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (含量3.7%)的混合物)和955份(重量)乙酸乙酯，然后再加入19.4份 (重量)水和125份(重量)三乙胺。將所得混合物升溫至7(TC后，在3 小時內(nèi)，滴加186.6份(重量)硫酸二乙酯，將所得混合物在7(TC保持6 小時。向其中加入238份(重量)乙酸乙酯和152.8份(重量)15%氯化鈉 水溶液，然后將混合物冷卻至50。C，以分離水層。然后，加入179份
41(重量)水和7.3份(重量)10%硫酸，分離水層，得到1,421.8份(重量) 硝基苯并吡喃酮酯混合物的乙酸乙酯溶液(8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧 代-4H-l-苯并吡喃(含量17.8%)和8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量0.5%)的混合物)。8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為98%。
實施例27
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃(含量96.4% (重量》、0.2份(重量)5% (重量)4巴/碳(含 水量50%(重量))和0.17份(重量)吡咬，然后在常壓下先用氮氣吹掃， 再用氫氣吹掃。將容器保持在內(nèi)溫為15-25。C并在常壓下通入氫氣達5 小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。將反應(yīng)溶液過濾，以除去 釔/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 p比喃的'溶液。
經(jīng)過濾的不溶性物質(zhì)用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液 混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.85份(重量)為黃色晶體的8-氨 基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1 -苯并吡喃。將所得晶體進行LC分析(絕 對校準法)，結(jié)果含量為91%(重量)，收率為89%。還得到晶體中過 度還原的化合物的收率8-氨基-2-乙氧基羰基-4-羥基-3,4-二氫-2H-l-苯并吡喃(在下文稱為過度還原的化合物A)、 8-氨基-2-乙氧基羰基-3,4-二氬-2H-l-苯并吡喃(在下文稱為過度還原的化合物 B)和8-氨基-2-乙 氧基羰基-4-氧代苯并吡喃酮(在下文稱為過度還原的化合物C)分別為 0.5%、檢出限以下和8.2%。
實施例28
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量95.4% (重量))、0.77份(重量)碳酸鈉和0.38 份(重量)5% (重量)4巴/碳(含水量50%(重量))，然后在常壓下先用氮 氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器〗呆持在內(nèi)溫為28-32。C并在常壓下通 入氫氣達4小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。加入30份(重 量)四氫呋喃并將反應(yīng)溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去 鈀/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的溶液。所得溶液經(jīng)LC分才斤測定，結(jié)果8-氨基-2-乙氧基羰基 一4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為92%。過度還原的化合物A和B的收 率在檢出限以下，而過度還原的4b合物C的收率為4.8%。
實施例29
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有30份(重量)乙酸乙酯、4份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量95.4% (重量))、0.61份(重量盧友酸氫鈉和 0.38份(重量)5%(重量)鈀/碳(含水量50%(重量))，然后在常壓下先 用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內(nèi)溫為28-32。C并在常壓 下通入氫氣達4小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。加入30 份(重量)四氫呋喃并將反應(yīng)溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以 除去鈀/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。所得溶液經(jīng)LC分析測定，結(jié)果8-氨基-2-乙氧基 羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為94%。過度還原的化合物A和B 的收率在檢出限以下，而過度還原的化合物C的收率為5.2%。
實施例30
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有30.5份(重量)乙酸乙酯、4 4分(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含量95.4% (重量))、0.;59份(重量)乙酸鈉和0.38 份(重量)5% (重量)4巴/碳(含水量50%(重量))，然后在常壓下先用氮
43氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器^f呆持在內(nèi)溫為28-32。C并在常壓下通 入氫氣達5小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。加入30份(重 量)四氫呋喃并將反應(yīng)溶液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去 把/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的溶液。所得溶液經(jīng)LC分析測定，結(jié)果8-氨基-2-乙氧基羰基 一4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為97%。過度還原的化合物A和B的收 率在檢出限以下，而過度還原的4七合物C的收率為2.9%。
實施例31
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有20份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的乙酸乙酯溶液(含量18.0% (重量))、13,4份(重量)乙酸乙酯、0.19 4分(重量)5% (重量)釔/碳(含水量50% (重量))和0.56〗分(重量)乙酸鈉 的混合物以及l(fā).l份(重量)水，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氬氣 吹掃。將容器j果持在內(nèi)溫為38-42。C并在常壓下通入氫氣達4小時。 此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。加入33份(重量)乙腈并將反應(yīng)溶 液保溫30分鐘后，將所得溶液過濾，以除去鈀/碳等不溶性物質(zhì)，得 到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。所得溶液 經(jīng)LC分析測定，結(jié)果8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的收率為94%。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而 過度還原的化合物C的收率為1.8%。
實施例32
在室溫下，由玻璃制成的并且配備有一個攪拌器和一支溫度計的 加壓反應(yīng)容器中裝有預(yù)先混合好的507份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基 -4-氧代-4H-l-苯并吡喃的乙酸乙酯溶液(含量n.7% (重量》、122份 (重量)乙酸乙酯、1.4份(重量)乙酸鈉和1.8份(重量)5% (重量)釔/碳(含 水量50%(重量))和14.4^f分(重量)水，然后先在0.4 MPa下用氮氣吹掃5次，再在0.66 MPa下用氫氣吹掃5次。同時將氬氣壓保持在0.66 MPa且將內(nèi)溫保持在50-56°C,將氫氣通入容器達9小時。此后，用 氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。將反應(yīng)溶液加熱至70°C,然后熱過濾，以 除去鈀/碳等不溶性物質(zhì)。分離水層后，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰 基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。所得溶液經(jīng)LC分析測定，結(jié)杲 8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為93%。過度還原 的化合物A和B的收率在4企出限以下，而過度還原的化合物C的收 率為4%。
將如此獲得的溶液加樣到配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支 溫度計的反應(yīng)容器中，然后將內(nèi)溫調(diào)節(jié)至6(TC。在60 kPa的低壓下 蒸餾出153份(重量)乙酸乙酯。讓容器內(nèi)的壓力重新回到常壓，在內(nèi) 溫為58。C時，向所得溶液中加入晶種8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃。將溶液在2小時內(nèi)冷卻至40。C，在26.6kPa的低壓 下蒸餾出260份(重量)乙酸乙酯。讓壓力重新回到常壓，將溶液在4 小時內(nèi)冷卻至0'C,保持l小時，過濾，然后干燥，得到66.5份(重量) 8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃。所得晶體經(jīng)LC分析測 定，結(jié)果純度約為100%(重量)，收率為94%(總收率88%)。
對比實施例2
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃(含量96.4% (重量))和0.2份(重量)5% (重量)4巴/碳(含 水量50%(重量))，然后在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將 容器保持在內(nèi)溫為15-25。C并在常壓下通入氫氣達5小時。在內(nèi)溫為 4(TC,將氫氣再次通入容器內(nèi)達3小時，此后，用氮氣吹掃容器以終 止反應(yīng)。將反應(yīng)溶液過濾，以除去4巴/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。
經(jīng)過濾的不溶性物質(zhì)用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.85份(重量)為金黃色粘稠晶體 的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃。將所得晶體進行LC 分析(絕對校準法)，結(jié)果含量為67% (重量)，收率為64%。還得到 晶體中過度還原的化合物A、 B和C的收率分別為12.2%、 0.1% (LC 面積百分值)和17.7%。
對比實施例3
在室溫下，配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng) 容器中裝有10份(重量)乙醇、1份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃(含量96.4% (重量))和0.13份(重量)乙酸和0.2份(重 量)5% (重量)4巴/,灰(含水量50% (重量))，然后在常壓下先用氮氣吹 掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內(nèi)溫為15-25。C并在常壓下通入氫 氣達4小時。在內(nèi)溫為4(TC,將氫氣再次通入容器內(nèi)達2小時，此后， 用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。將反應(yīng)溶液過濾，以除去釔/碳等不溶性 物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。
經(jīng)過濾的不溶性物質(zhì)用乙腈洗滌，將洗滌溶液與先前獲得的濾液 混合。將所得混合物減壓濃縮，得到0.9份(重量)為褐色粘稠晶體的 8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃。將所得晶體進行LC分 析(絕對校準法)，結(jié)果含量為60°/。(重量)，收率為62%。還得到晶 體中過度還原的化合物A、 B和C的收率分別為5.5%、 1。/。(LC面積 百分值)和11.5%。
對比實施例4
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 25份(重量)8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的乙酸乙酯溶 液(含量18.0%(重量))、7,5份(重量)乙酸乙酯以及0.09份(重量)5% (重量)鈀/碳(含水量50% (重量))和0.4份(重量)水的混合物，然后在 常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內(nèi)溫為55。C并在
46常壓下通入氪氣達4.5小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。然 后加入32份(重量)乙酸乙酯，將反應(yīng)溶液保溫30分鐘后過濾，以除 去鈀/碳等不溶性物質(zhì)，得到含有8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的溶液。將所得溶液進行LC分析，結(jié)果8-氨基-2-乙氧基 羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的收率為82%。還得到溶液中過度還原的 化合物A、 B和C的收率分別為0.9%、 4企出限以下和13.9%。
實施例33
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 100份(重量)得自實施例20的晶體8-硝基-2-羧基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃(含量96.0% (重量)，含有3.8% (重量)8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧 代-4H-l-苯并吡喃)和427.9份(重量)乙酸乙酯，然后再加入25.0份(重 量)水和41.69份(重量)三乙胺，升溫至內(nèi)溫為6CTC并在相同溫度下保 持6小時。此后，將容器內(nèi)的壓力降至40kPa，將反應(yīng)混合物在減壓 下回流并脫水7小時。讓壓力重新回到常壓后，向容器中加入82.1份 (重量)揮發(fā)性乙酸乙酯和2.1份(重量)三乙胺，并將混合物加熱至70 。C。然后，在3小時內(nèi)滴加64.8份(重量)硫酸二乙酯，將混合物在相 同溫度下保持4小時。此外，加入3.9份(重量)三乙胺和6.1份(重量) 石危酸二乙酯，然后將混合物保溫3小時。加入IO(H分(重量)乙酸乙酯 和64份(重量)15% (重量)氯化鈉水溶液后，將混合物冷卻至內(nèi)溫為50 。C，然后進行分離。向所得有機層中加入75份(重量)水和2.4份(重量) 10%(重量)硫酸，分離溶液，得到574.5份(重量)含有8-硝基-2-乙氧基 羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的有機層(含量18.0% (重量))。收率96%。 所得有機層中8-硝基-2-曱氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量為 0.5%(重量)。
配備有一個攪拌器和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有561.7份(重 量)以上獲得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的乙酸乙 酯溶液(含量18.0% (重量)，含有0.5%(重量)8-硝基-2-甲絲羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃)、167.7份(重量)乙酸乙酯、1.6份(重量)乙酸鈉、 1.6份(重量)5% (重量)釔/碳(含水量50% (重量))和6.3份(重量)水。 所述容器在常壓下先用氮氣吹掃，再用氫氣吹掃。將容器保持在內(nèi)溫 為50-57。C并在常壓下通入氫氣達4.5小時。此后，向容器中再加入 0.5份(重量)5% (重量)釔/碳(含水量50% (重量))和2.1 4分(重量)水， 并且再通入氫氣達15小時。此后，用氮氣吹掃容器以終止反應(yīng)。將 內(nèi)溫升至7(TC,將反應(yīng)溶液在相同溫度下過濾，粘附在容器上的物質(zhì) 用104份(重量)乙酸乙酯徹底洗條，以除去4巴/碳等不溶性物質(zhì)。讓濾 液靜置，除去水層，得到含有800份(重量)8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧 代-4H-l-苯并吡喃的有機層(含量10.8% (重量))。收率95%。所得 有機層中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃的含量為0.3% (重量)。過度還原的化合物A和B的收率在檢出限以下，而過度還原 的化合物C的收率為2%。
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 765份(重量)以上獲得的8-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的乙酸乙酯溶液(含量10.8% (重量)，含有0.3% (重量)8-硝基-2-曱氧 基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃)并調(diào)節(jié)內(nèi)溫為48°C。加入晶種后，將 溶液冷卻至內(nèi)溫為40°C，并在26.6kPa的j氐壓下濃縮，以除去492份 (重量)乙酸乙酯。讓容器內(nèi)的壓力重新回到常壓，使內(nèi)溫降至0。C。將 反應(yīng)溶液保持在0。C達1小時，然后過濾，得到沉淀晶體，干燥后得 到82.2份(重量)為晶體的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (晶體的收率95%)?；?-硝基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡 喃的收率90%。所得晶體中8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并 吡喃的含量為1.7%(重量)。
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 45份(重量)以上獲得的8-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 (含有1.7% (重量)8-氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃)、29份 (重量)5-乙基-2-曱基吡啶和495份(重量)甲苯。將內(nèi)溫升至60。C并在相同溫度下，在3小時內(nèi)，滴加286.8份(重量)4-(4-苯基丁氧基)苯甲 酰氯的甲苯溶液(含量20.4%(重量))。進一步攪拌所得溶液并在相同 溫度下保持5小時后，加入20% (重量)硫酸水溶液，將所得混合物升 溫至內(nèi)溫為80。C，然后進行分離。所得有機層先用20%(重量)硫酸水 溶液洗滌，再用水洗滌，然后逐漸冷卻至5(TC。將所得有機層減壓濃 縮，以除去260份(重量)甲苯，然后逐漸冷卻至內(nèi)溫為0°C,以使晶體 沉淀，然后過濾。將所得晶體洗滌并千燥，得到90.7份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯曱?；鵠氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含 有1.8% (重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯曱?；鵠氨基-2-甲氧基羰基-4-氧 代-4H-l-苯并吡喃)?；?-氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃 的收率97%。
配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有 45份(重量)以上獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯曱?；鵠氨基-2-乙氧基羰 基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃(含有1.8% (重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲 ?；鵠氨基-2-甲氧基羰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃)和180份(重量)一氯 苯。在內(nèi)溫為25t:時，在2小時內(nèi)滴加58.8份(重量)氨的曱醇溶液(含 量16.1%(重量))，進一步攪拌反應(yīng)溶液并在相同溫度下保持6小時。 將所得反應(yīng)物升溫至內(nèi)溫為60°C，以除去過量的氨氣。然后，為了除 去曱醇，將反應(yīng)物進一步升溫至8(TC并在相同溫度下保持30分鐘。 接著，將反應(yīng)物冷卻至50。C并在13.3kPa的低壓下濃縮，致使殘留的 甲醇為0.1%或以下。向濃縮反應(yīng)物中加入6.8份(重量)5-乙基-2-曱基 吡啶和4.4份(重量)甲磺酸，然后將所得混合物加熱至IO(TC，攪拌并 在相同溫度下保持4小時。將反應(yīng)物冷卻至65。C后，向其中滴加45 份(重量)甲醇，將所得混合物逐漸冷卻至0匸，以使晶體沉淀。將所得 晶體過濾，洗滌，然后干燥，得到41份(重量)8-[4-(4-苯基丁氧基)苯 曱酰基]氨基-2-氨基甲?；?4-氧代-4H-l-苯并吡喃?；?-[4-(4-苯基 丁氧基)苯曱?；鵠氨基-2-乙氧基羰基-4-氧代-4H-1 -苯并吡喃的收率 96%。配備有一個攪拌器、 一個冷卻管和一支溫度計的反應(yīng)容器中裝有
288份(重量)5-乙基-2-甲基"比咬和43.7份(重量)磷酰氯并將內(nèi)溫升至 6CTC。攪拌所得混合物并在相同溫度下保持2小時。冷卻至4(TC后， 加入72份(重量)如上所述獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯曱?；鵠氨基 -2-氨基甲酰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃和360份(重量)曱苯，攪拌所得 混合物并在相同溫度下保持6小時。將所得反應(yīng)物加入到634份(重量) 甲苯和192份(重量)50%硫酸水溶液的懸浮液中并將其充分混合。然 后將所得混合物加熱至84。C，讓其靜置，然后進行分離。在相同溫度 下，所得有機層連續(xù)用鹽水洗滌2次，再用^^酸二氫鈉水溶液洗滌， 然后向其中加入活性粘土和活性炭。攪拌30分鐘后，經(jīng)過濾除除去 所述活性粘土和活性炭，得到8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-^_4-氧代-411-1-苯并吡喃的甲苯溶液。
配備有一個攪拌器和一支溫度計并連接了一個蒸餾裝置的燒瓶 中裝有1，236份(重量)水、1.8份(重量)磷酸二氫鈉和0.2份(重量)磷酸 氫二鈉，然后加熱至99。C并保持在99°C。同時在2.5小時內(nèi)，在95 'C，將以上獲得的8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氰基-4-氧代 -4H-l-苯并吡喃的甲苯溶液傾入到分離燒瓶中，在常壓下蒸餾出曱苯-水共沸混合物。在傾倒完成后不久，就完成甲苯的蒸餾，并使溶液中 的晶體沉淀出來。將沉淀的晶體過濾，洗滌并干燥，得到64份(重量) 8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲?；鵠氨基-2-氰基-4-氧代-4H-l-苯并吡喃?；?于8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰基]氨基-2-氨基甲?；?4-氧代-4H-l-苯 并吡喃的收率92%。
工業(yè)應(yīng)用性
按照本發(fā)明，使用可以容易地衍生自容易獲得的硝基苯酚的二羧 酸化合物，可以便利地工業(yè)化制備可用作藥物中間體的氨基苯并吡喃 酮4匕合物。
權(quán)利要求
1. 一種由式(4a)表示的二羧酸化合物，其中R10和R20相同或不同，并且獨立地為氫原子或C1-6烷基，而波浪線表示該化合物是E-異構(gòu)體或Z-異構(gòu)體或它們的混合物。
2. —種用于制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法， 該方法包括使由下式(4 0表示的二羧酸化合物與酸反應(yīng)，<formula>formula see original document page 2</formula>其中R"和R"相同或不同，并且獨立地為氫原子或Cl-6烷基，而波浪 線表示該化合物是E-異構(gòu)體或Z-異構(gòu)體或它們的混合物。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中r和R"為氬原子。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中由式(40表示的且其中R"和R"為氫原子的二羧酸化合物是將下式(4)所示二羧酸化合物水解得到的二羧 酸化合物，<formula>formula see original document page 3</formula>其中W和W獨立地為Cl-6烷基，而波浪線如上定義。
5. 權(quán)利要求2的方法，其中R"和R"獨立地為Cl-6烷基。
6. 權(quán)利要求2的方法，其中所述酸M煙硫酸、曱磺酸、三氟曱 磺酸、氯石黃酸或它們的混合物。
7. 權(quán)利要求2的方法，其中由式(5)表示的反應(yīng)產(chǎn)物硝基苯并吡 喃酮化合物是其中R"為氫原子的式(5)所示硝基苯并吡喃酮羧酸，或 者是所述羧酸和其中R"為Cl-6烷基的式(5)所示硝基苯并吡喃酮化合 物的混合物，并且所述方法還包^"下述酯化步驟在石威存在下，使所得 反應(yīng)產(chǎn)物與具有Cl-6烷基的烷基化劑反應(yīng)，并將所得產(chǎn)物中的式(5) 所示硝基苯并吡喃酮羧酸進行酯化，得到其中R"為Cl-6烷基的式(5) 所示硝基苯并吡喃酮化合物。
全文摘要
一種用于制備由式(4)表示的二羧酸化合物的方法，其特征在于使由式(2)表示的化合物與由式(3)表示的硝基苯酚在堿存在下反應(yīng)；一種用于制備由式(5)表示的硝基苯并吡喃酮化合物的方法，其特征在于使所述二羧酸化合物或其羧酸與酸反應(yīng)；一種用于制備氨基苯并吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使所述硝基苯并吡喃酮化合物還原；和一種用于制備酰氨基苯并吡喃酮化合物的方法，所述方法包括使所述氨基苯并吡喃酮化合物?；?。
文檔編號C07C205/00GK101497571SQ20081018170
公開日2009年8月5日 申請日期2003年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月28日
發(fā)明者吉田大泰, 大塚晉, 奧本五夫, 宮本泰延, 日比野裕明 申請人:住友化學(xué)株式會社