專利名稱：：取代的磺酰胺化合物、其制備方法及其作為治療cns疾病、肥胖和ⅱ型糖尿病的藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及取代的磺酰胺化合物、包括這些化合物的藥物組合物并涉及這些化合物在預(yù)防和治療與肥胖、II型糖尿病和CNS疾病相關(guān)的醫(yī)學疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：肥胖是特征在于體脂含量增加而導致體重超重至可接受的基準以上的疾病。肥胖是西方世界中最重要的營養(yǎng)性疾患且代表了所用工業(yè)化國家中的主要健康問題。這種疾患因諸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸疾病、癌癥和II型糖尿病這樣疾病的發(fā)生率增加而導致死亡率上升。對降低體重化合物的研究已經(jīng)進行了幾十年。其中一條研究路線在于通過直接激活5-羥色胺受體亞型或通過抑制5-羥色胺再吸收激活了5-鞋色胺能系統(tǒng)。然而，對所需的確切受體亞型分布并不了解。外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵遞質(zhì)5-羥色胺(血清素或5-HT)廣泛調(diào)節(jié)生理和病理功能，包括焦慮、睡眠調(diào)節(jié)、攻擊、進食和抑郁癥。已經(jīng)鑒定并克隆了多種5-羥色胺受體亞型。1993年由幾個組克隆了其中之一5-HTe受體(Ruat，M.等(1993)《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Co麵n.)193:268-276;Sebben，M,等(1994)《神經(jīng)報導》(NeuroR印ort)5:2553-2557)。該受體與腺苷酸環(huán)化酶積極偶聯(lián)并展示出諸如氯氮平這樣抗抑郁藥的親和性。近來報導了5-盯6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸在減少大鼠攝食中的作用(Bentley，J.C.等(1999)《英國藥物學》(增刊)(BrJ.Pharmac.Suppl.)126，P66;Bentley，J.C.等(1997)《精神藥理學雜志》(增刊)(J.Psychopharmacol.S叩pl.)A64，255)。例如，在WO00/34242且Isaac,M.等在(2000)二謬艱#差-7-茅差碌應(yīng)差《/榮類^6-二界^定差-7-#差橫戚差《/嗜類浙4參#為齊^省_放和遂#遂5-#7;^糸#發(fā)^"-《生物有機化學和藥物有機化學通訊》(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)10:1719-1721(2000)中鑒定了對5-HT6受體具有提高的親和性和選擇性的化合物。J.Med.Chem.1970，13(4)，592—598中描述了N-(4-([2—(二乙氨基)乙基]氨基}-1_萘基)酰胺類、N-{5，6，7，8-四氫-4-[(3-哌啶子基丙基)氨基]-1-萘基}酰胺類和相關(guān)酰胺類和脲衍生物作為殺血吸蟲藥。WO99/42465中公開了與5-HT6受體結(jié)合且可以用于治療CNS疾病的磺酰胺衍生物，所述的CNS疾病諸如有焦慮、抑郁癥、癲癇(印ilexy)、強迫觀念與行為障礙、認知障礙、ADHD、食欲缺乏和食欲過盛性精神分裂癥、藥物濫用。W001/32646Al中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進食障礙的化合物。WO99/37623A2中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進食障礙的化合物。WO99/42465A3中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進食障礙的化合物。EP0815861Al中公開了與5-HTe受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病的化合物。WO99/02502A2中公開了與5-HT6受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進食障礙的化合物。WO98/27081Al中公開了與5-HTs受體結(jié)合并可以用于治療CNS疾病且特別可以用于治療進食障礙的化合物。本發(fā)明的公開內(nèi)容已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)通式(I)的化合物作為拮抗劑在低納摩爾范圍內(nèi)對5-HTe受體表現(xiàn)出親和性。本發(fā)明的化合物及其藥物上可接受的鹽具有5-HTe受體拮抗劑活性且認為它們在治療或預(yù)防肥胖和II型糖尿病以及在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用中具有潛力，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病諸如有焦慮、抑郁癥、驚恐發(fā)作、記憶障礙、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、狂鬧癥(bingedisorders)、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病和/或精神分裂癥、注意力不集中的過度反應(yīng)癥(ADHD)、藥物濫用。定義除非另有說明或指定，術(shù)語〃Cw烷基〃指的是帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述低級烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基和直鏈和支鏈戊基和己基。除非另有說明或指定，術(shù)語，'Cw烷氧基〃指的是帶有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述低級烷基的實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和直鏈和支鏈戊氧基和己氧基。除非另有說明或指定，術(shù)語〃鹵素〃應(yīng)指氟、氯、溴或碘.術(shù)語〃(:3-7環(huán)烷基〃表示具有Cs-C7大小環(huán)的環(huán)烷基。所述的環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基和環(huán)庚基。術(shù)語〃雜環(huán)〃指的是含有4-8個元環(huán)的帶有至少一個雜原子(例如S、N或O)作為環(huán)部分的烴環(huán)系。它包括飽和、不飽和、芳香和非芳香的雜環(huán)。合適的雜環(huán)基包括瘞吩基、呋喃基、吡咬基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、旅咬基、吖庚因基(azepinyl)、嗎啉基、吡喃基、二噁烷基、噠噪基、嘧啶基和哌溱基。術(shù)語〃雜芳基〃指的是含有至少一個芳環(huán)的烴環(huán)系，所述的芳環(huán)含有至少一個雜原子，諸如0、N或S。雜芳基的實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、參唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基和W哚基。通式I的化合物本發(fā)明在第一個方面中提供了具有通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中W是N和-(CH)-，條件是不超過3個W是N;P是R2條件是P與Rs僅可以彼此位于間位或?qū)ξ簧?W是(a)d-e烷基；(b)d-e烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈d—6羥基烷基；(d)直鏈或支鏈d—6卣代烷；或(e)基團Ar:Ar是(a)笨基；(b)l-萘基；(c)2-萘基；(d)千基；(e)肉桂?；?f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個選自氧、氮和疏的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個(f)的雜環(huán)的二環(huán)系其中基團Ar在一個或多個位置上被下列基團取代(a)H、X或Y;或(b)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個選自氧、氮和疏的雜原子的一環(huán)或二環(huán)雜環(huán)；(a)H;(b)d—6烷基；(c)d-e烷氧基烷基；(d)直鏈或支鏈d—6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈d—6卣代烷；W是下列基團X和Y獨立為(a)H;(b)鹵素；(c)C卜e烷基；(d)-CF3;(e)羥基；(f)d—6烷氧基；(g)d—4鏈烯基；(h)笨基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基;(l)-OCF"(m)-CN;(n)直鏈或支鏈d—6羥基烷基；(o)直鏈或支鏈d-e鹵代烷；(p)-NH2;(q)-N服"(r)-NR4R5;(s)-N02;(t)-C0NR4R5;(u)-NHS02R4;(v)-NR6C0R5;(x)-S02NR4R5;(z)-C(=0)R4;(aa)-C02R4;或(ab)-S(0)nR4;其中n是0、1、2或3;(ac)-S-(d-e)烷基；(ad)-SCF3;W和RS獨立為(a)H;(b)d-e烷基；(c)C3-C環(huán)烷基；或(d)如對W所定義的Ar;或者，R4和R5連接成基團(CH2)20、(CH2)40或(CH2)3-5;且W是(a)H;或(b)d-e烷基。本發(fā)明在一個方面中的特征在于通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽(i)其中環(huán)B是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>Y;其中D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個或兩個選自氮、硫和氧組成的組的原子，條件是當D含有氧原子時，D是雜芳基；W是N或-(CH)-，條件是環(huán)A和B中總共不超過3個W是N;P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>P與Rs與同一環(huán)連接且彼此以間位或?qū)ξ慌帕校籖i是(a)d—6烷基；(b)d-e烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈d-6輕基烷基；(d)直鏈或支鏈Cw卣代烷；或(e)基團Ar;Ar是(a)苯基；(b)l-萘基；(c)2-萘基；(d)芐基；(e)肉桂?；?；(f)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個(f)的雜環(huán)的二環(huán)系；其中基團Ar在一個或多個位置上被下列基團取代(a)H、X或Y;或(b)5-7元任選的芳香、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；R2是:(a)H;(b)Cw烷基(c)d—6烷氧基，(d)直鏈或支鏈d-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈d—6卣代烷；或W和W連接成基團(CH2)40;W之一是下列基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>X和Y獨立為(a)H;(b)卣素；(c)d—6烷基；(d)-CF3;(e)羥基；(f)d-e烷氧基；(g)d—4鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲?；?(1)-0CF3;(m)_CN;(n)直鏈或支鏈Cw羥基烷基;(o)直鏈或支鏈Cw卣代烷；(p)_NH2;(q)-NHR4;(r)-NR4R5;(s)-N02;(t)-C0NR4R5;(u)-NHS02R4;(v)-NR4C0R5;(x)-S02NR4R5;(z)-C(=0)R4;(aa)-C02R4;或(ab)-S(0)nR4;其中n是0、1、2或3;(ac)-S-(d—6)烷基；(ad)-SCF3;FT和W獨立為(a)H;(b)d-e烷基；(c)C3-C7環(huán)烷基；或(d)如對W所定義的Ar;或者，W和RS連接形成基團(CH2)20、(CH2)40或(CH2)3—5;且『是(a)H;或(b)直鏈或支鏈d—6烷基。本發(fā)明在優(yōu)選的方式中提供了通式(II)的萘化合物、通式(III)的異喹啉化合物、通式(IV)的喹啉化合物、通式(V)的1,7-二氮雜萘化合物和通式(VI)的苯并呋喃、苯并瘙吩或丐l哚化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R3、P、X和Y如對通式(I)所定義；且其中通式(VI)中的D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個或兩個選自氮、辟u和氧組成的組的雜原子，條件是當D含有氧原子時，D是雜芳基?；鶊FY可以與D上任意未取代的碳原子連接。當雜芳環(huán)含有一個或兩個氮原子時，基團Re可以連接在仲氮上。通式(I)、(11)、(III)和(IV)、(V)、(VI)的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物，其中W是(a)C卜e烷基；或(e)基團Ar;Ar是(a)苯基；(b)l-萘基；(c)2-萘基；或(f)5-7元部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的一環(huán)或二環(huán)雜環(huán)；其中基團Ar在一個或多個位置上被X或Y取代其中X或Y是(a)H;(b)鹵素；(c)d-e烷基；(d)-CF3;(f)d-e烷氧基；(g)CH鏈烯基；(l)-OCF3;或(m)直鏈或支鏈d-e羥基烷基；(n)苯氧基(o)芐氧基；(ab)-S(0)nR4;其中n是O、1、2或3;(ac)-S-(d—6)烷基；(ad)-SCF3;(v)-NR4C0R5;(x)-S02NR4R5;(z)-C(=0)R4W是(a)H;或(b)d—3烷基，特別是甲基；或W和W連接形成基團(CH2)40;R3是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中W是(a)H;或(b)d—6烷基，特別是甲基；X和Y是H;和/或D是呋喃基。通式II的優(yōu)選化合物是對位取代的萘化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>其中Ri和RZ如對通式(I)所定義；且X和Y是H、鹵素、甲基、甲氧基，(參見表1)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R'是笨基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、l-萘基、2-萘基、氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、氟氯苯基、二氯噻吩基、氯噻吩基、三氟甲基苯基或甲氧基甲基苯基；W是H或甲基；且W是哌嗪基或高艱嗪基、3,5-二甲基哌嗪、4-哌啶、4-(4,3)-二氫吡啶、4-(l，2，3，6)-四氫吡啶；Re是H、甲基、乙基、異丙基。通式II的其它優(yōu)選化合物是含有處于對位的P和Rs的化合物。通式n的其它優(yōu)選化合物是含有處于對位的p和W的化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中R'和R2如對通式(I)所定義(參見表III);且X或Y是H、曱基、乙基、異丙基、甲氧基、硫代甲基、l-萘基、苯氧基、三氟曱氧基、三氟噻吩基(參見表II)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中W是苯基、l-萘基、苯氧基苯基、二曱氧基苯基、二曱基苯基、甲基氯苯基、異丙基苯基、氟苯基、1(2H)-3，4-二氫喹啉，R2是H或甲基，W是哌嗪基，且W是H。通式III的優(yōu)選化合物是異會啉化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>2^R，N、,'且位于環(huán)的3位上，其中W和^如對通式(I)所定義；且X或Y是H、甲基、溴、甲氧基、乙酰氨基(acethylamino)(參見表IV)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中Ri是苯基、溴苯基、曱基氯苯基、曱基苯基、甲氧基苯基、三曱基苯基、二甲氧基苯基、溴曱氧基苯基；R2是H或甲基；且R3是甲基哌溱基。通式IV的優(yōu)選化合物是喹啉化合物，其中P是丄o且位于環(huán)的5位上，其中R'和ie如對通式(I)所定義且X或Y是H(參見表V)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中W是苯基；^是H或曱基；且RS是哌喚基。通式V的優(yōu)選化合物是1，7-二氮雜萘化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>，且位于環(huán)的8位上，其中W和W如對通式(I)所定義且X和Y是鹵素、甲氧基(參見表VI)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中R'是苯基、二甲氧基苯基、l-萘基；R2是H或甲基；且r是哌嗪基。通式VI的優(yōu)選化合物是苯并呋喃化合物，其中P是R，2W且位于環(huán)的5位上，其中W和R'如對通式(I)所定義；且其中通式(VI)中的D是5元雜環(huán)或雜芳環(huán)，所述的環(huán)含有一個或兩個選自氮、硫和氧組成的組的雜原子，條件是當D含有氧原子時，D是雜芳基?；鶊FY可以與D上任意未取代的碳原子連接。當雜芳環(huán)含有一個或兩個氮原子時，基團^可以連接在仲氮上；且X和Y是鹵素、甲氧基(參見表V)。特別優(yōu)選的這類化合物是這樣一些化合物，其中Ri苯基、二氯苯基、溴苯基、二氟甲基苯基、l-萘基、苯基、甲基苯基、氟苯基、苯硫基、氯苯硫基；W是H或甲基；且W是哌啶基或N-甲基哌咬基。<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>化合物名稱R3R267N-[4-(4-甲基-l-哌漆基)-2-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽3r〕、N,1H32化合物名稱R3R264N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(l-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽〔N〕、N,HCH3655-氟-2-曱基-N-{4-[(2R,5S)-2，5-二甲基-1-]哌嗪-1-基-1-萘基}笨磺酰胺鹽酸鹽X、HH665-氟-2-甲基-N-[4-(1,2，3,6-四氫吡啶-4-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽HHR1L。2一？*0表n通式ii的3-取代的萘化合物，其中p是R一、';且x、Y是h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>表III通式II的5-取代的萘化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>且X、Y和R4是H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>表IV通式III的間位取代的異喹啉化合物，其中p是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>且X，Y是H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>127N-{2-氯-4-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺鹽酸鹽7。0〔N〕H1282,5-二氯-噻吩-3-磺酸[l-(4-甲基-哌喚-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽，Cl〔N〕H129N-[l-(4-甲基-哌溱-l-基)-異喹啉-3-基]-3-三氟甲基-笨磺跣胺鹽酸鹽H130N-[l-(4-甲基-哌溱-1-基)-異喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽〔N〕H1315-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽〔N〕H1322-甲磺?；?Methanesulfo呵l)-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺跣胺鹽酸鹽〔N〕NH1333,5-二甲基-異碌-唑基-4-磺酸[l-(4-甲基-哌溱-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽化〔N〕NH1342，4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽々ftH1353,4-二甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌溱-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽《、NfH<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>化合物名稱R11374-曱基-N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸CI、N,H<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>FT表VI通式V的1，7-二氮雜萘化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>W和X、Y是H:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>制備方法可以通過用選擇的二胺(R"對中心二環(huán)所需位置上的卣素進行堿(碳酸鉀)催化的芳香親核取代而由卣代硝基取代的二環(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表I、II、IV、V、VI)。通過阮內(nèi)-Ni催化的反應(yīng)還原適當位于中心二環(huán)上的硝基而得到苯胺，通過用選擇的烷基-或芳基-磺酰氯(R1-S02-Cl)的磺酰化而將其進一步取代。反應(yīng)流程1和反應(yīng)流程3。可以以氟取代的二環(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表III)，其中通過酸催化的磺酰化引入磺酰氯官能基。使磺酰基進一步與選擇的笨胺類(R1-NHJ反應(yīng)。通過堿催化的芳香親核取代引入二胺基團(R3)。反應(yīng)流程2?？梢砸缘馊〈亩h(huán)芳環(huán)作為原料制備本發(fā)明的化合物(表VII).通過鈀催化的親核取代引入二胺基團(R3)。通過阮內(nèi)-Ni催化的反應(yīng)還原適當位于中心二環(huán)上的硝基而得到苯胺，通過用選擇的烷基-或芳基-磺酰氯(RLS02-Cl)磺?；鴮⑵溥M一步取代。反應(yīng)流程4。上述合成途經(jīng)中所用的化學物質(zhì)可以包括例如溶劑、試劑、催化劑、保護基和脫保護基試劑。上述方法還可以包括在本文具體描述的步驟前或后加入或除去合適的保護基的步驟以便最終合成通式(I)的化合物。此外，可以按照可選的順序?qū)嵤└鞣N合成步驟而得到所需化合物。用于合成可用化合物的合成化學轉(zhuǎn)化和保護基方法(保護和脫保護)在本領(lǐng)域中是/>知的且包括例如下列文獻中所述R.Larock，《綜合有機轉(zhuǎn)化》(ComprehensiveOrganicTransformations),VCHPublishers(1989);T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)，第2版，JohnWiley和Sons(1991);L.Fieser和M.Fieser,《用于有機合成的Fieser和Fieser試劑》(FieserandFieser'sReagentsforOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons(1994);和L.Paquette編輯的《有機合成用試劑百矛+全書》(EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis)，JohnWiley和Sons(1995)及其后續(xù)出版物。隨反應(yīng)條件的不同，得到中性或鹽形式的通式(I)的終產(chǎn)物。這些終產(chǎn)物的游離堿和鹽均屬于本發(fā)明的范圍?？梢允褂弥T如堿金屬這樣的堿性試劑或通過離子交換、按照本身已知的方式將新化合物的酸加成的鹽轉(zhuǎn)化成游離堿。得到的游離堿還可以與有機或無機酸形成鹽。在制備酸加成的鹽的過程中，優(yōu)選使用形成適宜的治療上可接受的鹽的這類酸。這類酸的是實例是氫離酸；硫酸；磷酸；硝酸；脂族、脂環(huán)族、芳香或雜環(huán)羧酸或磺酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙鯛酸、對羥基笨甲酸、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、卣代苯磺酸、甲苯磺酸、扁桃酸或萘磺酸。在本說明書和附帶權(quán)利要求的上下文中，給出的化學通式或名稱應(yīng)包括所有存在的立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其外消旋物。所有可能的非對映體形式(純對映體、互變異構(gòu)體、外消旋混合物和兩種對映體的不等混合物)均屬于本發(fā)明的范圍。這類化合物還可以作為順式-或反式-、E-或Z-雙鍵異構(gòu)體形式存在。關(guān)注所有異構(gòu)體形式。通常通過將活性物質(zhì)或其藥物上可接受的鹽與常用藥物賦形劑混合來制備藥物制劑?？梢赃M一步通過諸如制粒、壓制、微包嚢、噴霧包衣等這樣公知的方法制備制劑。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法。該方法包括根據(jù)這類治療需要對受治療者(例如哺乳動物、人、馬或貓)給予有效量的一種或多種上述通式(I)化合物的步驟。本發(fā)明的特征還在于降低體重(例如治療體重失調(diào))的方法。該方法包括根據(jù)受治療者需要對其給予有效量的通式(I)化合物的步驟。本文所用的術(shù)語"體重失調(diào)"指的是因能量攝取與能量消耗之間失衡而使體重異常(例如超重)。這類體重失調(diào)包括肥胖。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括5-HTe受體活性的調(diào)節(jié)(例如抑制)方法。該方法包括根據(jù)受治療者需要對其給予有效量的通式(I)化合物的步驟。本文所述的方法還可以包括鑒定需要治療肥胖、II型糖尿病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或需要降低體重的受治療者的步驟。〃有效量〃指的是對所治療的受治療者提供治療作用的化合物用量。治療作用可以是客觀的(即可通過某些試驗或標記測定的)或主觀的(即受治療者產(chǎn)生了指征或感覺到了作用)。為了臨床應(yīng)用，將本發(fā)明的化合物配制成用于口服、直腸、非腸道或其它給藥方式的藥物制劑?；钚曰衔锏某Ｓ昧繛橹苿┲亓康?.1-95%,優(yōu)選為非腸道用制劑重量的0.2-20%且優(yōu)選為口服給藥用制劑重量的1-50%?；钚晕镔|(zhì)的典型每日劑量在寬范圍內(nèi)改變且取決于各種因素，諸如例如每位患者的個體需要和給藥途徑，一般來說，口服和非腸道劑量為5-1000mg/天的活性物質(zhì)、優(yōu)選50-150mg/天，公開內(nèi)容的其它部分。不需進一步解釋，認為本領(lǐng)域技術(shù)人員可以基于本又所述以最充分的程度應(yīng)用本發(fā)明。將本文引述的全部公開文獻的全部內(nèi)容引入本文作為參考。實施例表I中實施例和中間體的合成反應(yīng)流程1iiiv在反應(yīng)流程l中，使用下列符號(i)K2C03,DMF，選擇的二胺；(ii)H2，阮內(nèi)—Ni或Pd/C，THF:乙醇；(iii)(BOC)20,NaOH;(iv)R'-S02-C1，Py，CH2C12;(v)HC1的乙醚溶液；(vi)卣代烷。TfO=三氟甲磺酸酯。一般方法A將硝基萘衍生物還原成萘胺衍生物向硝基萘衍生物(l當量)溶于EtOH:THF(4:l)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(-1.0mL的EtOH混懸液)，隨后加入肼一水合物(6當量)。將該化合物劇烈攪拌3小時且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液，隨后添加甲苯。通過閃式柱色譜法進行純化(Si02,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%和2份石油醚(lightpetroleum))而得到萘胺衍生物的游離堿。一般方法B4-硝基-氯萘與二胺的反應(yīng)將二胺類(1.2當量)加入到氯萘衍生物(l當量)和K2C03(3.5)溶于DMF所得到的混懸液中。將該混懸液在65X:下攪拌16小時，隨后過濾。除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到粗殘余物。通過閃式層析法純化殘余物(Si02，CHC13—CHCl3/10%MeOH/0.4%NH3水)而得到相應(yīng)的產(chǎn)物、為游離堿。(a)按照反應(yīng)流程1制備表I、II、IV和V中化合物的中間體中間體1卜甲基-4-(4-硝基-l-萘基)-1,4-二氮雜庚環(huán)向1-氯-4-硝基萘(1.0g，4.82mmol)和K2C03(2.0g，14.46mmol)溶于DMF(IOmL)所得到的混懸液中加入1-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)(0.66g，5.78mmol)。將該混懸液在65。C下攪拌16小時，隨后過濾。除去揮發(fā)性物質(zhì)而得到粗殘余物。通過閃式層析法純化殘余物(Si02，CHC13—CHCl3/10%MeOH/0.4%冊3水)而得到0.79g(57%)游離堿:'HNMR(CDC13)S8.85-8.75(m，1H)，8.35-8.25(m,1H)，8.20-8.12(m，1H)，7.70-7.60(m，1H),7.55-7.45(m，1H),6.97-6.90(m，1H)，3.70-3.55(m,4H)，2.83-2.71(m，4H)，2.44(s,3H)，2.09-1.97(m，2H);13CNMR(CDC13)S157.47,139.13，129.26,127.82，127.66,126.53，125.69,125.40，123.94，111.22，58,37,57.37,55.44，54.71,46.97，27.88;MS(posES-FIA)m/z=測定值285.1463,計算值285.1477。中間體24-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1_基)-1-萘胺向1-甲基-4-(4-硝基-l-萘基)-1，4-二氮雜庚環(huán)(0.793g,2.78咖ol)溶于40mLEtOH:THF(4:1)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(1,0mLEt0H混懸液)，隨后加入肼一水合物(O.696g，13.9mmol)。將該化合物劇烈攪拌3小時且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液，隨后添加甲苯。通過閃式柱色譜法進行純化(Si02，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%和2份石油醚)而得到0.441g(62%)游離堿'HNMR(CDC13)S8.37-8.29(m,1H),7.85-7.76(m，1H)，7.55-7.40(m，2H)，7.07-7.01(m，1H),6.75-6.68(m，1H),3.96(brs，2H),3.36-3.20(m,4H)，2.95-2.76(m,4H)，2.48(s，3H),2.10-1.95(m，2H);MS(posESI)m/z=256(M+H).中間體31-乙基-4-(4-硝基-l-萘基)哌溱向1-氯-4-硝基萘(0.794g,3.82mmol)和K2C03(0.791g，5.73mmol)溶于DMF(3mL)所得到的混合物中加入N-乙基哌嗪(0.486mL,3.82mmo1)。將該混合物在100W的微波爐中加熱1分鐘。將該反應(yīng)混合物冷卻并將該步驟重復(fù)5次。過濾并濃縮該混合物。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到0.950g(87%)的淺紅褐色固體'HNMR(CDC13)S;8.75-8.70(m,IH)，8.30(d，J=8.4Hz，IH)，8.24-8.20(m，IH)，7.72-7.66(m,IH)，7.60-7.54(m，1H),7.02(d,J-8.4Hz，IH)，3,32-3.24(m，4H)，2.85-2.70(m,4H)，2,54(q，J=7.3Hz,2H)，U7(tr，J-7.3取3);MS(posEI)w/z385(M4)..中間體4(順式)-3，5-二甲基-l-(4-硝基-1-萘基)哌嗪通過上述方法由1-氯-4-硝基萘(0.481g，2.32mmol)和順式-2，6-二甲基哌嗪(0.481g，2.32mmol)制備該化合物而得到0.554g(84%)的純產(chǎn)物，其淺紅褐色固體；'HNMR(CDCb)S;8.76-8.71(m,1H),8.30(d，J=8.4Hz，1H)，8.23-8.14(m，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.55(m,1H)，7.0(d，J-8.4Hz,1H)，3.45-3.37(m,2H),3.35-3.25(m,2H),2.55-2.47(m,2H)，1.17-1.4(m，6H);MS(posEI)m/z385中間體53-甲基-1-(4-硝基-l-萘基)哌溱通過上述方法由l-氯-4-硝基萘(0.395g，1.90mmol)和2-甲基哌嗪(O.395g，1.90mmol)制備該化合物而得到0.470g(84%)的純產(chǎn)物，其為固體；'HNMR(CDC13)S8.75-8.70(m，1H),8.29(d，J-8.55Hz，1H)，8.24-8.20(m，1H)，7.72-7.65(m,1H)，7.61-7.55(m，1H),7.00(d,J-8.55Hz,1H),3.46-3.37(m，2H)，3.31-3.15(m，3H)，295-289(m，1H)，2.61-2.53(m,1H),1.15(d,J-6.4Hz，3H));MS(EI)m々271f間體62-(4-硝基-1-萘基)八氫吡咯并[1，2-a]吡溱通過上述方法由1-氯-4-硝基萘(O.306g，L47mrao1)和八氫吡咯并[1，2a]吡,(0.185g，1.47mmol)制備該化合物而得到0.332g(76%)的純產(chǎn)物，其黃色油狀物；'HNMR(CDC13)S8.75-8.71(m，1H),8.29(d，J-8.5Hz，1H)，8.23-8.20(m,1H)，7.72-7.67(m,1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.05(《J-8.5Hz,1H),3.64-3.59(m，1H),3.54-3.48(m，1H)，3.27-3.10(m,3H)，2.90-2.80(m，1H),2.70-2.65(m,1H)，2.60-2.30(m,2H)，2.00-1.80(m，3H)，1.65-1.50(m，1H);MS(posESI)/w/z298(M+H).中間體71-(4-硝基-l-萘基)-1，4-二氮雜庚環(huán)向1-氯-4-硝基萘(0.971g，4.68mmol)和K2C03(0.973g，7.10mmol)溶于CH3CN(5.0mL)所得到的溶液中加入高派溱(O.711g，7.10mmol)。將該反應(yīng)混合物在120C下的微波爐內(nèi)的密封容器內(nèi)加熱IO分鐘。過濾并濃縮該混懸液。通過柱層析法純化(Si02，CHC13—CHCl3/MeOH9:1)而得到0.952g的純產(chǎn)物；'HNMR(CDCb)S8.80-8.74(m,1H),8.29(d，J-8.5Hz，IH)，8.25-8.19(m，IH)，7.71-7.63(m，1H),7.57-7.49(m,IH)，7,03(d,J=8.5私1H),3,57-3.48(m,4H),3.18-3.10(m,4H),2.10-1.95(m，2H);MS(posEI)m/z272(M4).中間體84-(4-硝基-l-萘基)-l-哌溱甲酸叔丁酯在9(TC下將1-氯-4-硝基萘(2.7g，13mmol)、叔丁基-l-哌嚷甲酸酯(2.4g，13mmol)和碳酸鉀(2g)—起在DMSO(IOOmU中加熱過夜。將該溶液冷卻至室溫并傾入水(500mL)中。通過過濾收集產(chǎn)物并使其從甲醇/水中重結(jié)晶而得到2.8g(60%)的標題化合物；'HNMR(CDCI3)S1.52(s，9H)，3.2(br，4H)，3.75(br,4H),7.04(d，8.53Hz,1H),7.62(t，/=7.02Hz^1H)，7,73(t,/=7.02Hz，1H),8.25((!,/=8.53Hz,1H)，8.3(d，/=8.54Hz,1H)，8.73(d，/=8.53Hz，1H).中間體94-(4-{雙[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯使用Pd/C(10%,0.2g)將溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-1-萘基)-l-派喚甲酸叔丁酯(lg，2.8mmol)在大氣壓下氫化3小時，此后吸收氫氣停止。過濾并蒸發(fā)該溶液。將殘余物溶于甲笨(IOOraL)并蒸發(fā)至得到灰白色固體。將該固體溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)中。加入甲苯磺酰氯(l.14g，6mmol)并將該混合物在35X:下攪拌過夜。加入鹽水并將產(chǎn)物提取入乙酸乙酯(2x100mL)。用MgS04干燥該有機提取物并蒸發(fā)而得到淡棕色固體，使其從乙醇中重結(jié)晶。產(chǎn)量1.04g(58%),其為白色固體。Mp176-178;'HNMR(400MHz,CDC13)S1.40(s，9H)，2.36(s,6H),3.0(br,4H)，3.6(br，4H),6.81(AB，8.03取1H)，6.89(AB，J=8.03Hz,1H),7.17(m,1H)，7.19(4J==7.53Hz,4H),7.32(m,1H)，7.45(d，J=8.53Hz，1H)，7.70(d>/=8.54Hz，4H),8.03(d,J-8.03Hz,1H).中間體104-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯將4-(4-{雙[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-l-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(lg，1.6mmol)溶于乙醇(50mL)。加入氫氧化鉀(85%，0.54g)并將該溶液回流12小時。將該溶液傾入水(100mL)并用乙酸(0.6mL)酸化。沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量0.81g;NMR(400MHz，CDC13)51.36(s,9H)，2.22(s，3H)，2.8(br,4H)，3.5(br，4H),6.47(s，1H)，6.79(d，/=8.03Hz,1H),7.03(d，J-8.03Hz，2H)，7.07(d,/=8.03Hz,1H)，7.3(m，2H)，7.47(<!，/=8.53Hz,2H),7.69(1,/=9.04Hz，1H),8.03(d，7.02Hz,1H).中間體114-(4-{甲基[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯將4-(4-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-l-萘基)-卜哌嗪曱酸l-叔丁酯(O.1g，0.2咖ol)溶于DMSO(5mL)并加入碳酸鉀(O.2g)和甲基碘(O.lg)。將該混合物攪拌并在85X:下加熱15小時。將該溶液傾入水(50mL)中。沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用水洗滌并干燥。產(chǎn)量0.078g(78%),為白色固體。,(400MHz,CDC13)S1.60(s，9H)，2.56(s,3H)，3.1(br,4H),3.36(s，3H)，3.7(br,4H),6.90(AB,8.03Hz,1H),6.97(AB，/=8.03Hz,1H)，7.41(d，8.03Hz>2H),7.6(m，2H)，7.75(d,/=8.29Hz，2H),8.3(m，2H).中間體12三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯向5-硝基-8-喹啉醇(1.89g，9，40mmol)和Et3N(6.60mL,4.70mmol)溶于CH2C12(125mL)所得到的溶液中加入N-苯基-三氟甲磺酰亞胺(5.06g，14.1mmo1)。將該混合物在室溫下攪拌16小時且然后再加入添加的N-苯基三氟甲磺酰亞胺(1.0當量)并將該混合物再攪拌16小時'將該反應(yīng)混合物用10%NaHC03水溶液洗滌、用K2C03稀釋、過濾并濃縮。將粗殘余物在MeOH中研磨而得到1.2g(40%)的純產(chǎn)物'HNMR(CDC13)S9.20-9.18(m，1H)，9.11-9.07(m,1H),8.48-8.45(m，1H)，7.83-7.79(m，IH)，7.76-7.72(m，1H);MS(posEI-DIP)加/z321(M+H).中間體138-(4-甲基-l-哌嗪基)-5-硝基喹啉向三氟甲磺酸5-硝基-8-喹啉酯(O.50g，1.56mmol)和K2C03(0.43g，3.12mmol)溶于CH3CN(6.0mL)所得到的混懸液中加入1-甲基哌參(O.19mL，1.71mmol)。將該混懸液在室溫下攪拌16小時。過濾并濃縮該混合物、通過閃式柱色譜法純化(SiOz，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到0.509g的純產(chǎn)物反相HPLC〉95%純度:MS(posESI)m/z273(M+H)。中間體14(2R，6S)-2，6-二甲基-4-(4-硝基-l-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯-向順式-3，5-二甲基-l-(4-硝基-l-萘基)哌嗪(0.565g，1.98mmol)和Na0H(0.198g,4.95mmol)溶于THF:水(20mL，1:l)所得到的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.30g，5.94mmol)的THF(4mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，隨后加入3.0當量的二碳酸二叔丁酯和2.5當量的Na0H。將該混合物在室溫下再攪拌3天。濃縮該混合物并用CHC13(3x20mL)提取。用&0)3干燥合并的有機相、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗殘余物，使用CHCl3作為洗脫劑，從而得到0.200g(26%)的純產(chǎn)物，其棕色固體MS(posESI)m/z386(M+H)。中間體15通過上述方法由3-甲基-1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪(0.436g，1.61mmol)制備叔丁基-2-甲基-4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯產(chǎn)生0.552g(92%)的純產(chǎn)物，其黃色油狀物；'HNMR(CDC13)S8.73-8.70(m，舊),8.34-8.30(m，1H)，8.28(d，J-8.5Hz,1H)，7.74-7.69(pi，1H)，7.63-7.58(m,1H),7.02(d，J-8.5Hz,1H),4.504.442(m，1H),4.10-4.03(m，1H)，3.52-3.39(m,2H)，3.32-3.27(m，1H)，3.08-3.03(m，1H),2.89-2.82(m,1H)，1.53(s,3H)，1.51(s，9H);MS(posESI)372(M+H).本發(fā)明化合物的實施例實施例14-甲基-N-[4-(1-派參基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽將4-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-l-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯(中間體10)(0.4g，0.8腿ol)溶于THF(20mL)并用1NHC1的乙醚(30mL)溶液處理12小時。收集產(chǎn)物，為淡粉紅色固體。產(chǎn)量O.2g(60%).mpl81X:(分解)；—'HNMR(DMSO-d)52.80(s，3H)，3.1(br，4H),3.3(br,4H),7.00(q,J=8.062H)，7.27(ab，J=8.30Hz,2H)，7.4-7.5(m，2H),7.53(ab，J=8.30Hz，2H)，7.99(4J-8.06Hz,1H)，8.07(d，J=7.57Hz，1H)，9.2(br，2H);MS(ESI+):對C21H23N302S的測定值m/z381.1499M+計算值381.1611。實施例23,4-二甲氧基-N-[4-(1-哌嗪基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽在大氣壓下用Pd/C(10%,0.2g)將溶于乙醇(200mL)的4-(4-硝基-l-萘基)-1-哌嗪甲酸叔丁酯(lg,2.8mmol)氫化3小時，此后吸收氫氣停止。過濾并蒸發(fā)該溶液。將殘余物溶于甲苯(IOOmL)并蒸發(fā)至得到灰白色固體。將該固體溶于含有4-二甲氨基吡啶(0.73g)的乙腈(50mL)。將該溶液分成3部分。向一部分中加入3,4-二甲氧基苯磺酰氯(0.24g)。將該混合物在40X:下的氮氣環(huán)境中攪拌4小時。加入乙酸乙酯(50mL)并用鹽水(2x100mL)洗滌該溶液。分離有機相、用MgS04干燥并蒸發(fā)。通過閃式層析法純化(Si02，石油醚(petrol):乙酸乙酯1:l)而得到丁氧基羰基保護的產(chǎn)物，將其溶于甲醇(2mL)并用INHC1的乙酸乙酯(25mL)溶液處理3小時。用乙醚(200mL)沉淀產(chǎn)物并收集為淡粉紅色固體45，mg(12%)?！鯤NMR(DMSO-rf《)S3.17(br,4H)，3.35(br，4H)，3.63(s，3H)，3.78(s,3H)，7.03(d,J-8.55取1H)，7.07(ab，J-13.92，8.06Hz2H),7.24(dd，J-8.30，2.19Hz,1H),7.46(m,1H)，7.51(m，1H)，8.05(d，7=7.57Hz，1H),8.12(d,/=7.56Hz,1H)，9.2(br，2H),9.93(s，1H);MS(ESI+):對(:221{251^045m/z427(M+H)+。實施例33,4-二-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向(中間體2)4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-l-萘胺(O.173g，0.676mmol)和吡啶(0.450mL，4.73mmol)溶于CH2C12(3mL)所得到的溶液中加入2，4-二-氟笨磺酰氯(0.158g，0.743mmol)溶于CH2C12(2mL)所得到的溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時且然后濃縮。通過柱層析法純化粗混合物(Si02，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)。將游離堿轉(zhuǎn)化成其HC1-鹽并使其從MeOH和乙醚中重結(jié)晶而得到0.227g(79%)的鹽'HNMR(DMSO-測S11.23(brs，1H)，10.49(s,1H)，8.21-8.17(m,1H),7.72-7.65(m，1H),7.55-7.46(m，3H),7.19-7.10(m，3H)，3.65-3.35(m，6H)，3.30-3.15(m，2H)，2.85-2.82(m,3H)，2.33-2.10(m,2H);MS(posES-FIA)m/z432(M+H).實施例43-氟-N-[4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]笨磺酰胺鹽酸鹽向(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-甲基-1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基)-l-萘胺(O.173g，0.676mmol)和吡咬(450^L，4.73咖ol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入3-氟苯磺酰氯(0.145g，0.743mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時并蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到240mg的固體產(chǎn)物，將其與MeOH/乙醚一起研磨而得到0.180g(64%)的游離堿，將其轉(zhuǎn)化為其HCl-鹽'HNMR(DMSO-^5)S11.07(brs，1H),10.28(brs,1H)，8.20-8.16(m,1H),7.98-7.94(m，1H),7.60-7.40(m，6H)，7.16-7.12(m，1H),7.06-7.02(m，1H)，3.65-3.30(m，'部分被溶劑信號掩蓋,JJDO，6H),3.26-3.18(m，2H)，2.84(s，3H)，2.30-2.05(m，2H);MS(posES-FIA)m/z-414(M+H—):實施例5N-[4-(4-乙基-1-哌喚基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-乙基-l-哌嚷基)-l-萘胺(0.241g，0.945mmol)和笨磺酰氯(O.121mL,0.945邁mol)制備標題化合物而得到HCl-鹽0.210g(51%);^NMR(CD3OD)S8.19-8.15(m，1H)，7.94-7.卯(m，1H)，7.70^7.66(m，2H)，7.56-7.46(m,2H)，7.44-7.36(m,3H)，7.19(d，J-8.0Hz，1H)，7.U(d，J-8,0Hz1H),3.75-3.40(m，6H),3.34(q，J=7.6Hz,2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.43(fr，J-7.6Hz，3H);MS(posEI);n/z387(M*).實施例6N-(4-六氫吡咯并[1,2-a吡嗪-2(1H)-基-l-萘基)-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(中間體6)2-(4-硝基-1-萘基)八氫吡咯并[l，2a]哌嗪(0.160g，0.54mmol)溶于10mLTHF:EtOH(20mL，1:4)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(1.0mLEtOH混懸液)，隨后加入肼一水合物(0.135g,2.70mmol)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌16小時且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液并將殘余物溶于CH2C12(3mL)且向該溶液中加入吡咬(0.35mL，3.78mmol)和對甲苯磺酰氯(0.13g，0.54mmo1)。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌16小時且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到0.217g(95%)的游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽'HNMR(CD3OD)S8.21-8,14(m,1H),7,97-7,93(m，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.43-7.37(m，1H)，7.25-7.10(m,4H),4.I24.02(m，IH)，3,80-3.0(m，部分被溶劑信號掩蓋，8H),2.45-2.103H),2.35(s，3H),1.87-1.75(m，1H);MS(posEI)附/z421(M+).實施例7N-(4-六氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基-l-萘基)_3，4-二甲氧基苯磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(中間體6)2-(4-硝基-l-萘基)八氫吡咯并[1,2-a]吡喚(O.133g，0.447mmol)制備標題化合物產(chǎn)量0.160g(76%)的純產(chǎn)物，其游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽；'HNMR(CD3OD)58.20-8.16(m，1H)，7.96-7.92(m，1H),7.54-7.48(m,1H)，7.43-7.38(m,1H)，7.30-7.26(m,1H)，7.23(d,J-8.0Hz，1H)，7.16(d，J-8.0他，1H),7.09-7.07(m，1H)，6.95-6.92(m,1H)，3.83(s,3H)，3'82-3'0(m,部分被溶劑信號掩蓋，IOH)，3.62(s，3H)，2.50-2.10(m,2H);MS(posEI)m/z467(M4)'實施例8N-[4-(4-乙基-l-哌溱基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照一般方法A還原后的中間體3)4-(4-乙基-l-哌嗪基)-1-萘胺(0.241g，0.945mmol)和吡啶(0.534mL,0.945mmol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入對甲苯磺酰氯(O.180g，0.945咖ol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液.將該混合物在室溫下攪拌16小時，隨后添加CH2C12(15mL)'將該反應(yīng)混合物用飽和NaHC03水溶液洗滌、用Na2S04干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗殘余物(Si02，CHC13—CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到固體，將它轉(zhuǎn)化成其HC1-鹽產(chǎn)生HCl-鹽0.372g(88%);'HNMR(CD3OD)S8.20-8.15(m，IH)，7.97-7.93(m，1H),7.58-7.54(m，2H)，7.53-7.47(m，IH)，7.43-7.37(m,IH)，7.25-7.20(m，2H)，7.i8(d，J-8.0H^H)，7.10(d,J-8.0Hz,IH)，3.SO-3.10(m,部分被溶劑信號掩蓋，10H),2.35(s,3H),1.43(tr，J=,7.3出，3H);MS(posEI)m/z409(M*).實施例93，4-二甲氧基-N-[4-(3_甲基-1-哌嗪基)-1-萘基]笨磺酰胺鹽酸鹽通過上述方法由(按照方法A還原后的中間體8)4-(4-氨基-l-萘基)-2-甲基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(O.189g，0.55mmol)和3，4-二甲氧基笨磺酰氯(0.130g，0.55mmol)制備標題化合物產(chǎn)生HC1-鹽0.068g(26%);1HNMR(CD30D)實施例104-甲基-N-[4-(4-甲基-l-哌嗪基)-1-萘基]-1-苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(4-甲基-l-哌嗪基)-1-萘胺(按照方法A和B制備)(0.099g，0.409咖ol)和吡啶(231^L，2.86腿ol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基笨磺酰氯(0.078g，0.409腿ol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后用飽和NaHC03水溶液洗滌、用Na2S04干燥、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02，CHCl3~>CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HC1-鹽產(chǎn)量IIOmg(62%):,HNMR(DMSO-rf6)S10.86(brs，1H),10.02(s,1H)，8.11-8.03(m，2H),7.60-7.56(m，2H),7.55-7.44(m，2H)，7.33-7.30(m,2H)，7.09-7.06(m，1H)，7.04-7.01(m，1H)，3.55-3.32(m，.6H),3.19-3.10(m，2H),2.86(s,3H)，2.34(s，3H);MS(posES-FIA)m/z=395.1665(M+H)(計算值395.1667).實施例114-甲基-N-[4-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2，1]庚_2-基]-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(5-甲基-2，5-二氮雜二環(huán)[2，2,1]庚-2-基)-1-萘胺(0.210g，0.829mmol)(按照方法A和B中制備)、吡啶(468uL，5.80mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺?；?0.158g，0.829mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02，CHC13—CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽產(chǎn)生160mg(43%);'HNMR(DMSO-dd)S10.78(brs，1H)，9.卯-9.88(m，1H),8.02-7,訴(叫2H),7.58-7.55(m，2H)，7.49-7.41(m,2H)，7.33-7.30(m，2H)，力06-7.03(m，1H),6.93-6.卯(m，1H)，4,38-4.30(m，3H)，3.65-3.60(m,3H)，2.卯-2.87(m，1H),2.86-2.83(m，3H)，2.36(brs,2H)，2.35(s，3H);MS(posES-FIA)m/z=407.1655(M+H)<計算值407.1667).實施例124-甲基-N-[4-(3-甲基-1-哌嗪基)-卜萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原(resuction)后的中間體8)4-(4-氨基-l-萘基)-2-甲基-l-哌嗪甲酸叔丁酯(0.189g，0.55mmol)、吡啶(0.311mL,3.85mmol)溶于CH2C12(3mL)所得到的溶液中加入甲苯磺酰氯(O.105g，0.55mmo1)。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02,EtOAc:戊烷3:7)。將純中間體溶于少量MeOH并^^用HC1氣飽和的乙醚脫保護。通過過濾收集沉淀并與MeOH和乙醚一起研磨產(chǎn)生HCl-鹽0.047g(19%);'HNMR(CDC13)S8.28-8.20(m,1H),7.85-7.79(m，1H)，7.65-7.55(m,1H),7.5CK7.10(m，，部分被溶劑信號掩蓋，5H)，6.95-6.85(m,1H)，6,51(brs,1H)，4.50425(m，1H)，4.05-3.85(m，1H)，3.52-3.33(m，1H)，3.28-3.05(m，2H)，2.97-2.85(m，1H)，2.82-2.67(m，IH),2.85(s，3H)，1.52-1.47(m，部分被H20信號掩蓋，3H);MS(pos-ES)m/z=395(M+H).實施例132-N-[4-(l-派噢基)-l-萘基]萘磺酰胺鹽酸鹽向另一部分還原的硝基化合物中加入2-萘磺酰氯(0.23g)。將該混合物在40X:下的氮氣環(huán)境中攪拌4小時并如上所述操作。將得到的產(chǎn)物鑒定為4-(4-{雙[(2-萘)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸1-叔丁酯。將這種二磺酰胺在含有NaOH(0.1g)的乙醇(10ml)中回流3小時。將該溶液加入到HC1的乙酸乙酯(1N，100mL)溶液中并攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液而得到粗產(chǎn)物，將其通過制備型hplc純化(CH3CN:H2010%-50%梯度)。產(chǎn)量47mg。，'HNMR(400MHz，DMSO-^)83.05(br,4H)，3.3(br,4H)，7.0(s，2H)，7.2-7.5(m,2H)，7.55(t>/=7.9Hz^1H)，7.62(t/=6.9Hz^1H)，7.76(m,1H)，7,9-8.1(m，5H),8.21(s,1H),8.7(br，2H)實施例14N，4-二甲基-N-14-(1-哌漆基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽將4-(4-{甲基[(4-甲基笨基)磺?；鵠氨基}-1-萘基)-1-哌嗪甲酸l-叔丁酯(按照方法A還原后的中間體14)(75mg，0.15咖ol)溶于甲醇(5mL)并用INHC1的乙醚(20mL)溶液處理。攪拌過夜后沉淀產(chǎn)物并通過過濾收集、用乙醚洗滌并干燥。產(chǎn)生60mg(92%)灰白色固體。實施例15N-[4-(1，4-二氮雜庚環(huán)-l-基)-l-萘基]-4-甲基笨磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體7)4-(1，4二氮雜庚環(huán)-l-基)-l-萘胺(O.399g，1.17mrno1)、吡啶(661iiL，8.19mmol)和Et3N(329|aL，2.34mmol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.223g，1.17mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后濃縮，通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02，CHCl3—CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到0.360g的boc-保護的化合物。通過將該中間體溶于MeOH且然后加入溶于乙醚的HC1-氣體進行脫保護。通過過濾收集沉淀而得到0.143g(28%)的純化合物、為HC1-鹽'HNMR(DMSO-州S10.00(s,1H),9.28(brs,1H),8.20-8.16(m,IH)，8.04-7,99(m，IH)，7.60-7.55(m，2H),7.54-7.49(m，IH)，7.47-7.42(m,IH)，7.33-7.29(m,2H),7.12(d,/=8.16Hz,IH)，7.01(d,J=8.16Hz，1H),3.42-3.31(m,6H)，3.20.3.16(m，2H)，2.34(s,3H)，2.14-2.08(m,2);MS(posES-FIA)m/z-395.1667(M+H)(計算值395.1667),實施例16N-[4-(l，4-二氮雜庚環(huán)-1-基)-1-萘基]-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體7)4-(l，4二氮雜庚環(huán)-l-基)-1-萘胺(0.399g，1.17mmol)、吡啶(661^L，8.19鵬ol)和Et3N(329jiL，2.34mmol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入2-甲氧基-4-甲基笨磺酰氯(O.258g，1.17咖ol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后濃縮。將粗產(chǎn)物溶于EtOH并向該溶液中加入粉狀K0H。將該混合物在70"C下攪拌16小時.濃縮該混懸液并加入水。用INHC1中和該溶液并用CH2Cl2(2x20mL)提取。用鹽水洗滌合并的有機相、用Na2S04干燥并濃縮。進行柱層析(Si02,CH2C12—CH2Cl2/MeOH(95:5)而得到0.432g淺紅褐色固體。使用用HCl-氣體飽和的MeOH乙醚脫保護而得到褐色固體，通過過濾收集。使產(chǎn)物從MeOH/乙醚中重結(jié)晶而得到109mg(20%)產(chǎn)物、為其HCl-鹽'HNMR(DMSO-rfd)S9.74(s，1H)，9.36(brs,2H)，8.20-8.14(m，2H),7.55-7.45(m,3H),7.44-7.42(m，1H),7.16-7.09(m，2H)，7.02-7.00(m,1H)，6.75-6.748m,1H)，3.85(s，3H)，3.42-3.27(m,6H),3.18-3.14(m，2H)，2.31-(s，3H),2.14-2.07(m,2H);MS(posES-FIA)m/z=425.1768(M+H)(計算值425.1774)實施例17N-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-4-(3，5-三甲基-1-哌嗪基)-l-萘磺酰胺鹽酸鹽向(按照方法A還原后的中間體4)4-(2，6-二甲基-l-哌嗪基)-l-萘胺(0203g，0.563mmol)和敗咬(322pL，3.99畫l)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.107g，0.563mmol)的DCM(l.OmL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時且然后用飽和NaHC03水溶液洗滌、用Na2S04干燥、過濾并濃縮。通過使用CHCl3/CHCl3+10%MeOH+0.4%NH3的硅膠柱層析純化粗中間體而得到0.230gboc-保護的中間體。通過將該中間體溶于MeOH且然后加入用HCl-氣體飽和的乙醚除去boc-基。將粗產(chǎn)物溶于DCM且然后通過使用CHC13/CHC13+10%MeOH+0.4%NH3的硅膠柱層析法純化而得到156mg(67%)的純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽1HNMR(DMSOWd)510.01(s，1H)，9.86-9.78(m,1H),9.14-9.00(m，1H)，8.13-8.10(叫1H),8.05-8.02(m，1H)，7.58-7.55(m，2)，7.53-7.49(m，1H),7.48-7.43(m,1H)，7.33-7.29(m,2H)，7.06(4J=7.85Hz，1H)，7.02(4J=8.17Hz,1H)，3.65-3.55(m,2H),3.35-3.27(m,2H)，2.86-2.79(m，2H),2.34(s,3H)，1.31(d，J=6.60Hz,6H);MS(posES-FIA)m/z=409.1838(M+H)(計算值407.1824)實施例18N-[4-(4-異丙基-1-哌秦基)-1-萘基]-4-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(4-異丙基-1-哌秦基)-1-萘胺(0.209g，0.776mmo1)(按照方法A和B制備)和吡啶(438pL，5.43mmol)溶于CH2C12(3.0mL)所得到的溶液中加入4-甲基苯磺酰氯(0.163g，0.850mmol)的CH2C12(1.0mL)溶液。將該溶液在室溫下攪拌16小時并通過過濾收集固體而得到0.236gHC1-鹽,);'HNMR(DMSCM6)S10.65(brs,1H),9.95(brs,1H)，8.10-8.05(m，1H)，8.02-7.94(m，1H),7.56^7.49(m，2H),7.48-7.37(m,2H),7.28-7.22(m，2H)，7.02-6.94(m，2H),3.53-3.40(m,3H),3.37-3.15(m,8H)，2.28(s，3H),1.32-1.28(m，6H);MS(posES-FIA)m/z=423.1972(M+H)(計算值423.1980).實施例194-溴-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-州S;10.21(s，1H),9.12(brs，2H),8.12(d>J=8.48Hz，1H)，7.97(d，J-8-6Hz.,1H)，7.75-7.70(m，2H),7.61-7.57(m,2H),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.43(m,1H)，7.10-7.01(M，2h)，3-38-3.31(M，4H)，3.23-3.10(M,4H)，MS(posESI)m/z=446(M+H).實施例202，5-二氯-N-[4-(1-哌嗪基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(400MHz,DMSO-rf(OS3.2(br，4H),3.4(br，4H)，7.09(s,2H),7.54(m，2H)，7-70(m，3H),8.10(m,2H);C2。H19C12N302S的MS(ESI+)m/z436(M+H)+。實施例212-氯-4-氟-N-[4-(1-哌嗪基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(400MHz,DMSO-^j)S3.1(br，4H),3.4(br,4H)，7.0f(AB，8.03Hz，1H)，7.04(AB，J=8.03Hz,1H)，7.27(dt,J=3.01，8.53Hz，1H),7.5(m，2H)，7.68(dd,/=2.51，9.03Hz，1H)，7.85(dd，/=6.52，9.03Hz,1H),8.10(d,/=7.03Hz,1H)，8.20(d,J-7,03Hz，1H);C20H19C1FN302S的MS(ESI+)m/z420(M+H)+。實施例222，3-二氯-N-[4-(1-哌溱基)-l-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(400MHz,DMSO-rf》S3.1(br，4H)，3.4(br，4H)，7.01(AB，■/=8.03Hz,1H)，7力3(AB,/=8.03Hz,1H)，7.42("/=7.781H)，7.50(m,2H),7:81(dd，/=1.51'，8;03Hz，1H),7.85(dd乂-1.51，8.03Hz，1H)，8.10(dd,/=6.52，2.0Hz,1H)，8.20(dd7-7.53,2.01Hz,1H);C20H19C12N302S的MS(ESI+)436(M+H)+。實施例232,4-二氯，5-甲基-N-[4-(l-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(400MHz,S2.27(s，3H),3.15(br，4H)，3.4(br，4H),7.07(s:2H),7.54(m，2H),7.79(s，1H),7,85(s，1H)，8.13(m,1H)，8.19(m,1H);C21H21C12N302S的MS(ESI+)m/z450(M+H)+。實施例243-三氟甲基-N-[4-(l-哌嗪基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(400MHz,DMSO-A)S3.2(br,4H)，3.4(br,4H),7.05(AB，《/=8.03Hz,1H),7.1Q(AB，/=8.03Hz，1H),7.40(t，/=7.53Hz1H),7.50(t，/=7.53Hz,1H)，7.76(t,8.03Hz，1H)，7.81(s,1H)，7.88(d，8-53Hz,1H)，7.95(d,/=8.03Hz，1H),7.99(d,/=8.03Hz,1H)，8.128.54Hz,1H);C21H2oF3N302S的MS(ESI+)m/z436(M+H)+。實施例252-三氟甲基-N-[4-(l-哌嗪基)-l-萘基]笨磺酰胺鹽酸鹽NMR(400MHz,DMSO-rfj)S3.0(br,4H)，3.4(br，4H)，6.93(s，2H),7.36(m,1H)，7.41(m，1H),7.64(m,2H),7.85(dd"-2.01，7.53Ha1H),7.90(dd/=2.01，7.03Hz,1H)，8.02(<!，/=8.54Hz，2H).實施例264-溴-N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-</<5)S;9-12(bre,2H)，8.22-8.07(m,2H),7.89(d，J-8.44Hz,2H).7.74-7.58(m,4H),7.10(d,J=7.91Hz，1H)，6.89(d,8.18Hz，1H),3.50(s,3H),3.43-3.27(m，'被溶劑信號掩蓋)，MS(posESI)m/z=460(M+H).實施例27萘-i-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-:L-基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-dd)S;9.00(brs，1H)，8.77-8.71(m，1H)，8.18(d>J=8.44Hz,1H>8.10-8.02(m，2H)，8.01-7.96(m，1H),7.卯(d,J=8.18Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m,1H)，7.47-7.39(m，1H)，7.31-7.23(m,1H),7.02-6.94(m，2H),3.40~3.25(m，被溶劑信號掩蓋)，3.19-3.05(m,4H),MS(posESI)m/z-418(M+H).實施例282，5-二氯-噻吩-3-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-酰胺鹽酸鹽，HNMR(DMSO-dd)S;10.52(brs,1H)，9.02(brs，2H),8.19-8.12(m，1H)，8.01-7.94(m,1H)，7,60-7.47(m,2H)，7.23-7.123H),3.43-3.28(m,部分被寧劑信號掩蓋),3.25-3.10(m,m,4H),MS(posESI)m/z=442(M+H).實施例294-甲氧基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽lHNMR(DMSO-dd)S;9.96(s，IH),9.13(brs，IH)，8.15-8.08(m，IH),8.06-7.99(m,IH)，7.65-7.57(m,2H)，7.55-7.42(m,2H),7.12-6.97(m，4H),3.43-3.29(m，4H)，3.24-3.10(m,4H),MS(posESI)m/z=398(M+H).實施例304-氯-N-(4-哌溱-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-^5)S;10.25(brs,IH)，9.03(brs，IH),8.16-8.09(m，IH),8.00-7.94(m，1H)，7.7卜7.41(m,6H)，7.13-7.01(m,2H)，3.40-3.26(m,被溶劑信號掩蓋)，3.24-3.08(m，4H),MS(posESI)m/z=402(M+H).實施例312-氯-N-(4-哌噢-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽.'HNMR(CDCI3)S;8.24-8.12(m,2H)，7.90-7-83(m，IH),7.60-7.43(m，3H)，7.32-7.27(m，部分被溶劑信號掩蓋，IH)，7,09(s,IH)，7.04(4J=8.44Hz,IH),6.87-6.79(m,IH),3.90-3.40(m,4H)，3.12-2.80(m，4H)，Ms(posESI)m/z-402(M+H).實施例32N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-d(J)S;10.40(bre，IH)，9.03(brs，IH),8.12(d,J=7.65Hz,IH),7.95-7.83(m，5H)，7.55-7.39(m，2H)，7.13-7,02(m，2H),3.40-3.30(m,部分被溶劑！信號掩蓋),3.23-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z=436(M+H).—實施例334-氟-N-(4-哌嗪-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-^)S;10.17(brs，1H),9.18(brs，2H),8.15-8.08(m，lH)，7.99-7.92(m，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.55-7.30(m,4H),7.11-7.01(m,2H)，3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋,),3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z=386(M+H).實施例345-氟-2-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;10.27(brs，1H)，9.19(brs,2H),8.16-8.10(m，1H)，8.03-7.96(m,1H)，7.58-7.33(m，5H)，7.12-6.98(m,2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋)3.24-3.10(m,4H),MS(posESI)m/z=400(M+H).實施例354-苯氧基-N-(4-哌嗪-l-基-萘-l-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽HNMR(DMSO-rfd)S;10.08(s，1H)，9.11(brs，2H)，8.18-8.07(m,1H)，7.98-7.89(m,1H),7.67-7,60(m，2H)，7.57-7.40(叫4H)，7.28-義20(m，1H),7.11(s，2H)，7.07-6.98(m，1H),7.11(s,2H),7.07-6.98(m，4H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋)，3.24-3.10(m,4H),MS(posESI)m/z=460(M+H).實施例362-溴-4-硪-N-(4-艱溱-1_基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rf6)S;10.45(brs,1H),9.01(brs,2H)，8.28(d，J=1.58取1H)，8.18-8.09(m,2H)，7.88-7.83(m,1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.07(s，2H),3.4&3.30(m，被溶劑信號掩蓋)，3.23-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z=572(M+H).實施例37噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-c/6)S;10.30(s，1H),9.12(brs，1H)，8.17-8.09(m,1H),8.00-7.92(m，1H)，7.89-7.85(m，1H),7.56-7.38(m，3H),7.18-7.06(m,3H)，3.4O-3.30(m，被溶劑《號掩蓋i,3.25-3.15(m，4H),MS(posESI)m/z=374(M+H).實施例385-氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;10.43(bre,1H),9.11(brs，2H)，8.19-8.U1(m，1H)，8.02-7.95(m,2H)，7.29(d,J=3.95Hz,1H),7.21-7.12(m,3H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)，MS(posESI)m/z=408(M+H).實施例393-甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽■HNMR(DMSO-鄉(xiāng)S;8.14-8.07(m，1H)，8.04-7.97(m，1H)，7.55-7.35(m，6H),7.07-6.97(m，2H)，3.302.98(m，部分被溶劑信號掩蓋i,8H)，2.29(s,3H),MS(posESI)m/z-442(M+H).實施例404-丁基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-rfd)S;10.05(s，1H)，9.20(brs，2H),8,11(d，J=7.91Hz,1H)，7.93(d，J-8.18Hz，1H),7.62-7.26(m,5H)，7.07(s,2H)'3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋)，3.25-3.15(m，AH),2,66-2'.55(m，部分被溶劑信號掩蓋j，2H),1.58-1.15(m，2H),1.32-1.15(m,2H)，0.92-0.83(m,3H)，MS(posESI)m/z=427(M+H).實施例412,4，6-三甲基-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-aT<J)S;9.92(brs，1H)，9.01(brs，2H),8.15-8.09(m，1H)，8.05-7.98(m，1H)，7.55-7.42(m,2H),7.09-6.94(m,4H),3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋)，3.25-3.15(m，4H)2.85(s，6H)，2.22(s,3H),MS(posESI)m/z=410(M+H).實施例422,4，5-三氯-N-(4-哌嗪-1-基_萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-(/d)S;10.68(bre，1H)，9.06(brs，1H),8.22-8.08(m,2H),8.18(s，1H),7.88(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.09(s，2H),3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋)，3.25-3.15(m,4H),MS(posESI)m/z=470(M+H).實施例434-碘-N-(4-哌嗪-1-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-rf(5)S;10.22(s，1H)，9.06fbrs，2H)，8.16-8.09(m，1H)，8.02-7,873H),7.58-7.39(m，4H)，7.18-6.98(m，2H)，3.40-3.30(m,4H),3.25-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z=494(M+H).實施例442-甲基-n-(4-哌嗪-i-基-萘-:i-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽!HNMR(DMSO-rf<5)S;10.13(s，1H)，9.15(brs，2H)，8.15-8.08(叫1H),8.07-7.63(m，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.61-7.23(m，2H)，3.41-3.274H)，3.24-3.09(m^4H),2.55(s,部分被溶劑信號掩蓋'，3H)，MS(posESI)m/z-382(M+H).實施例453,4-二氯-N-(4-哌嗪-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽MS(posESI)m/z=436(M+H)實施例465-溴-2-甲氧基-N-(4-哌嗪-l-基-萘-l-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;10.13(s，1H),9-10(brs，2H)，8.16-8.07(m，2H)，7.78-7.71(m，1H),7.59(d，J=2.64Hz，1H),7.57-7.46(m，2H)，7.22-7.06(m，3H)，3.19(s，3H),3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋)，3.24-3.09(m,4H)，MS(posESI)m/z=476(M+H).實施例472-溴-N-(4-哌溱-l-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-^J)S;9.37(brs，1H)，8.22-8.07(m，2H)，7.89-7.79(m，2H)，7.57-7.40(m，4H)，7.05(s,2H),3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋()，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z=446(M+H).實施例483-氯-2-甲基-N-(4-哌參-1-基-萘-1-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽力NMR(DMSO-鄉(xiāng)S;9.11(brs，1H)，8.17-8.09(m，1H)，)，8.04-7.96(m，1H),7.73-7.67(m，2H)，7.58-7.46(m，2H),7.36-7.27(m，1H)，7.11-6:99(叫2H)，3.40-3.30(m，I被溶劑信號掩蓋i):3.24-3.09(m，4H)，2.57(s,3H)，MS(posESI)m/z=416(M+H).實施例492,6-二氯-N-(4-哌溱-l-基-萘-l-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-rfd)S;10.60(s，1H),9.08(brs，1H),8.18-8.06(m,2H),7.66-7.44(m，5H)，7.09(s,2H)，3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋),3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z-436(M+H).實施例503-甲氧基-N-(4-哌溱-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HNMR(DMSO-rfd)S;10.13(s,1H),9.07(brs，2H),8.15-8.08(m，1H),8.02-7.95(m,1H),7.56"7.36(m,3H),7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.02(m，4H),3.69(s,3H)，3.40-3.30(m,4H),3.24-3.10(m，4H)，MS(posESI)m/z=398(M+H).實施例513-氯-4-甲基-N-(4-哌嗪-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-測S;10.20(brs,1H),9.12(brs，2H)，8.16-8.10(m，1H)，8.047.97(m,1H)，7.65-7.61(m,1H),7.58-7.43(m，4H)，7.12-6.99(m,2H)，3.40-3.30(m，被溶劑信號掩蓋》，3.24-3.09(m,4H)，2.36(s,3H)，MS(posESI)m/z=416(M+H).實施例524-溴-2-氟-N-(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽lHNMR(DMSO-cfd)S;10.59(s，1H)，9.17(brs，2H),8.17-8.09(m，1H)，8.08-7.99(m,1H),7.87-7.80(m，1H)，7.59-7.46(m，4H),7.16-7.07(m，2H)，3.42-3.28(,4H),3.24-3.08(m,4H)，MS(posESI)m/z=464(M+H).實施例532,4-二氯-6-甲基-N-(4-哌嚷-l-基-萘-l-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rf6)S;9.08(brs，2H)，8.18-8.04(m，2H),7.73-7.69(m,1H)，7.60-7.42(m,3H),7.14>7.04(m，2H)，3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋i),3.24"3.09(m4H)，2.80(s，3H),MS(posESI)m/z=450(M+H).實施例544_溴-2-甲基-N-(4-哌嗪-l-基-萘-1-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-AJ)S;10.24(bre，1H),9.12(bre，2H)，8.17-8.10(m,1H)，8.05-7.98(m,1H)，7.68-7.65(m1H),7.58-7.46(m,4H)，7.10-6.96(m,2H)，3.40>3.30(m，obscuredbysolventsignal),3.24-3;09(m，4H),2.53(s，被溶劑信號掩蓋，3H)，MS(posESI)m/z=450(M+H).實施例554，5-二氯-噻吩-2-磺酸(4-哌嗪-1-基-萘-1-基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-dd)S;8.97(brs，2H)，8.19-8.12(m，1H),8.01-7.94(m，IH)，7.60-7.47(m,2h)，7.50(S，IH)，7.25-7.14(m，2H),3.40-3.30(m,被溶劑信號掩蓋)，3.24-3.09(m，4H)，MS(posESI)m/z=442(M+H).實施例56N-甲基-N-(4-溴-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-l-萘磺酰胺鹽酸鹽薩HNMR(DMSO)59.39(brs，2H)，8.23-8.13(m，IH)，8.09-7.99(m，IH)，7.75-7.56(m,5H),7.13-7.02(m,2H),3.41-3.18(m，8H)，3.26(s,3H)，2.25(s，3H);MS(M+l)475.實施例57N-甲基-N-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(1-哌嗪基)-l-萘磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO)J9.21(brs，2H)，8.23-8.14(叫1H),8.04-7.97(m，IH)，7.64-7.45(m，5H),7.13-7.03(m，2H)，3.43-3.17(m,8H),3.29(s，3H)，2.21(s,3H);MSw/z(M+l)414.實施例58N-甲基-N-(2-甲基苯基)-4-(l-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(CD3OD)8.26-8.19(m，1H)，8.11-8.05(m，1H)，7.87-7,81(rii，1H)，7.62-7.49(m，3H)，7.40-7.32(m,2H)，7.13-7.03(m,2H)，3.57-3.49(m，4H)，3.3冬3.30(m，7H),2.30(s，3H);MSm/z(M+l)396.實施例59N-甲基-N-(3-氯-2-甲基苯基)-4-(1-哌溱基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO)59.52(brs,2H)，8.23-8.14(m，1H),8.04-7.96(m，1H),7.88-7.76(m，2H)，7.64-7.54(m,2H)，7.49-7-39(m，1H),7.17-7.05(m,2H)，3.42-3.16(m，8H),3.27(s，3H)，2.34(s，3H);MSm/z(M+l)430.實施例602，5-二氯噻吩-3-基-甲基-N-(2,5-二氯噻吩-3-基)-4-(1-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO)59.49(brs，1H)，8.24-8.13(m，1H)，8.07-7:98(m，1H)，7.67-7.55(m，2H)，7.33(s，1H),7.24-7.07(m,2H)，3.44-3.18(m,10H);MSm/z(M+l)456.實施例61N-甲基-N-(1-萘基)-4-(1-哌嗪基)-l-萘磺酰胺鹽酸鹽向在丙網(wǎng)(2ml)中由1-叔丁基-4-(4-{雙[(2-萘)磺?；鵠氨基}_1-萘基)-1-哌嗪甲酸酯和碳酸鉀(120mg，0.87mmol)制備的該化合物中加入碘甲烷(44|^1，0.7mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物用乙腈稀釋、過濾并在真空中濃縮。將殘余物重新溶于DCM(3ml)并在0"C下用濃TFA(1ml)處理30分鐘且然后使該體系達到室溫。在真空中除去溶劑并通過反相HPLC純化，隨后用過量的1MHC1的乙醚溶液處理殘余物而得到標題化合物(70邁g，58%)、為固體。NMR(DMSO)J9.28(brs,2H)，8.44(s，1H)，8.2冬8.07(m，5H)，7.80-7.56(m,5H)，7.07-7.00(m,1H)，6.88-6.81(m，1H)，3.41-3.18(m，8H)，3.27(s,3H);MSm/z(M+l)432.實施例62N-甲基-N-(l-萘基)-4-(1-哌喚基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO)S9.25(brs，2H)，8.37-8.28(m，2H)，8.22-8.08(m,3H)，8.02-7.95(m,1H)，7.72-7.46(m,5H),6.97(s，2H),3.42-3.33(m，4H),3.25(s,3H)，3.24>3.16(m，3H);MSw/z(M十1)432.實施例63N-甲基-N-(4-氯苯基)-4-(1-哌溱基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO)59.41(brs,2H),8.23-8.05(m，2H),7.73"4H)，7.67-7.56(m，2H)，7.13-7.03(m，1H)，6.92-6.85(m，1H)，3.42-3.19(m,8H)，3.22(s，3H);MSm/z(M+l)416.實施例64N-甲基-N-(4-甲氧基苯基)-4-(l-哌嗪基)-1-萘磺酰胺鹽酸鹽■HNMR(DMSO)《9.45(brs,2H)，8.22-8.11(m，2H)，7.69-7.57(m，4H),7.21-7.14(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.86-6.81(m,1H)，3.87(s，3H),3.41-3.19(m,8H),3.16(s，3H);MSwi/z(M+l)412.實施例655-氟-2-甲基-N-{4-[(2R,5S)-2,5-二甲基-1-]哌嗪-l-基-1-萘基)苯磺酰胺鹽酸鹽(2R，5S)-2,5-二甲基-l-(4-硝基-l-萘基)哌喚的合成在畫。C下將1-氯-4-硝基萘(400mg,1.9mmo1)、(2R，5S)-2，5-二甲基艱喚(800mg，7mmol)和碳酸鉀(lg，7mmol)溶于DMSO(4ml)所得到的混合物攪拌過夜，隨后在室溫下再攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)混合物并過濾。用鹽水和2MNaOH溶液洗滌濾液且然后用碳酸鉀干燥。通過硅膠柱純化殘余物，使用10%甲醇的氯仿溶液作為洗脫劑，從而得到標題化合物(220mg，41%)、為油狀物。NMR(CDC13)S8.68-8.53(m，2H),8.31-8.26(m，1H)，7.76-7.59(m,2H)，7.30-7.24(m，1H),3.32-3.87(m，4H),2.96-2.82(m,1H),2.44-2.32(m，1H),U4-1.04(ni，3H)，0.99-0.89(m,3H);MSm/z(M+l)286.(2R,5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-l-萘基)哌噪-1-甲酸叔丁酯的合成在(TC下向(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-l-萘基)哌溱(220mg,0.77mmol)溶于DCM(2ml)所得到的溶液中加入溶于DCM(2ml)的BOC-酸酐。將該溶液攪拌15分鐘且然后使該體系達到室溫。加入水并用DCM提取該溶液。分離有機相并用碳酸鉀干燥而得到標題化合物(300mg,100%)、為油狀物。NMR(CDCb)S8.75-8.67(m，1H)，8.30-8.17(m,2H)，7.70-7.55(m，2H),6.93-6.86(m,IK!),4.60-4.50(m,1H)，3.97-3.65(m，4H),2.90-2.73(m，1H),1.49(s，9H),1.41-1.36(m,3H)，0.99-0.87(m,3H);MSm/z(M+l)386.5-氟-2-甲基-N-{4-[(2R，5S)-2，5-二甲基-l-]哌嗪_1-基-1-萘基}苯磺酰胺鹽酸鹽的合成在氫氣環(huán)境中將(2R，5S)-2，5-二甲基-1-(4-硝基-l-萘基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.78mmol)和10%Pd/碳(約0.1mmol)溶于甲醇(10ml)所得到的混合物攪拌過夜。將該混合物通過C鹽墊過濾并蒸發(fā)溶劑。將粗苯胺溶于DCM(2ml)和吡啶(0.5ml)并向該溶液中緩慢加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯(97pi,0,67mmol)。在攪拌2小時后加入水并使用DCM提取該溶液，分離有機相并使用碳酸鉀干燥。在真空中除去溶劑而得到殘余物，將其溶于DCM(3ml)并在OC下用濃TFA(2ml)處理。使攪拌的溶液達到室溫，此后在真空中除去溶劑，并通過反相HPLC純化和使用過量1MHC1的乙醚溶液處理后得到標題化合物(30mg，9%),其為固體。NMR(CD3OD)S0.85(d，/-6.07Hz，3H)1.31(d，>6.60Hz，3H)2.47(s,3H)2.83(m，1H)3.15(m，2H)3.49(m，2H)3.67(m,1H)7.21(m,4H)7.47(m,3H)7.97(m,聲7.921H)8.44(d，/-8.44Hz，1H)MSw/z428(M+l).實施例665-氟-2-甲基-N-[4-(1，2，3，6-四氫吡啶-4-基)-1-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽5-氟-2-甲基-N-[4-(溴-1-萘基]苯磺酰胺將4-溴-1-萘胺(0.96g，4.33mmol)溶于DCM(10mL),此后加入吡啶(lmL)。單加入5-氟-2-甲基苯磺酰氯并將該反應(yīng)混合物1攪拌16小時。向該反應(yīng)混合物中加入HCl(lM，1mL)。通過硅膠塞過濾有機相，使用DCM作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑。通過使用MeOH(10%)的戊烷溶液的閃式層析法純化得到的粗產(chǎn)物而得到所需產(chǎn)物，其為焦油。為了增加純度，通過重結(jié)晶(EtOAc/己烷)純化該產(chǎn)物。該步驟得到具有95%純度的產(chǎn)物。'hNMR(270MHz，CDC13)S8.22(d，J-.8.98Hz,1H),7.92(d,J=7.92Hz，1H)，7.64-7.51(w4H)，7.25-7.23(m,1H)，7.21-7.05(m,2H)，6.84(br.s，1H，N-H)，2.55(s,3H);MS(ESI+)forC17H13BrFN02Sm/z394.263(M+H)+.C17H13BrFN02S的MS(ESI+)p/z394.263(M+H)+,對C17H13BrFN02S的MS(ESI-)m/z394.263m/z(M-H)—。在N2(g)環(huán)境中將5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-l-羥基哌啶-1-基)-1-萘基]苯磺酰胺-5-氟-2-甲基-N-[4-溴-l-萘基]苯磺酰胺(O.32g，0.812mmol)溶于干THF(lmmL)。將反應(yīng)燒瓶冷卻至-78"C，此后加入正-BuLi(l.5mL，2，4mmol)。該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)變成緣色。將該反應(yīng)混合物攪拌5分鐘，此后在10秒過程中加入4-氧哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.34g，1.7mmol)。攪拌所得的反應(yīng)混合物并使之在3小時后緩慢達到-30C加入溶于THF的水并使反應(yīng)燒瓶的溫度達到RT。加入鹽水和EtOAc。分離各相并干燥有機相(MgS04)。通過反相(使用梯度40—90)純化得到的粗產(chǎn)物。該步驟得到0.17g的所需產(chǎn)物。純度95%''HNMR(270MHz，CDC13)S8.91-8.87(m,1H),7.97-7.93(m，1H),7.63-7.59(m，1H),7.53-7.45(m,2H),7.35(d,J-8.1Hz,1H),7.28-7.21(m，1H),7.16-7.09(m,2H)，7.14(br.s，1H,N-H),6.85(br.s，1H,O-H),4.07-3.98(m，2H)，3.41-3.31(m,2H),2.59(s,3H)，2.17-2.08(m，4H),1.46(s,9H);C27H31FN205S的MS(ESI+)m/z514.615(M+H)+無；C27H31FN205S的MS(ESI-)邁/z514.615(M-H)—513.1。如下得到終產(chǎn)物將5-氟-2-甲基-N-[4-(4-(叔丁氧基羰基)-l-羥基哌啶-l-基)-l-萘基]苯磺酰胺(0.022g，0.043mmol)溶于甲酸(5mL)并在RT下攪拌24小時。HPLC顯示反應(yīng)混合物復(fù)雜。將該反應(yīng)混合物在100X:下攪拌4小時。在HPLC上觀察到一種化合物。蒸發(fā)溶劑。將粗品轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物的HC1鹽(0.020g),純度98%。'HNMR(270MHz,CD3OD)58.05-7.97(m，2H)，7.55-7.43(m，3H),7.33-7.30(m，1H)，7.24-7.17(m,3H),5.97(br.s，1H)，3.90-3.88(m,2H),3.56-3.52(m，2H)，2.73-2.70(m，2H)，2.53(s,3H);C22H21FN202S的MS(ESI+)HC1m/z396.13+35.98(M+H)+397.2:MS(ESI-)C22H21FN202SHCIm/z396.13+35.98(M普.395.3。表II中實施例的合成實施例67N-[4-(4-甲基-l-哌溱基)-2-萘基]苯磺酰胺鹽酸鹽向1-(4-二甲基-1-旅嚷基)-3-萘胺(0.230g,0.951mmol)和吡啶(537nL，6.66mmol)溶于DCM(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(O.168g，0.951咖ol)的DCM(1.0mL)溶液。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時且然后濃縮。首選通過使用CHC13/CHC13+10%MeOH+0.4%NH3的柱層析法且然后使用制備型HPLC純化該中間體粗品而得到純堿，將它轉(zhuǎn)化成其HCl-鹽(產(chǎn)率53呢、為HC1-鹽)1HNMR(DMS0-d6)S10.76(brs,1H),10.50(s，1H)，7.98-7.94(m,1H),7.85-7,81(m,2H),7.76-7.73(m，1H)，7.60-7.56(m，1H),7.55-7.51(m，2H)，7.30(d,J-1.60Hz，1H)，6.99(d,J-1.88他，1H)，3.58-3.48(m，2H),3.42-3.25(m,m,部分被HDO信號掩蓋，4H)，3'12-3'00(m，2H)，286(s,3H);MS(posES-FlA)m/z=381.1524(M+H)(calc381."TiJ表III中中間體和實施例的合成反應(yīng)流程2在反應(yīng)流程2中，使用下列試劑(i)氯磺酸，三氟乙酸；(ii)R1-NH2，吡啶(l:4);(iii)選擇的二胺類和DMSO.中間體164-氟-萘-l-磺酰氯在冰浴上攪拌1-氟萘(4.00g,27mmol)溶于TFA(19.5mL)所得到的乳劑。在30分鐘內(nèi)逐滴加入氯磺酸(4.33mL，65mmol)。除去水浴并將反應(yīng)淤漿在rt下攪拌2小時。將該反應(yīng)混合物傾到在29mL冰冷水上而得到白色沉淀，將其過濾并用冷水洗滌.干燥后得,到4.50g白色固體(67%):HNMR(CDC13，400MHz)S8.80(d,1H),8.39(dd,IH)，8.28(d,1H),7.88(t>IH)，7.76(t，IH)，7.26(t，1H);MS(EI)244(M).純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)>98%。一般方法c4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺和4-氟-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺分別用苯胺(224mg，2.40mmol)、鄰-茴香胺(296mg，2.40mmol)和間-氯苯胺(306mg，2.40鵬ol)處理含有4-氟-萘-l-磺酰氯(489mg，2.00mmol)的CH2C12(2mL)溶液的三個反應(yīng)燒瓶。加入吡啶(0.5mL)并將該反應(yīng)混合物在rt下攪拌3小時。用乙酸乙酯稀釋(50mL)，隨后用1MHC1(3x50mL)洗滌、干燥(Na2S04)并蒸發(fā)而得到586mg的4-氟-萘-1-磺酸苯基酰胺(97%)、629mg的4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)_酰胺(95%)和656mg的4-氟萘-l-磺酸(3-氯-笨基)-酰胺(97%)、為粉紅色至紅色固體。中間體174-氟-萘-l-磺酸苯基跣胺'h賜R(CDC，3,400MHz)S8.66(d，1H),8.20(d，1H)，8.15(dd，m),7.74(t,1H),7.66(t,1H)，7.03-7.15(m，4H),6，89(d,2H),6.60(bs，1H);MS(CI)299.8(M-H)+;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)〉98%.中間體184-氟-萘-l-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺'hnmr(CDCl3,400MHz)S8.70(d,1H)，8.16(d,1H)，8.12(dd,1H)，7.71(t，1H)，7.63(t1H)，7.42(《1H)，7.16(bs，H)，7.06(t，1H)，6.95(t,1H)，6.83(t，1H)，6.56(d，1H),3.30(s,3H);MS(CI)330.2(M-H)+;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)>98%。中間體194-氟-萘-1-磺酸(3-氯-笨基)-酰胺HNMR(CDC13，400MHz)S8.64(d，1H),8.18-8.22(m，2H),7.76(t，1H),7.68(t^1H),7.14(d《1H),7.06ft1H),7.02(d，1H),6.97(t,IH)，6.78(d，IH)，6.67(bs，1H);MS(CI)334.2(M-H)+;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)>98%。，一般步驟D實施例68-74化合物的一般制備步驟在8種反應(yīng)組合中用派溱(86mg，l.Ommol)、高哌嗪(100mg，1.0mmol)和順式-2,6-二甲基哌嗪(114mg,1.0mmol)處理4-氟-萘-l-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(60mg，0.20mmol)、4-氟-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺(66mg,0.20mmol)和4-氟-萘-l-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺(67mg，0.20鵬ol)溶于DMS0(2mL)所得到的溶液。將該反應(yīng)混合物在10(TC下攪拌3小時、用乙酸乙酯(50mL)稀釋、用飽和Na2C03(3x50mL)洗滌、干燥(Na2S04)并與過量的HC1乙醚溶液一起蒸發(fā)而得到鹽酸鹽。對化合物20-23而言不必進行純化，而用HPLC(YMCcombipr印0DS-AQ，50x20mmI.D.)純化化合物24-27'實施例684-派嗪-1-基-萘-1-磺酸苯基酰胺鹽酸鹽86mg(產(chǎn)率95%)白色固體.慕HN通(DMSO,400MHz)S9.52(bs，1H)，8.72(d1H)，8.20(d，1H)，8.15(41H)，7.71(t,1H)，7.64(t1H)，7.20(d，1H)，7.13(t2H),7.01(d，2H)，6.卯(t1H)，3.35(bs,4H),3.30(bs,4H)."CNMR(DMSO，101MHz)S153.3，137.7，137.6,130.8，129.2,129.0，128.9，127.9,126.5，124.9,124.5,123.3，118.7,113.0,49.1,42.8;MS(CI)368.0(M+H)+，366.4(M-H)-;純度帆C,Hichrom200x4.6咖LD.)90%。實施例694-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO，400MHz)S9.59(s,1H),8.76(d，1H)，8.23(d,1H),7.93(41H),7.64-7.70(m，2H),7.14-7.19(m，2H),7.05ft1H),6.82(t,1H),6.76(d,1H),3.39(bs，4H)，3.29(bs,4H),3.11(s，3H).13CNMR(DMSO,101MHz)S152.9，152.5，130.6，129.7,129.3,127.9，127.3,126.5，126.3,125.7,125.3，125.2，124.1,120.2，112.8，111.6，54.9,49.243.0.MS(CI)398.2(M+H)+，396.2(M-H)-;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)96%.實施例704-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-1_基)-萘-1-磺酸(2-甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽<'HNMR(DMSO,400MHz)S9.75-9,81(m，1H)，9.60(s，1H)，9.03-9.12(m,1H)，8.76(d，1H)，8.23(d,1H),7.93(d，1H)，7.64-7,71(m,2H)，7.05(t>1H),6.82(t,1H),6.76(d，1H),3.63-3.71(m，2H),3.47(d，2H)，3.13(s，3H)，2.892H),1.32(d，6H).,3CNMR(DMSO，101MHz)S152.4，152.3,130.6,129.8，129.3，127.9,127.3，126.5,126.3,125.3,125.2，125.1，124.1,120,2，113.0，111,6,55.0，54,9，51.2，15.5.MS(CI)426.2(M+H)+,424.4(M-H)-;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)96%。實施例714-(順式-3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽,HNMR(MeOD，400MHz)S8.80(4IH),8.32(d>IH),8.27(d,IH),7.79(t>IH)，7.73(tIH),7.28(4IH)，7.12(tIH)，7.07(tIH),6.95-7.00(m，2H);N^S(CI)430.2(M+H)+，428.4(M-H)';純度(HPLC,Hichrom200x4.6mmI.D.)98%'實施例724-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(MeOD，400MHz)S8.69(d,IH)，8.28(dIH)，8.14(d，IH)，7.68(t,IH),7.61(t，IH)，7.22(d,IH)，7.02(t，IH)，6.97(bs，IH),6.86-6.89(m,2H),3.57(bs，2H)，3.48(bs，4H)，3.33-3.37(m,2H)，2.20-2.24(m，2H);MS(CI)416.0(M+H)+,414.2(M-H)-;純度(HPLC,Hichrom200x4.6mmI.D.)88%。實施例734-[1,4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸笨基酰胺鹽酸鹽'HNMR(MeOD，400MHz)S8,57(d，1H),8.13(d,IH),7.96(d，1H),7.44-7.55(m,2H)，7.04(d，1H),6"0(t，2H),6.72-6.82(m，3H),3.39-3.43(m,2H)，3,32-3.36(m，4H),3.17-3.21(m，2H),2.05-2.0(m,2H);MS(CI)382.2(M+H)+，380.4(M-H)-;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)94%。實施例744-哌漆-1-基-萘-1-磺酸(3-氯-苯基)-酰胺鹽酸鹽'HNMR(MeOD,400MHz)S8.69(d,1H)，8.23(d，1H),8.16(d,1H),7.68(t，1H):7.62(t，lH)，7.17(d，1H)，7.02(t,1H)，6.97(t,1H)，6.85-6.89(m，2H)，3.46-3.50(m,4H),3.33(bs,4H);MS(CI)402.2(M+H)+,概0(M-H)-;純度(HPLC，Hichrom200x4.6mmI.D.)98%。一般方法E<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將4-氟-萘-1-磺酰氯溶于DCM。加入胺(1.2當量)，隨后加入吡啶(3當量)。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時、用DCM稀釋并用HC1(1M)洗滌2次。將有機層通過硅膠塞過濾而得到磺?；０?。一般方法F<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>將磺酰胺和胺(5當量)溶于DMSO并在IOO'C下攪拌過夜。將該DMSO溶液逐滴加入到水中而生成沉淀。離心后潷析溶劑并重復(fù)該步驟。將殘余物溶于MeOH并通過添加HCl的乙醚溶液(2M)轉(zhuǎn)化成HC1鹽并蒸發(fā)。一般方法G向磺酰胺溶于丙酮所得到的溶液中加入K2C03(3當量)，隨后加入Mel(1.2當量)。將該混合物攪拌過夜、通過短硅膠塞過濾并蒸發(fā)至得到甲基化磺酰胺。實施例754-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-甲基疏烷基苯基)-4-氟磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(84%)NMR(CDC13)S8.74-8.70(m，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.17-8.14(m,1H)，8.01(br.s，1H),7.75-7.60(m，2H),7.50-7.47(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.18-7.10(m,2H)，6.98-6.92(m，1H)，2.02(s，3H);C17H14FN02S2的MS(ESI+)m/z348(M+H)+。按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率0.77g(53%)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>實施例764-哌溱-1-基-萘-l-磺酸甲基-萘-l-基-酰胺鹽酸鹽N-(l-萘基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(83%)'HNMR(CDC13)S8.77-8.74(m，1H),8.18-8.05(m，2H)，7.75-7.61(m，5H)，7.41-7.35(m，1H)，7.30-7.26(m,1H),7.14-7.00(m，2H),6.93(br.s，1H);C20H"FN02S的MS(ESI+)m/z352(M+H)+。4-氟-1-萘-1-磺酸甲基-萘-l-基-酰胺按照方法G甲基化，產(chǎn)率(97%)'HNMR(DMSO-A)S8.38-8.35(m，1H),8.23-8.20(m，1H)，8.16(dd,J=8.4,5.5Hz,1H),7.99-7.91(m,3H)，7.79-7.73(m,1H),7.66-7.46(m，4H),7.37-7.31(m,1H),7.03(dd,_/=7.5，1.2Hz,1H)，3,29(s,3H)按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率(36%)'HNMR(DMSO-^)59.33(br.s,1H)，8.40(d,/=8.4Hz，1H)，8.25(d,/=7.9Hz,1H),8.09(47=8.2Hz,1H),7.98-7.91(m，3H),7.68-7.62(m，IH)，7.58-7.43(m,3H),7.40-7.34(m,1H)，7.24(d，/=8.2Hz，1H)，7.13-7.10(m,1H),3.44-3.39(m，4H)，3.29(br.s,4H)，3.25(s，3H);C2sH25N302S的MS(ESI+)m/z432(M+H)+。實施例774-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[l,4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺鹽酸鹽N-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)-4-磺酰胺方法E;產(chǎn)率(96%)。，HNMR(CDCI3)S8.66-8.63(m,1H)，8々2-8.09(m，2H)，7.77-7.632H)，7.10(dd,8.2,9.5取1H)，6.58(d,8.5Hz1H),6.46(d，2.4Hz，1H)，6.30諷《/=2.6,8.7Hz1H)，4.14(s，4H);C18H14FN04S的MS(ESI+)m/z360(M+H)+。4-氟-N1-萘-1-磺酸-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧芑-6-基)甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100%)。里hn，(dms0088.19-8.13(m，2H),8.09(dd，/=8.4,5.5Hz，1H)，7.75-7.70機1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.50(dd，/=10.0，8.4Hz,1H),6.71(d,/=8.4Hz，1H)，6.55(d，J-2.6Hz,1H),6.51-6.47(m，1H),4.2(M.15(m，4H),3.10(s，3H)按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)物在MeOH中沉淀；產(chǎn)率(57%):'HNMR(DMSOOS9.29(br.s,2H)，8.23-8.16(m，2H)，8.01(d,/=8.2Hz>1H),7.64-7.49(m，2H)，7.25(d，/=8.2Hz，1H)，6.72(d,/=8.4Hz,1H),6.56-6.48(m,2H),4.214.16(m，4H),3.38-3.31(m，4H)，3.08(s，3H);C23H25N304S的MS(ESI+)m/z440(M+H)+。實施例784-哌嗪-l-基-萘-1-磺酸(2，3-二氫-苯并[l，4]二氧芑-6-基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(36%);ihnmr(27。MHz,DMSO-D6)Sppm3.32(m,8H)4.08(m,4H)6.45(m,2H)6.61(d,J-8.44Hz，1H)7.20(d，J-8.18Hz，1印7.67(m，2H)8.07(d,/-7.92Hz，1H)8.21(d，/-8.71Hz，1H)8.67(d，風44Hz，1H)9.22(s，1H)10.32(s,1H);C22H23N304S的MS(ESI+)m/z426.2(M+H)+。實施例794-哌嗪-1-基-萘-l-磺酸甲基-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺鹽酸鹽4-氟-N-甲基-N-(2-甲基硫烷基-苯基)-酰胺-按照方法G甲基化;產(chǎn)率(97%);'HNMR(DMSO-A)S8.52-8.49(m，1H)，8.22-8,19(m,1H),8.1$(dd,8.4，5.5Hz,1H)，7.79-7.66(m，2H),7.52(dd，/=10.0,8.4Hz，1H),7.37-7.24(m,2H)，7.06-7.00(m，1H),6.88(dd,/=7.9，1.3Hz，1H),3.10(s，3H)，2.28(s,3H).按照方法F制備終產(chǎn)物；與MeCN—起研磨；產(chǎn)率(65%)!HNMR(DMSO-A)S9.27(br.s,2H),8.54-8.50(m,1H),8.27-8.23(m,1H),8.09(<!，/=8.2Hz，1H)，7,67-7.56(m，2H),7.38-7.25(m，3H),7.07-6.92(m,2H),3.41-3.33(m，8H)，3.06(s,3H)，2.30(s，3H);C22H25N302S2的MS(ESI+)m/z428(M+H)+。實施例804-哌噪-l-基-萘-l-磺酸甲基-(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-三氟甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(90%)。'HNMR(CDC13)S8.65-8.62(m，1H)，8.23-8.IS(m,2H)，7.78-7.65(m,2H),7.31-7.17(m，2H)，7.1&7.08(m，3H);C17HuF4N02S的MS(ESI+)m/z370(M+H)+'按照方法F甲基化；產(chǎn)率(100%);'HNMR(DMSO-^)S8.19-8.11(m,2H)，8.01-7.98(m,1H)，7.73-7.62(m，2H),7.57-7.44(m,4H)，7.35(br.s，1H)，3.21(s,3H).按照方法F制備終產(chǎn)物；與MeCN—起研磨；產(chǎn)率0.07g(40%)。NMR(DMSO-A)S9.35(br.s,2H)，8.21(d，8.2Hz,1H)，8.06-8.02(m，2H)，7.63-7.42(m，5H),7.28-7.24(m,2H)，3.39(br.s,8H),3.21(s,3H)，2.06(s，3H);C22H22F3N302S的MS(ESI+)m/z450(M+H)+。實施例814-哌嗪-1-基-萘-l-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(88%)。'HNMR(DMSO-rf(S)S10.86(br.s，1H),8.74-8.71(m，1H)，8.22(dd8.3,5.4Hz，1H),8.19-8.16(m，1H),7,89-7.75(m,2H),7,47(dd,J-10.0,8.4Hz^1H)，7.12-7.09(m,1H),7.00(d,7=2.21H)，6.86(dd,/=8.3，2.2Hz,1H)，2.11(s,3H);4-氟-l-萘-1-磺酸(3-氯-4-甲基-苯基)-甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100%).'HNMR(01^0-^)58.20-8.07(111,3H),7.76-7.70(m，1H),7.62-7.48(m,2H),7.27-7.24(m,1H)，7.13(d，■/=2,4Hz^1H),6.99(dd，/-8.2，2.4Hz，1H),3.15(s，3H),2.28(s,3H);按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(28%)。，HNMR(DMSO-^)5m(br.s，2H)，8.24-8.15(m，2H),8.01(d，/=8.2Hz，1H),7.65-7.47(m，2H)，7.26(dd,/=8.3,4.6取2H)，7.09-7.081H)，7.03-6.99(m，1H)，3.38-3.33(m，8H)，3.14(s，3H),2.27(s,3H);C22H24C1N302S的MS(ESI+)m/z430(M+H)+。實施例824-派漆-l-基-萘-l-磺酸(3-乙基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽N-(3-乙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(85%)。NMR(CDC13)S8.66(d，/=8.4Hz，1H)，8.20-8.14(m，2H),7.75-7.62(m，2H)，7.10(dd,/=9.5，8.4Hz,1H),7.02(t，■/=7.8Hz，1H)，6.88-6.85(m,1H)，6.72-6.68(m，3H)，2.45(q，/=7.7Hz，2H)，1.03(t^/=7.7Hz，3H)4-氟-1-基-萘-l-磺酸(3-乙基-笨基)-甲基-酰胺按照方法G甲基化；產(chǎn)率(100%);'HNMR(DMSOOS8.18-8.06(m,3H)，7.72-7.66(m，1H),7.54-7.48(m，2H),7.21-7.16(m,1H),7.10-7.08(hi,1H)，6.96-6.92(m，1H)，6.81-6.80(m，1H),3.16(S,3H)，2.41(q,/=7.5Hz,2H),0.93(t,/=7.5Hz，3H)按照方法f制備終產(chǎn)物；與MeCN—起研磨；產(chǎn)率(49%);'HNMR(DMSO-A)S9.21(br.s，2H)，8.21(d8.4Hz,1H)，8.13(d，8.71H),8.02(d,J=8.21H),7.62-7.57(m,IH),7.47-7.41(m,1H)，7.27-7.17(m，2H),7.10-6.95(m,2H)，6.8(br.s，1H)，3.40-3.29機8H)，3.15(s,3H)，2.437.6Hz，2H),0.95(t，7.6Hz,2H);C23H27N302S的MS(ESI+)m/z410(M+H)+。實施例834-(3，5-二甲基-哌嗪-l-基)-萘-l-磺酸(2-異丙基-苯基)酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(35%);'hnmr("oMHz,DMSO-D6)Sppm0.64(d，J-6，86Hz，$H)1.30(d,</=6.60Hz,6H)2.92(m，3H)3.53(m,4H)6.86(d，Hz，1H)6.98(m，1H)7.13(m，3H)7.67(m，2H)7.86(d,7=7.92Hz，1H)8.24(m,1H)8.74(m,1H)9.08(m,1H)9.79(m，2H);.C25H31N302SMS的(ESI+)m/z438.01(M+H)+。實施例844-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-l-磺酸(2-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-異丙基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(87%)'HNMR(CDC13)S8.67-8.64(m，1H)，8.22-8.18(m，1H)，8.12(dd，/=8.3，5.4Hz，1H)，7.71-7.62(m,2H)，7.15-6.97(m,5H)，2.84-2.73(m，1H),0.85(s，3H),0.82(s,3H)按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22%)。'HNMR(DMSO-d6)S9.83(s，1H)，9.37(br.s，2H)，8.74-8.70(m，1H)，8.27.8.24(m，1H)，7.84(d,J-7.9Hz，1H)，7.68-7.64(m,2H)，7.17-7.11(m,3H)，7.01-6.87(m,2H),3.82(br.s，6H)，3.51-3.50(m,2H),3.38-3.28(m,2H),3.02-2.93(m，1H),0.65(s,3H),0.63(s,3H);C24H29N302S的MS(ESI+)m/z424.02(M+H)+。實施例854-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-乙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22%);iHNMR(DMSOJ6)S10.53(s,1H)，9.24(br.s，2H),8.68(d，8.2Hz，1H)，8.20(d/=7.9Hz，1H)，8.14(d，/=8.2Hz，1H)，7.72-7.60(m,2H)，7.22(d/=8.21H)，7.01(t>/=7.8Hz，1H)，6.83-6.72(m,3H)，3.33(br.s，6H)，2.39(q，/=7.7取2H)，2.12(br.s,2H)，0.98(t>/-7.5Hz,3H);C23H27N302S的MS(ESI+)m/z410.03(M+H)+。實施例86N-(2-氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-l-磺酰胺鹽酸鹽N-(2-氟苯基)-4-氟萘磧酰胺-方法E;產(chǎn)率(88%);NMR(DMSO-^)S10.41(br.s，IH),8.76-8.69(m，1H),8.20-8.17(m，1H),8.08(dd,/-8.0，5.5Hz,1H),7.82-7.75(m，2H)，7.41(dd，J=10.0，8.3Hz，1H),7.20-7.01(m,4H);C16HuF2N02S的MS(ESI-)m/z318.2(M普。按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(22%);'HNMR(DMSO-A)S10.41(s，1H)，9.35(m，2H)，8.72-8.68(m,1H)，8.24-8.20(m,1H)，8.02(d，/=7.9Hz，1H)，7.72-7.62(m，2H),7.22-7.00(m,5H)，4.05(d,/=1.3Hz,4H)，3.36(s，4H)^C20H2。FN302S的MS(ESI+)m/z386(M+H)+。實施例874-[1，4]二氮雜庚環(huán)-l-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-笨基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(21%);>HNMR(DMSO-d6)S11.1(s,1H)，9.32(br.s，2H),8.65(d，J=8.2Hz，1H)，8.19(t,J-8.6Hz,2H)，7.75-7.62(m，2H)，7.42-7.22(m，4H)，3.88(br.s，6H)，3.55-3.53(m，2H),2.11(m,2H);C22H22F3N302S的MS(ESI+)m/z449.95(M+H)+。實施例88N-(2，4-二氟苯基)-4-哌溱-1-基萘-l-磺酰胺鹽酸鹽N-(2，4-二-氟苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(81%);!'HNMR(DMSO-A)S10.44(s，1H),8.73-8.69(m1H)，8.21-8.18(m，1H),8.02(dd，/=8.4，5.5Hz;1H)，"5-7.7.6(m，2H)，7.41諷7-10.2，8.31H)，7.22-7."(m，2H)，7.01-6.93(m,1H);C16H10F3N02S的MS(ESI-)m/z336.2(M-H)—。按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率(27%);,HNMR(DMSO-d6)S10.33(s,1H),9.28(br.s，2H)，8.68-8.65(m，1H)，8.25-8,21(m，1H),8.0(d，J-8.2Hz，1H),7.73-7.62(m,2H),7.21-7.08(m，3H)，7.0-6.93(m,1H),3.29(br.s,4H);C20H19F2N302S的MS(ESI+)m/z403.94(M+H)+。實施例894-哌嗪-1-基-萘-l-磺酸(2-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(2-三-氟甲氧基苯基)-4-氟萘基磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(43%);'HNMR(DMSO-rf(j)S10.58(s,1H),8.80-8.76(m，1H)，8.20-8.17(m,1H)，8.08(dd，J-8.3，5.4Hz，1H)，7.84-7.74(m，2H)，7.42(dd，/=10.2，8.3Hz，1H)，7.32-7.18(m，4H).按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(4890;'HNMR(DMS0-d6)S10.49(s，1H)，9.27(br.s,2H)，8.75-8.72(m，1H),8.24-8.21(叫1H)，8.02(d，J=7.9Hz,1H),7,71-7.62(m，2H)，7.32-7.17(m，5H),3.38(br.s,4H)，3.28(br.s，4H);C21H2。F3N303S的(ESI+)m/z451.9(M+H)+實施例904-哌溱-1-基-萘-1-磺酸(3-苯氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率0.64g(100%);lHNMR(DMSO國rf《)S10.80(br.s，1H)，8.71-8.68(m,1H),8.19-8.16(m，1H),8.10(dd,8.3，5.4Hz，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.45(dd,/=10.2，8.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，2'H),7.8-7.10(m,2H)，6.82~6,73(m,3H),6.58-6.55(m,2H);C22H16FN03S的MS(ESI-)m/z392.2(M-H)-。按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率O.08g(31%);'HNMR(DMSO-d6)S10.76(s，1H),9.37(br.s，2H)，8.67-8.63(m,1H),8.23-8.20(m,1H),8.02《d，J-8.2Hz，1H),7.73-7.62(m2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.20-7.09(m,3H)，6.84-6.73(m，3H),6:60-6.52(m，2H)，3.47-3.37(m，8H);C26H25N303S的MS(ESI+)m/z459.95(M+H)+。實施例914-哌溱-1_基-萘-1-磺酸(3-三氟甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽N-(3-三氟甲氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率(35%);'HNMR(DMSO-d6)S11.01(br.s，1H)，8.74-8.71(m,1H),8.26(dd，J=8.3，5.3Hz，1H)，8.16(d,J=9.0Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H),7.78-7.74(m,1H)，7.46(<HJ=10.0,8.5Hz，1H),7.27(t，J-8.3Hz，1H)，7.02-6,卯(m，3H);C17HuF4N03S的MS(ESI-)m/z383.8(M-H)-。按照方法F制備終產(chǎn)物；產(chǎn)率(35%);，'HNMR(DMSO-d6)S11.07(s,1H),9.63(br.s,1H),9.31(br.s，1H)，8.66(d,J=8.4Hz,1H),8.21-8.18(m,2H)，7.75-7.62(m,2H)，7.29-7.21(m,2H),7.03-6.86(m，3H),3.32-3.28(i8H);C26H25N303S的MS(ESI+)m/z451.94(M+H)+'實施例924-哌溱-l-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物!HNMR((DMSO-鄉(xiāng)5;10.10(bre，1H),9.25(brs,2H),8.76-8.66(m,1H)，8.27-8.17(m，1H),8.00-7.94(m，1H),7.71-7.60(m,2H),7.25-7.11(m，2H)，7.02(s,1H),6.99-6.92(m,1H)，3.40-3.20(m，被溶劑信號掩蓋)2.7(s,3H),MS(posESI)m/z-416(M+H).實施例934-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-笨基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO-rf(5)6;10.52(s,1H),9.26(brs，2H)，8,74>8.66(m，1H)，8.27-8.11(m，2H),7.76-7.60(m,2H),7.26.7.17(m，1H),7.06-6.89(m,4H)，3.40-3.20(m,被溶劑信號掩蓋I),2.77-2.61(m，1H)，1.05(d，J-6.876H)，MS(posESI)m/z=410(M+H).實施例94N-(3，5-二氟苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽使用N-(3,5-二氟笨基)-4-氟萘-1-磺酰胺(50mg，0.15mmol)粗品按照方法F制備終產(chǎn)物而得到標題化合物(20mg，31%),其為黃色固體。,HNMR(DMSO)JT11.33(s，1H)，9.35(brs，2H)，8.69(m，1H)，8.30-8.18(m，2H)，7.80-7.61(m,2H)，7.30-7.21(m，1H)，6.84-6.62(m，3H)，3.45-3.24(m，8H);MS//z(M+l)404.實施例95l-[4-(3，4-二氫喹啉-l(2H)-基磺?；?-1-萘基]哌溱鹽酸鹽4-氟萘-1-磺酰氯-在OX:下向攪拌的1-氟萘(8.0g，55mmol)溶于濃三氟乙酸(40ml)所得到的溶液中緩慢加入氯磺酸(15分鐘)。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時且然后緩慢加入到攪拌的水淤漿上。過濾出形成的沉淀、用冷水洗滌并在真空中干燥而得到標題化合物(7.3g)，其為白色固體。1-[(4-氟-1-萘基)磺酰基]-l，2，3，4-四氫喹啉-方法E:向攪拌的4-氟萘-l-磺酰氯(200mg，0.82mmol)溶于DCM(1ml)所得到的溶液中加入1，2，3，4-四氫喹啉(123nl，0.98腿o1)，隨后加入吡啶(0.25ml)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜、用DCM稀釋并用1MHC1(3x3ml)洗滌。隨后使用MgS04干燥有機相水在真空中除去溶劑而得到標題化合物(280mg,100%)、為白色固體。(CDCb)S8.24-8.10(m,3H),7.68-7.62(m,1H)，7.58-7.51(m,1H),7.42-7.34(m,1H)，7.23-7.04(m，3H)，6.966.89(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.39-2.28(m，2H)，1.63-1.49(m，1H);MSm/z(M+l)342.按照方法F制備終產(chǎn)物在95C下將攪拌的1-[(4-氟-l-萘基)磺?；鵠-l,2,3,4-四氫喹啉(50mg，0.15mmol)和哌嗪(80mg，0.9咖ol)溶于DMSO(1ml)所得到的溶液加熱過夜。使該反應(yīng)混合物達到室溫且隨后逐滴加入到水中。分離形成的固體、重新溶于MeOH并用過量的1MHC1的乙醚溶液處理。在真空中除去溶劑而得到標題化合物(60mg，83%)、為白色固體。NMR(DMSO)S9.17(brs，2H),8.23-8.06(m,3H)，7.61-7.55(m,1H),7.48-7.38(m,2H),7.29-7.23(m，1H),7.19-7.12(m,1H)，7.09-6.98(m，2H),3.78-3.71(m,2H)，3.44-3.30(m，8H),2.42-2.32(m,2H)，1.57-1.48(m，2H);MSm/z(M+l)408.實施例964-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-l-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO-測S;8.68-8.63(m，1H),8.27-8.13(m，2H)，7.78(s,1H),7.72-7.53(m，3H)，7.35-7.16(m，3H),3.55-3.40(m,6H)，3.34-3.27(m，|部分被溶劑信號掩蓋),2.22-2.13(m,2H)，MS(posESI)m/z=427(M+H).實施例974-哌嗪-1-基-萘-l-磺酸(3-硝基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO-rfd)8;8.68-8.60(m，1H),8.24-8.13(m，2H)，7.77(s，1H),7.71-7.53(m,3H),7.30-7.20(m2H)，7.16-7.10(m,1H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31:3.20(m,4H),MS(posESI)m/z==413(M+H).實施例984-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(3-硝基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物，lHNMR(DMSO竭S;8.21(dJ=8.47Hz1H)，8.12(4J=8.79IH)，8.01-7.95(m,2H)，7.64(s,1H),7.547.39(m,3H),7.3一7.28(m，IH)，7.23-7.18(m,1H),3.6CW.30(m,8H)，3.17(s，3H),2.24-2.16(m,2H)，MS(posESI)m/z=441(M+H).實施例99N-(4-甲基苯基)-4-派喚-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺-方法E:使用4-甲基苯胺并應(yīng)用通過上述一般步驟A得到標題化合物(500mg,95%)、為油狀物.'HNMR(CDC13)S8.82-8.75(m,1H),8.22-8.13(m，2H)，7,73-7.58(m,2H),7.44(s,1H),7.11-7.02(m，1H)，6.93-6.80(m,4H),2,17(s,3H);NlLm/z(M+l)316.'按照方法E制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(4-甲基苯基)萘-1-磺酰胺得到標題化合物(200mg，30%)，用甲醇洗滌后為黃色固體。'HNMR(DMSO)S10.46(s,1H)，9.30(brs，2H),8.76-8.65(m，1H)，8.25-8.06(m，2H),7.78-7.59(m,2H),7.25-7.14(m，1H),6.98-6.83(4H)，3.41-3.22(m，8H)，2,09(s，3H);MSm/z(M+l)382.實施例100N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌嗪-1-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法E制備終產(chǎn)物產(chǎn)率100%,純度93%lHNMR(500MHzDMSO-D6)Sppm2.26(s,3H)，2.74(m，4H),3.54(m,4H),7.23(m,4H)，7.83(m,2H)，8.31(m,2H)，8.81(s，1H)，9.11(s,1H,N-H),10.86(s,1H,N-H);C21H22C1N302SHC1的MS(ESI+)m/z(M+H)+.416.1;C21H22C1N302SHC1的MS(ESI-)m/z(M-H)-.414.1。實施例1014-[1，4]二氮雜庚環(huán)-l-基-萘-1-磺酸(2，3-二甲基-苯基)-甲基-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物，'H固R(DMSO-測8;8.51-8.41(m，1H),8.39-8.30(m,1H),8.11-7.99(m，1H),7.68-7.56(m,1H),7.54~7.42(m,1H)，7.35-7.23(m,1H)，7.13-7.02(H1H),6.卯-6.78(m,1H),6.62-6.47(m，1H)，3.70-3.40(m，8H)，3.17(s,3H),2.25(s，3H)，2.10(s，3H)，MS(posESI)m/2-424(M+H).實施例1024-[1,4]二氮雜庚環(huán)-l-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物，'HNMR<(DMSO-</<$)S;8.74(d,J-8.16Hz,1H)，8.33(4J=8.48Hz,1H)，8.15-8.10(m,1H),7.72-7.62(m,2H)，7.25-7.21(m,1H),6.99-6.86(m,4H),3.62-3.57(m,2H),3.56-3.50(m,4H),3.41-3.35(m，2H),2.79-2.69(m，IH)，2.32-2.22(m,2H),1.14-1.10(m，6H)，MS(posESI)m/z=424(M+H).實施例1034-[l，4]二氮雜庚環(huán)-l-基-萘-1-磺酸(4-異丙基-苯基)-甲基-跣胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR(DMSO-詢S;8.13-8.07(m，1H),8.01-7.93(m,1H),7.51-7.41(m,IH),7.38-7.15(m,2H),7.00"6.95(m，2H)，6.89-6.85(m,2H)，3.59-3.28(m，8H),3.09(s,3H)，2.81-2.71(m,1H),U1(d,J=6.60Hz^6H),MS(posESI)m/z=438(M+H).實施例1044-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-l-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'.，HNMR((DMSo.^5;8.70-8.61(m,1H),8.30^8.20(m，1H),7.91-7.78(m，1H)，7.60-7.51(m,2H)，7.14>7.06(m,1H),6.76-6.59(m,3H),3.64-3.40(m，6H)，3.35-3.30(m，部分被溶劑信號掩蓋),2.24-2.13(m,2H)，2.07(s，3H)，1.76(s,3H)，MS(posESI)m/z-410(M+H).實施例1054-[1，4]二氮雜庚環(huán)-1-基-萘-1-磺酸(2-氯-5-甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO"J(J)8;8.67-8.61(m，1H)，8.24-8.19(m，1H),7.95(d，J-8.16Hz,1H)，7.57-7.56(m，2H)，7.21-7.18(m1H)，7.12(d，J-8.17Hz，1H)，6.89(dJ=8.17Hz,1H),6.78-6.75(m，1H)，3.52-3.478m，2H)，3.45-3.40(m，4H)，3.31-3.26(m，2H)，2.20"2.10(m,2H)，2.14(s，3H),MS.(posESI)m/z=430(M+H).實施例1064-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸(2，5-二甲氧基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO竭S;8.80^8.72(m,1H),8.27-8.19(m，1H),7.訴(d,J=8.18Hz，1H),7.74-7.60(m,2H),7.17(4J=7.91Hz1H)，6.76"6.75(m2H)，6.62-6.55(m,1H),3.60(s，3H),3.40-3.20(m,被溶劑信號掩蓋)，3.12(s，3H)，MS(posESI)m/z-428(M+H).實施例1074-哌嗪-1_基-萘-1-磺酸(3-乙?；?苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'riNMR((DMSCWd)8;8.79-8.72(m,1H)，8.29-8.21(m，2H),7.75-7.62(m,2H),7.59-7.52(m,2H),7.26~7，19(m,3H)，3.52-3.44(m,4H),3.39-3.30(m，！被溶劑信號掩蓋:')，2.43(s,3H)，MS(posESI)m/z"10(M+H).實施例1084-哌喚-1-基-萘-1-磺酸(2，4-二甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSO,S;8.81-8.72(m,1H)，8.34-8.25(m，1H)，7.98(d，J=8.18hz1H),7.71-7.60(m，2H)，7.14(d,=8.18Hz，1H)，6.81(s,1H)，6.76-6.72(m,2H)，3.58-3.47(m，4H)，3.44O.30(m，被溶劑信號掩蓋)，2.16(s，3H),1.84(s，3H)，MS(posESI)m/z-396(M+H).實施例1094-哌嗪-l-基-萘-1-磺酸(3-三氟甲基-苯基)-酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物'HNMR((DMSCWd)8;8.72-8.64(m，1H9，82.7-8.16(m，2H)，7.81-7.62(m，2H),7.45-7.19(m，5H),3.40-3.20(m'被溶劑信號掩蓋)，MS(posESI)m/z=436(M+H).實施例1104-哌嗪-1-基-萘-1-磺酸聯(lián)苯基-2-基酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物NMR((DMSO-rfd)S;9.71(s,1H)，944(brs，2H)，8.51-8.42(m，1H),8.24-8.15(m，1H),7.83(d,j=8.18化1H),7.66-7.49(m,2H),7.29-6.98(m，10H),3.50-3.30(m，被溶劑信號掩蓋),MS(posESI)m/z-444(M+H).實施例1114-哌嗪-1-基-萘-l-磺酸(3-千氧基-笨基)-酰胺N-(3-苯氧基苯基)-4-氟萘磺酰胺-方法E;產(chǎn)率9.2g(47%)。'HNMR(DMSO-^)S10.75(s,1H)，8.75(d，J-8.4Hz,1H)，8.23-8.14(m,2H),7.87-7.73(m，2H),7.44(dd'/=10.2,8.3Hz，1H),7.34-7.29(m,5H)，7.03(t^/=8.2Hz,1H)，6.66-6.56(m，3H),4.93(s,2H);C23H18FN03S的MS(ESI+)m/z407(M+H)+。按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率O.6g(78%)'HNMR(DMSO-A)S10.67(s,1H),9.30(br.s，2H),8.69(d，J=7.7Hz，1H),8.21(d,8.4Hz,1H)，8.13(d,8.2Hz，1H)，7.75-7.61(m,2H)，7.35-7.30(m，5H),7,19(d,8.2Hz1H),7.03(t,8.2Hz,1H),6.68-6.54(m,3H)，4.93(s,2H)，3.36-3.29(m,8H);C27H27N303S的MS(ESI+)m/z474(M+H)+。實施例112N-(4-氟苯基)-4-哌噪-l-基萘-1-磺酰胺鹽酸鹽4-氟-N-(4-氟苯基)萘-1-磺酰胺-方法E:使用4-甲氧基苯胺并應(yīng)用上述一般步驟A得到標題化合物(475mg，86%),其為油狀物。'HNMR(CDCI3)S8.79-8.71(i^1H)，8.23-8.10(m,2H)，7.75-7.59(2H),7.52-7.45(m，1H)，7.15-7.04(m,1H),6.96-6.73(m，4H);MSm/z(M+l)320.按照方法F制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(4-氟苯基)萘-l-磺酰胺并應(yīng)用上述一般步驟B得到標題化合物(95mg,15%),在從甲醇中重結(jié)晶后為白色固體。NMR(DMSO)S10.60(s，1H)，9.37(brs，2H)，8.73-8.65(m，1H),8.25-8.17(m,1H)，8.13-8.06(m，1H),7,76-7.60(m,2H),7.22-7.15(m，1H)，7.04>6.95(m,4H)，3.43-3-24(m，8H);MSm/z(M+l)386.實施例113N-(3-乙基笨基)-4-哌漆-l-基萘-1-磺胺鹽酸鹽N-(3-乙基苯基)-4-氟萘-l-磺酰胺-方法E:產(chǎn)率80%，純度92%。'HNMR(270MHz,CDC13)Sppm1.03(t>J=7.52Hz，3H)，2.45(q,>7.65Hz,2H)，6.6S-6.72(m，2H，N-H)，6.87Hz1H)，6.99-7.13(m，2H),7.65-7.72(m，2H),8.13-8.20(m，2H),8.65(d,聲8.44Hz,1H);C18H16FN02S的MS(ESI+)m/z329.393(M+H)+.330.0;C18H16FN02S的MS(ESI-)m/z329.393(M-H)_.328.1按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率61%，純度98%。'HNMR(500MHz,DMSO)S8.67-8.65(m，IH)，8.16-8.10(m,2H),7.66-7.57(m，2H)，7.14(d，J-8.56Hz,IH)，6.97-6.94(m,IH)，6.78-6.76(m,2H)，6-70-6.69(m，1H),3.30-3.28(ra,2H)，3.22-3.19(m，2H)，2.34(q,J=17Hz,2H),1.94(tr,J-17Hz，3H);C22H25N302SHCl的MS(ESI+)m/z431.98(M-HC1+H)+.396.1;C22H25N302SHCl的MS(ESI-)m/z(M-HC1-H)—394.1實施例1144-哌嗪基-N-[3-(三氟甲基)苯基]萘-l-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物使用4-氟-N-(3三氟甲苯硫基)萘-1-磺酰胺得到標題化合物(0.08g),產(chǎn)生0.060g所需產(chǎn)物，產(chǎn)率85%,純度96%.NMR(270CD3OD)S8.74^8.71(m1H)，8.26-8.19(叫2H)，7.75-7.65(m，2H),7.32(br.s,1H)，7,23-7.14(m，4H),3.57響3.47(m，4H),3.35-3.30(m,4H);C21H20F3N302S2HC1的MS(ESI+)m/z467.09+35.46(M+H)+468.0;C21H2。F3N302S2HC1的MS(ESI+)m/z467.09+35.46(M-H)—466.1。實施例1154-哌嗪基-N-[3-苯甲?；交鵠萘-1-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率25%，純度97%。'HNMR(270MH^CD3OD)S8.76-8.72(m,1H),8.29-8.26(m,1H),8.17(4J=8,1取1H),i7.73-7石0(m，3H)，7.55-7.44(m，4H)，7.34-7.28(m,4H),7.18(d,J=8,11H)，3.54-3.50(m，4H)，3.37-3.30(m,4H);C27H25N303SHC1的MS(ESI+)m/z471.17+35.46(M+H)+472.1;C27H25N303SHC1的MS(ESI+)m/z471.17+35.46(M-Hr470.01。實施例1164-哌溱基-N-[3-(4-溴-l-甲基-lH-吡唑-3-基)苯基]萘-l-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率81%,純度96%。'HNMR(270MHz,CD3OD)S8.78-8.74(m,1H)，8.27-8.24(m，1H),8.19(d，J-8，1Hz，1H)，7.75-7.64(m,2H)，7.46(s，1H)，7.31-7.25(m1H)，7.19-7.16(m,2H)，7.02-6,96(m，2H)，3.57-3.49(m，4H),3.52(s,3H)，3.35-3.30(m,4H);C24H24BrN502SHC1的MS(ESI+)m/z525.08+35.46(M+H)+526.0;MS(ESI+)C24H24BrN502SHC1m/z525.08+35.46(M-H)—524.1。實施例1174-哌溱基-N-[3-聯(lián)苯基苯基]萘-l-磺酰胺鹽酸鹽按照方法F制備終產(chǎn)物產(chǎn)率33%，純度95%。!HNMR(270MHz^CD3OD)S8.83-8.80(m,1H),8.26-8.22(m，2H),7.79-7.68(m,2H)，7.39-7.35(m，5H)，7.23-7.19(m,4H),7.03-6.99(m，1H)，3,52-3.47(m，4H),3.35-3.30(m,4H);C26H25N302SHC1的MS(ESI+)m/z443.17+36.45(M+H)+444.1;C26H25N302SHC1的MS(ESI-)m/z443.17+36.45(M-H)-442.2。表IV中實施例和中間體的合成一般方法H實施例118N-[1-(4-甲基-1-嗛溱基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽向1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-異喹啉基胺(商購；0.26g，1.07畫1)和吡咬(0.60mL,7.51mmol)溶于CH2Cl2(3.0mL)所得到的溶液中加入苯磺酰氯(151iLiL，1.18mmol)的CH2C12(1mL)溶液。將該混合物在室溫下攪拌16小時并在水箱中保存24小時.通過過濾收集沉淀而得到0.255g(57%)的純產(chǎn)物，其HC1鹽'HNMR(DMSO-t/d)S10.93(s，2H)，7.96-7.90(m,3H)，7.79-7.75(m,1H)，7.647.56(m，4H),7.44-7.38(m，1H),7.01(s,1H9，3.70-3.15(m，部分之溶劑信號掩蓋，gt8H),2.79(s,3H);MS(posEI-DIP)m/z382(M*).實施例1192,4-二-氟-N-[1-(4-甲基-1-哌溱基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽使用實施例中所述的方法由l-(4-甲基-l-哌嗪基)-3-異喹啉基胺(商購；0.209g，0.862mmol)制備標題化合物產(chǎn)率O.152g(65%);'HNMR(DMSO-辨S;11.35(s，1H),11.09(brs,1H),8.15-8.04(m，H)，7.97-7.90(m,1H)，7.83-7.35(m，5H)，6.95(s,1H)，3.70-3.10(m，8H),2.85-2.75(m,3H);MS(posESI)m/z419(M+H).實施例1204-溴-N-l-(4-甲基-派溱-1-基)_異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;11.07(s,1H),10.75(brs,1H),7.98-7.75(m，5H)，7.66-7-58(m,1H),7.52(s，1H)，7.47-7.37(m，1H)，7.00(brs，1H),3.703.20(部分被溶劑信！號掩蓋，8H)，2.85-2.80(叫2H)，MS(posESI)m/z=461(M+H)實施例1215-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMS0W(5)S;11.47(brs,lH)，10.55(brs,1H),8.14-8.07(m,1H)，8.01-7.98(m,1H)，7.96-7.98(m，1H),7.82-7.76(m，1H)，7.67-7.52(m,2H)，7.47-7.39(m,1H)，7.06(s，1H),3.80-3.65(m,2H)，3.60-3.25(m,;被溶劑信號,蓋1)，2.80-2.73(m，3H)，)，MS(posESI)w/z=487(M+H)實施例1223-氯-2-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-鄉(xiāng)S;11.24(brs,1H)，10.56(brs，1H)，8.10-8.05"1H),7.95-7.89(m,1H),7.80-7.69(m,2H),7.66-7.57(m，1H),7.53-7.35(m,2H),6.94(s，1H),3.70^330(m，被溶劑4言號掩蓋)，3.29-3.10(m，4H)，3.85-2.79(m,3H)，)，MS(posESI)m/z-431(M+H).實施例1233,4-二氯-N-[l-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺跣胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-dd)S;11.17(s,1H)，10.50(brs，H)，8.16-8.14(m,1H),7.訴-7.93(m,1H),7.91-7.89(m，2H),7.85-7.80(m，1H),7.68-7.60(m，1H)，7.49-7.41(m,1H),7.04(s,1H)，3.85-3.20(m，被溶劑信號掩蓋)，2.87-2.83(m，3H),)，MS(posESI)m/z=451(M+H).實施例1244一甲基—N—[1-(4-甲基-哌溱-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;10,88(m，bre，1H),7.95-7.88(m,1H)，7.85-7.74(m3H)，7.65-7.56(m，1H),7.51-7.34(m,4H)，7.14~7.09(m,1H)，6.99(s，1H)，3.75-3.45(m，被溶劑信號掩蓋，4H),3.35-3.15(m,4H)，2.84(dJ-4.75取3H)，2.33(s,3H)，)，MS(posESI)m/z-397(M+H).實施例1253-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-d(J)S;10.93(bre，1H)，10.69(brs，1H),7.93(dJ-8.19Hz1H)，7.79(d，J=7.92Hz^1H),7.65-7.57(m，-1H),7.52-7.37(m,4H)，7.24-7.13(m,1H)，7.03(s,1H),3.78(s，3H)，3.75-3.20(m,被溶劑信號掩蓋l，8H),2.81(d,J=4.48Hz,3H)，MS(posESI)m/z=413(M+H).實施例1265-氯-噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rf<5)S;7.7&7.21(m,1H),7.01-6.96(m,1H)，6.89-6.82(m,1H),6.74-6.71(m，1H),6.70-6.66(m，1H),6.40(brs,1H)，6.22(d，J=3.96Hz,1H)，3.20-3.10(nv2H)，2.87-2.75(m,2H)，2.70-2.50(m,部分被溶劑信號掩蓋，4H)，2.19(bre,3H),MS(posESI)m/z-423(M+H).實施例127N-(2-氯-4-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基氨磺酰]-苯基}-乙酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-tW)S;10.03(s，1H),10.52(bre，1H)，7.93(d,J=8.44取1H),7.78(d,J-7.92Hz,1H)，7.71(d,J=2.111H)，7.65-7.57(m，1H),7.57-7.51<dd,J=2.11和8.44祖1H)，7.45-7.37(m，1H),6.99(s，1H),6.80(d,8.44Hz，1H)，m3.82-3.71(m,2H),3.60-3.20(m,被溶劑信號掩蓋)2.84(d,J=4.49hz，3H),MS(posESI)m/z-474(M+H).實施例1282,5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rf(QS;794-7.89(m,1H),7,77-7.72(m，1H),7.63-7.56(m,1H)，7.46(s，1H),7.44-7.36(m，1H)，3.50-3.20(m,被溶劑信號垮蓋'),2.70>2.50m，、被溶劑信號,蓋)，2.320>18，311),\180>08￡31)111/2=457(14+11).實施例129N-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-3-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽*HNMR(DMSO-^5)S;11.17(s,1H),10.71(bre，1H)，8.27-8.17(m,2H)，8.07-8.01(m，H)，7.97-7.79(m，3H)，7.67-7.60(m,.IH),,7.48-7.40(m,1H)，7.06(s，1H),3.70-3.40(m，m,被溶劑信號掩蓋)，3.31-3.14(m,4H)，2.82"J=4.75Hz，3H)，MS(posESI)m/z=451(M+H).實施例130N-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽，HNMR(DMSOWd)S;10.91(s,1H),10.79(bre,1H),7.98-7.89(m,3H),7.81-7.74(m,1H),7.66-7.55(m,1H)，7.49-7.37(m,3H),7.28-7.20(m,1H)，7.13-7.06(m,4H)，7.00(s，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.50-3.20(m,6H),2.82(dJ=4.49Hz3H)，MS(posESI)m/z-475(M+H).實施例1315-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽NMR(DMSO-(/d)S;10.卯(s,1H)，10.75(brs,1H),7.99(d,J=2.64Hz,1H)，7.91(m,d，J=8.45Hz，IH)，7.80-7.73(m,2H),7.65-7.57(m，1H),7.45-7.37(m,1H)，7.14(d,J=8.47Hz，1H)，3.82(s，3H),3.68-3.55(m2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.35-3.20(m，4H),2.84(4J=4.49Hz，3H)，MS(posESI)m/z-491(M+H).實施例1322-甲磺?；?N-[l-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽MS(posESI)m/z=461(M+H).實施例1333，5-二甲基-異噁唑基-4-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-rfd)S;11.17(s,1H)，10.54(s，1H)，7.99(d,J=8.45Hz1H)，7.86(d,J=7.92Hz^1H)，7.71-7.63(m，1H)，7.53-7.45(m1H)，7.07(s，3H)，3.75-3.64(m，2H),3.5.5-3.45(m，2H),3.35-3.15(m,4H)，2.84(d,J=4.49他，3H)，:2.76(s，3H)，2.31(s，),MS(posESI)m/z=402(M+H).實施例1342，4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基_哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺'HNMR(DMSO-d(J)S;10.82(s，1H)，10.52(bre,1H)，7.92-7.87(m,1H),7.76-7.70(m，1H)，7.64^7.56(m,1H),7.43-7.36(m,1H),7.00(s,2H)，6.88(s，1H)，6.74(bre，1H),3.60-3.10(m，8H)，2.81(dJ=4..75Hz，3H),2.61(s，6H)，2.22(s,3H),MS(posESI)m/z=425(M+H)..3,4-二甲氧基-N-[l-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽'HNMR(DMSO-dd)S;10.75(brs,1H)，10.72(s，1H)，7.95-7.90(m,1H)，7.82-7.76機1H)，7.65-7.57(m,1H),7.55-7.37(m,2H)，7.11(d，J=8.71取1H)m7.05(s,1H),3.78(s,3H),3.76(s，3H),3.76-3.69(m,被-0Me掩蓋)，3.51-3.19(m,6H),2.82(d,J-4.49Hz，3H),MS(posESI)m/z=443(M+H).表V中實施例的合成實施例136N-[8-(4-甲基-1-哌嗪基)-5-喹啉基]笨磺酰胺鹽酸鹽向8-(4-甲基-l-哌嗪基)-5-硝基喹啉(O.379g，1.39mmol)溶于THF:EtOH1:4溶劑系統(tǒng)所得到的溶液中加入阮內(nèi)-Ni(1.0mLEtOH混懸液)，隨后加入肼水合物(0.348g,6.95mmo1)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌16小時且然后通過用水預(yù)處理的C鹽過濾。濃縮濾液并通過柱層析法純化殘余物(Si02，CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而的0.337g的8-(4-甲基-l-哌嗪基)-5-喹啉基胺。將該胺溶于CH2Cl2(6.0mL)并加入吡啶(O.785mL，9.73mmol)和苯磺酰氯(0.178mL,1.39mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時且然后用飽和NaHC03水溶液洗滌。用Na2S04干燥有機相、過濾并濃縮。通過柱層析法純化粗產(chǎn)物(Si02,CHCl3/MeOH/NH39:1:0.4%)而得到0.130g的游離堿，將它轉(zhuǎn)化成其HC1-鹽'HNMR(DMSOWd)S;11.09(brs,1H)，10.32(s，1H)，8.94-8.89(m,1H),8.55-8.48(m，1H),7.68-7.65(m，2H),7t64-7.57(m,2H)，7.54-7.49(m，2H),7.27-7.22(m,1H)，7.12-7.08(m，1H),3.95-3.84(m，2H)，3.55-3.49(m，2H)，3.45-3.35(m，2H)，3.26^3.16(m，2H)，2.85-2.82(m，3);MS(posESI)m/z383(M+H).a)H202，CH3C00H，100;b)Me3SiCN，甲苯，(Me)2N-CO-Cl，65°C;c)HBr線COOH，rt;d)Boc-哌嗪，K2C03，,;R-S02C1，py，rt。中間體20將3-氰基甲基吡啶-N-氧化物-過氧化氫(17ml,30%ww)加入到3-氰基甲基吡啶(11g，93腿ol)和冰醋酸(55ml)的混合物中并在100C下加熱過夜。用水(70ml)稀釋該混合物并小心加入Mn02(5.0g)且攪拌5小時(用過氧化物棒檢查過氧化物含量)，且僅保留少量過氧化物。將該混合物在真空中濃縮至40ml并用甲醇(40ml)稀釋、通過短硅膠塞過濾并用甲醇(400ml)洗滌。濃縮濾液并從氯仿和己烷中重結(jié)晶而得到標題化合物(9.5g，76%)。'HNMR(CDCb)S8.16(s，2H)，7.32(s，2H),3.73(s,2H);MSm/z(M+l)135.中間體213-(氰基甲基)吡啶-2-腈-將三甲基甲硅烷基氰化物(4.2ml,32mmol)加入到3-氰基甲基吡啶-N-氧化物(3.5g，26腿ol)溶于甲苯(35ml)所得到的混懸液中，并在1分鐘后加入二甲基氨基甲?；?2.4ffll，26mmol)且將該反應(yīng)體系在65X:下攪拌過夜。加入EtOAc和1NNaOH并用水(2x)洗滌該混合物。干燥有機相(MgSOj并蒸發(fā).將粗產(chǎn)物溶于乙醇(150ml)并攪拌過夜、過濾(除去副產(chǎn)物)并濃縮(25ml)。在Ot:下30分鐘后過濾黃色粉末并用冷乙醇(lx)洗滌而在干燥后得到標題化合物(2.15g，57%)。'HNMR(CDC13)S8.71(m,1H),8.03(d,J=8.03Hz,1H),7.62(dd,J=8.16，4.64Hz，1H),4.04(s,2H);MSm/z(M-l)142.'中間體226-氨基-8-溴-1,7-二氮雜萘在室溫下將3-(氰基甲基)吡啶-2-腈(4.0g,28mmol)小心加入到HBr的乙酸(33%)(25ml)溶液中。將該紅色混懸液攪拌1.5小時并過濾。用EtOAc(3x)洗滌紅色固體并懸浮于水中。逐滴加入lNNaOH至pH-8并將該混懸液攪拌45分鐘且過濾。用水(2x)洗滌紅色固體并干燥。將粗產(chǎn)物懸浮于5WMeOH的CH2C12中并通過短硅膠塞過濾、用5%MeOH的CH2Cl2溶液洗滌。隨后在真空中濃縮而得到標題化合物(3.85g,61%)。'HNMR(b^^O)88.58(dd,J=4.02，1.51Hz，1H)，8.01(dd,J=8.53,1.51Hz,1H),7.47(dd，J=8.53，4.02取1H),6.58(s,1H),6.48(s，2H);MSitj/z(M+l)226.中間體234-(6-氨基-l，7-二氮雜萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在90C下將6-氨基-8-溴-1，7-二氮雜萘(650mg，2.9mmol)、B0C-哌嗪(1.1g，5.9mmol)、碳酸鉀(2g，15mmol)溶于DMSO(lml)所得到的混合物攪拌3天。加入氯仿，過濾該混合物并用鹽水(3x100邁l)洗滌濾液。使用碳酸鉀干燥有機相并在真空中濃縮而得到黃色油狀物。將該油狀物與乙醚一起研磨且然后使用氯仿通過短硅膠塞洗脫。隨后在真空中濃縮殘余物而得到標題化合物(700mg，74%)、為黃色油狀物。'HNMR(CDC13)88.43(dd，J=4.09，1.72Hz>1H)，7.67(dd,J-8.31，1.721H)，7.25-7.20(叫1H)，6.08(s，1H)，4.29(s，2H),3.95-3.88(m，4H)，3.65-3-57(rii，4H),1.46(s,9H);MSm/z(M+l)330.一般步驟I向攪拌的4-(6-氨基_1,7-二氮雜萘-8-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63mg,0.19mmol)溶于無水二氯甲烷(0.5ml)和吡啶(O.25ml)所得到的溶液中加入對甲苯磺酰氯(36mg，0.19mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜且然后在真空中濃縮。使用反相制備型HPLC純化殘余物而得到相應(yīng)的叔丁氧基羰基保護的哌嗪中間體。將其溶于二氯甲烷(1.5ml)并在室溫下用濃TFA(1ml)處理1.5小時。實施例1374-甲基-N-(8-哌嗪-1-基-1,7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(61mg，65%)、為黃色固體。'HNMR(CD3OD)38.57-S.65(m,1H),8.06-7.98(m，1H)，7,86-7.78(m,2H)，7.53-7.43(m，1H)，7.36-7.26(m,2H),6.88(s,1H),4.18-4.06(m,4H),3.35-3.24(m，4H)，2.35(s,3H);MSm/z(M+l)384.實施例1384-溴-N-(8-派,-1-基-1，7_二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(14mg，13%)、為黃色固體。1'HNMR(CD3OD)58.708.63(m,IH),8.14-8.05(m,IH)，7.91-7.83(m，2H)，7.76-7.67(m,2H),7.57-7.49(m，IH),6.91(s，IH),4.194.09(m,4H)，3.38-3.28(叫4H);MSm/z(M+t)449、.實施例139N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)萘-1-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(66mg，65%)。'HNMR(CD3OD)58.82-8.76(m,IH)，8.58-8.54(m,IH)，8.42-8.37(m,IH),8.13-8.07(m,IH)，8.01-7.92(m，2H),7.71-7.54(m,3H)，7.47-7.40(m，IH),6.80(s，IH),4.02-3.96(m，4H),3.24-3.18(m，4H);MSm/z(M+l)420.實施例140N-(8-哌嗪-l-基-1，7-二氮雜萘-6-基)丁-l-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(48mg，55%)。'HNMR(CD3OD)58.71-8.66(m,IH)，8.13-8.06(m,IH),7.58-7.51(m,IH)，6.83(s,IH)，4.33"4.23(m，4H),3.51-3.38(m,6H)，1.91-1.72(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)，0.98-0.86(m,3H);MSm/z(M+2)351.實施例1413-三氟甲基-N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(60mg，57%)''HNMR(CD3OD)58.70-8.63(m，1H),8.28-8.17(m,2H)，8.13-8.05(m^1H)，7.9&7.87(m,1H),7.80-7.69(m，1H),7.58-7.48(m，1H),6.93(s,1H)，4.184.07(m,4H),3.39-3.27(m，4H);MSw/z(M+l)438.實施例1423，4-二甲氧基-N-(8-哌漆-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(65mg,63%)。'HNMR(CD3OD)58.68-8.59(m,1H)，8.11-8.01(m,1H),7.61-7,40(m，3H),7.04~6.92(m，2H),4.224.10(m，4H)，3.81(s,3H)，3.78(s，3H)，3.39-3.27(m,4H);MSm/ir(M+l)430.實施例1432，4-二氯-N-(8-哌嗪-1-基-1,7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(56mg，53%)。NMR(CD3OD)<58.66-8.61(m，1H)，8.25-8.20(m,1H),8.06-8.00(m,1H)，7.65-7.61(m,1H)，7.57-7.47(m,2H)，6.76(s，1H)，4.13-4.06(m,4H),3.36-3.28(m,4H);MSm/z(M+2)439.實施例144N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)噻吩-2-磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(57mg，61%)。'HNMR(Ct)3OD)<J8.71-8.64(m，1H),8.14-8.05(m，1H)，7.76-7.67(m,2H)，7.58-7.49(m,1H),7.11-7.03(m，1H)，6.98(s，1H)，4.27-4.15(m,4H),3.40-3.28(m,4H);MSm/z(M+"376.實施例145l-笨基-N-(8-派溱-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)甲磺酰胺三氟乙酸按照一般步驟I制備標題化合物(35mg，37%)。NMR(DMSO)58.83(brs，1H)，8.52-8.40(m，2H)，7.47-7.41(m,1H)，7.29-7.10(m，6H),6.87(s，1H),4.52(s，2H)，4.394.31(m，4H)，3.30-3.22(m,4H);MSw/;r(M+l)384.表中實施例和中間體的合成反應(yīng)流程4o〔N〕AlR1=BOC-^——=HR1=MeR1-Me反應(yīng)流程4a)TMS-乙炔，Cu20,Py，80X:;b)tBuO-Na，Pd2(dba)3,Xantphos，二甲苯(xilene)，120°C;c)阮內(nèi)—Ni,肼，THF/乙醇；d)R-S02=C1，Py;e)HCl-乙醚。中間體247-碘-5-賄基-l-苯并呋喃將4-硝基-2,5-二碘苯酚(7.68g，6.86mmol)、TMS-乙炔(O.67g，6.86mmol)和Cu20(0.59g，4.12mmol)溶于吡啶(120mL)所得到的混合物加熱至80'C下48小時。通過C鹽過濾該混合物并除去溶劑。進行DCM/庚烷1:l的柱層析而得到0.35g(18%)產(chǎn)物。'HNMR(CD3OD)58.60(41H,j=2.1Hz)，8.51(d,1H，J=2.1Hz),7.84(d，1H，J-2.1Hz),7.04(d，1H,J-2.4Hz);MS(ESI)2狄8(M+H),純度(HPLC，柱X)93%。中間體25l-甲基-4-(5-硝基-l-苯并呋喃_7-基)-哌溱將7-碘-5-硝基-l-笨并呋喃(94.5mg,0.327mmol)、Xanthpos(19mg.0.032mmol)、Pd2(dba)3(7.4mg,0.025,l)和Na0t-Bu(44.0mg,0.458mmol)、甲基哌嗪(39.3mg,0.392mmol)溶于二甲笨(3mL)所得到的混合物加熱至120C下過夜。用DCM稀釋該混合物并通過硅膠過濾。用DCM/MeOHx0.4%NH3洗脫產(chǎn)物。進行閃式層析(DCM/MeOHx0.4%NH3)而得到60mg(70%)的BVT:'HNMR(CD3OD)S8.07(d,1H,J-2.1Hz),7.70(d^1H，J-2.1Hz)，7.58(d,1H，J=2.1Hz)，6.84(d,1H,J=2.1Hz),3.44-3.40(m，4H),2.65-2.62(m，4H),2.36(s,3H);MS(ESI)262.0(M+H)+;純度(HPLC，柱X)95%。中間體264-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌噢-l-甲酸叔丁酯按照與用于中間體25相同的步驟、使用N-叔丁基-哌嗪甲酸酯制備標題化合物而得到240mg(64%)白色固體'HNMR(CD3OD)S8.08(d1H,J=2.1Hz)，7.72(d，1H,J=2.1Hz)，7.58(d,1H,J=2.1Hz)，6.86(d1H，J=2.1Hz),3.66-3,62(m,4H)，3.34-3,31(m,4H),1.46(s，9H);MS(ESI)370.0(M+Na)+;純度(HPLC，柱X)96%。中間體271-甲基-4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪中間體284-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯在室溫下和THF/乙醇(1:4)中用阮內(nèi)-Ni和肼(10當量)經(jīng)3小時將1-甲基-4-(5-硝基-1-苯并吹喃-7-基)-哌嚷(l當量)和4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-l-甲酸叔丁酯(l當量)還原成芳香胺.將該反應(yīng)混合物通過C鹽墊過濾，蒸發(fā)揮發(fā)性物質(zhì)并將粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)。實施例1463-氰基苯基-N-(7-哌溱-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽向4-(5-氨基-l-苯并呋喃-7-基)-哌溱-1-甲酸叔丁酯(43mg0.138腿ol)和吡咬(100iiL,1.24mmol)溶液中加入3-氰基苯磺酰氯(33.4mg，0.166畫1)。2小時后加入PS-Trisamin并將該反應(yīng)體系攪拌過夜。進行閃式層析(DCM/庚烷/MeOH5:4:l)而得到24.6mg的固體。將粗產(chǎn)物溶于MeOH(2mL)并加入HCl/乙醚2M(4mL)。0.5小時后濃縮樣品而得到19mg(36%)的白色固體'HNMR(CD3OD)S8,02-7.88(m，3H),7.72(d,1H,J-2.1Hz)，7.76-7.61(叫1H),6.92(d,1H，J=2.1Hz)，6.74(d，1H,J=2.1Hz)，6.60(d,1H，J=2.1Hz)，3.52-3.41(m，8H);MS(ESI)381.2(M+H)+;純度(HPLC，柱X)95%。實施例1474-苯氧基-N-(7-哌漆-l-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實施例146的方法制備標題化合物(21%)、為白色固體'HNMR(CD3OD)57.73(d，1H,J=2.1Hz)，7.69-7.64(m，2H),7.43.7.37(m2H),7.24-7.17(m,1H9,7.04-6.94(m，4H),6.88(41HJ=2.1Hz)，6.74(d,1H，J-2.1Hz)，6.70(d，1H，J-2.1Hz),3.53-3.41(m，8H);MS(ESI)450.1(M+H)+;純度(HPLC，柱X)90%。實施例148l-萘基-苯氧基-N-(7_哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實施例146的方法制備標題化合物(30%)、為白色固體'HNMR(CD3OD)58.65(d，1H，J-8.8Hz),8.03-7.86(m，3H),7.58-7.49(m,3H9,7.36-7.33(m,1H),6.74(d，1H，J=2.2Hz)，6.53(d，1H,J-2.2Hz),6.30(d>1H，J=2.2Hz),3.52-3.41(m，8H);MS(ESI)408.1(M+H)+;純度(HPLC)100%。實施例149N-(7-哌漆-l-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實施例146的方法制備標題化合物(33%)、為白色固體,'HNMR(CD3OD)S7.72-7.69(m，3H),7.57-7.51(m，1H),7.47-7.41(m,2H),6.92(d，lH，J=2.1Hz),6.72(4lH，J=2.1Hz)，6'58(d，1H,J=2.1)，3.49-3.39(m，8H);MS(ESI)358.1(M+H)+;純度(HPLC)96%。實施例1505-氯-3-甲基-笨并[b]噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺鹽酸鹽按照用于合成實施例146的方法制備標題化合物(9%)、為白色固體'HNMR(CD3OD)87.74>7.73(叫2H),7.62(d1H，J=2.2Hz),7.38-7.36(m,1H),6.87(d,1H，J-1.8Hz),6.64(d,J=2.2Hz),6.58汰1H,J=1,8Hz)，3.36-3,28(m,8H);MS(ESI)398,2(M+H)+;純度(HPLC〃)98%。實施例151N-[7-(4-甲基哌嗪-卜基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽按照用于合成實施例146的方法、使用l-甲基-4-(5-硝基-l-苯并呋喃-7-基)哌嗪制備標題化合物(45%)、為白色固體'HNMR(CD3OD)S7.74-7.283(m，6H)，6.82(d，1H,J=1.8Hz)，6.62(d>1H,J-2.2Hz)，6.48(d，1H,J=1.8Hz),3.82-2.95(m，8H)，2.87(s,3H);MS(ESI)372.1(M+H)+;純度(HPLC，柱X)96%。實施例1524-甲基-N-(7-派溱-l-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將溶于3ml二氯甲烷的4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44mg，0.139mmol)加入到含有對甲苯磺酰氯(32mg,0.167mmol)與吡啶(100jxl，1.25腿ol)的試管中并在振蕩器上保持1周。通過制備型HPLC純化后，用HC1乙醚溶液處理產(chǎn)生的Boc-物質(zhì)并在振蕩器上保持至鹽形成。離心溶液并除去上清液。加入乙醚，然后離心并潷析(重復(fù)3次)以除去過量的HC1。最終在SpeedVAc濃縮器中蒸發(fā)剩余的乙醚而得到10mg的標題產(chǎn)物.HPLC純度=94%,m/z-372.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)Sppm2.35(s，3H)3.45(m,8H)6.63(d，凡85Hz,1H)6.71(d，J-2.11Hz，IH)6.88(d，/=1.85Hz，1H)7.25(m，2H)7.58(m，2H)7.71(d,>2.11Hz,1H).實施例1533,4-二甲氧基-N-(7-哌嗪-l-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=92%,m/z=418.3(M+H).1HNMR(270MHz甲醇i><14)Sppm3.45(m,8H)3.70(m，3H)3.81(叫3H)6.62(d>>1.85Hz,1H)6.73(d，>2.38Hz^1H)6.94(m，2H)7.17"/=2.11Hz,H)7.29(dd,>8.44,2.11H)7.72(d/=2.38Hz，1H).實施例1544-溴-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=95%，m/z-436.2(M+H).1HNMR(270MHz^甲醇-d4)Sppm3.46(m，8H)6.62(d，聲1.85Hz,1H)6.74(4J-2.38Hz,1H)6.93(d，《/-1.851H)7.61(m，4H)7.73(d，>2.11Hz，1H).實施例1552，3-二氯-N-(7-哌溱-l-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=96%,m/z=426.2(M+H).1HNMR(270MHz,甲醇-d4)Sppm3.44(m,8H)6.67(d>1.851H)6.72(4>2.11Hz1H)7.01(d>/=1.85Hz1H)7.34(t，聲8.18Hz，1H)7.70(m,2H)7.94(dd，《/=7.92，1.58Hz，1H).實施例1562，4-二氯-5-甲基-N-(7-哌嗪-l-基-苯并呋喃-5-基)-笨磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=96%，m/z=440.2(M+H).1HNMR(270MHz,甲醇l-d4)反p卿2.30(s,3H)3.46(m,8H)6.69(d,聲1.85Hz，1H)6.73(d，聲2.11取1H)7.01(d，7=1.85Hz,1H)7.60(s,1H)7.71(d，>2.11Hz，1H)7.87(s,1H).實施例1574-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=93%,m/z=388.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)Sppm3.45(m，8H)3.79(s,3H)6.72(d,/=2.11Hz1H)6.93(m,3H)實施例1584-氯-N-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=97%,m/z=392.3(M+H).1HNMR(270MHz，甲醇-d4)Sppm3.46(m,8H)6.63(d，/-1.85Hz，1H)6.74(4J-2.38Hz，1H)7.47(m,,2H)7.67(m，3H)7.73(d,2.11Hz,1H).實施例159N-(7-哌嗪-l-基-苯并呋喃-5-基)-4-三氟甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=91%,m/z-426.3(M+H).1HNMR(270甲醇-d4)5ppm3.47(m，8H)6.64(d,.85Hz>1H)6.74械J=2.11Hz，1H)6.92(d，J-l.85Hz,1ff)7.73(d,11Hz,1H)7.84(m，4H).實施例1605一氟—2-甲基—N一(7—派溱—卜基-苯并呋喃-5-基)-苯磺酰胺鹽酸鹽HPLC純度=94%,m/z=3卯.3(M+H).1HNMR(270MHz>甲醇-d4)5ppm2.57(m，3H)3.46(m，8H)6.63(m，1H)6.74(d,A=2.11Hz1H)6.91(d,凡85Hz，1H)7.20(m，1H)7.34(m，1H)7.56(dd，/=8.71，2.64Hz，1H)7.73(d,/=2.11Hz,1H).實施例1615-氯-噻吩-2-磺酸(7-哌嗪-l-基-苯并呋喃-5-基)-酰胺鹽酸鹽HPLC純度=94%,m/z-398.3(M+H).1HNMR(270MHz，，甲醇-d4)Sppm3.48(m,8H)6.68(d,/=2.11Hz,1H)6.79(d,/=2.38Hz,1H)6.97(d/=3.961H)7.01(d,.85Hz,1H)7.25"聲3.96Hz，1H)7.76(d，J-2.38Hz，1H),生物試驗可以使用本領(lǐng)域中公知的體內(nèi)和體外試驗測定本發(fā)明化合物與5-HT6受體的結(jié)合能力，(a)5-HT6固有活性試驗通過測定5-HT在表達人5-HT6受體的HEK293細胞中誘導cAMP增加的抑制情況表征5-HTs受體拮抗劑(參見Boess等(19917)《神經(jīng)藥理學〉XNeuropharmacology)36:713-720)。簡單地說，將HEK293/5_HT6細胞以25,000/孔的密度接種在聚賴氨酸包被的96-孔平板上并使其在置于37。C和5%C02培養(yǎng)箱中的含有5%透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改進Eagle培養(yǎng)基)(不含酚紅)中生長48小時。然后抽吸培養(yǎng)基并用0.1ml分析培養(yǎng)基(含有20mMHEPES、1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和1rag/ml牛血清清蛋白的Hanks平衡鹽溶液)替換。在添加50nl溶于分析培養(yǎng)基的測試物質(zhì)后，將細胞在37X:下和5%C02培養(yǎng)箱中保溫10分鐘。再次抽吸培養(yǎng)基并使用放射性cAMP試劑盒(AmershamPharmaciaBiotech,BI0TRAKRPA559)測定cAMP含量。通過測定使引起的cAMP增加的5-HT受到50%抑制(在[5-HT]=8倍EC5Q時)的濃度來對拮抗劑的效力進行定量，使用公式Ki:IC5。/(l+[5HT]/EC丄本發(fā)明的化合物對5-HT6受體具有選擇性親和性，Ki值為0.5nM-5jaM。此外，這些化合物表現(xiàn)出對5-HT!a、5-HT2a、5-HT2a、5-HT2b、5_HT2(:良好的選擇性。(b)減少食物攝取的體內(nèi)試驗就有關(guān)5-羥色胺和食物攝取的綜述而言，參見Blunde11，J.E.和Halford,J.C.G.(1998):3-羥色胺與食欲調(diào)節(jié)。肥胖的藥物治療的含義"(SerotoninandAppetiteRegulation.ImplicationsforthePharmacologicalTreatmentofObesity.)-《CNS藥物》(CNSDrugs)9:473-495。將肥胖型(ob/ob)小鼠選作篩選用初級動物模型，原因是這種突變小鼠消耗大量食物而產(chǎn)生了高信噪比。為了進一步證實和比較功效數(shù)據(jù)，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物對食物消耗的作用。記錄輸注15小時化合物過程中消耗的食物量。將平均體重為50g(肥胖型)和25g(痩型)的8-9周雄性小鼠(肥胖型C57BL/6JBom-Lep°b和痩野生型C57Bl/6JBom;Bomholtsgaard，Denmark)用于所有研究。使動物單個寄居在23土1X:、40-60%濕度的籠中并可隨意飲水和標準實驗室食物。設(shè)定12/12-小時光照/黑暗至下午5點時取消光照。使動物保持該條件至少1周，此后開始研究。將測試化合物溶于適合于各特定化合物的溶劑，諸如環(huán)糊精、環(huán)糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、鹽水。對每次研究而言制備新鮮溶液。^:用30、50和100mgkg—'天—i的劑量。測試化合物的純度為分析純級。在研究開始時給動物稱重并基于體重隨機分組。使用Alzet微型滲透泵(Model2001D;輸注速率8]al/小時)且基本上按照Alzet技術(shù)信息手冊推薦的條件上樣(AlzaScientificProducts,1997;Teeuwes和Yam,1976)。采用連續(xù)皮下輸注24小時的期限。給該微型滲透泵裝入不同濃度的溶于載體的測試化合物和僅裝入載體溶液并維持在預(yù)溫至37X:的載體中(約1小時)。在短期麻醉劑(甲氧氟氯乙烷/氨氟瞇)作用下經(jīng)皮下植入該微滲透泵。這種手術(shù)步驟持續(xù)約5分鐘。大約需要3小時才能達到化合物的穩(wěn)態(tài)輸送。在植入所述微型滲透泵前2天(基線)和植入后1天的下午5點和8點測定食物丸粒的重量。使用計算機輔助的MettlerToledoPR5002天平進行稱量。對偶然產(chǎn)生的溢出物進行校準。在本研究結(jié)束時，通過頸推脫位處死動物并取軀干血樣用于隨后的血藥濃度分析。用甲醇沉淀血漿樣品中的蛋白、離心并將上清液轉(zhuǎn)入HPLC瓶且注入液相色譜/質(zhì)譜測定系統(tǒng)。將質(zhì)譜儀設(shè)定為電霧化陽離子模式和多反應(yīng)監(jiān)測(帶有轉(zhuǎn)換的MRMm/z316=〉221)。將強制通過原點的標準品的線性回歸分析用于計算未知樣品的濃度。測定連續(xù)3天15小時食物消耗值且基線水平值的百分比對每一只動物而言均來源于治療前和治療后的當天。將該值表示為來自8只動物/劑量組的平均值土SD和士SEM。通過Kruskal-Wallis單道ANOVA、使用基線百分比值進統(tǒng)計學評價。如果統(tǒng)計學顯著性達到p<0.05的水平，則對對照組與治療組之間的統(tǒng)計學比較進行MannWhitneyU-檢驗。本發(fā)明的化合物在50-200mg/kg范圍內(nèi)均表現(xiàn)出作用。表VI-有關(guān)化合物對食物攝取減少的作用的體內(nèi)功效數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>在劑量為14.8mg/kg/d下獲得如表中報導的對食物攝取的作用。在劑量100mg/kg/d下獲得如表中報導的對食物攝取的作用。權(quán)利要求1.通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中環(huán)B是id="icf0002"file="A2008101812340002C2.tif"wi="24"he="19"top="87"left="50"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="yes"/>W是N或-(CH)-，條件是在環(huán)A和B中總共不超過3個W是N，并且所述環(huán)A和B不都是苯基；P是P與R3與同一環(huán)連接且彼此以間位或?qū)ξ慌帕?；R1是(a)C1-6烷基；(b)C1-6烷氧基烷基；(c)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(d)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或(e)基團Ar；Ar是(a)苯基；(b)1-萘基；(c)2-萘基；(d)芐基；(e)肉桂酰基；(f)5-7元、任選芳香的、部分飽和或完全飽和的含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；或(g)含有至少一個根據(jù)(f)的雜環(huán)的二環(huán)系；其中基團Ar在一個或多個位置上被下列基團取代(a)H、X或Y；或(b)5-7元、任選芳香的、部分飽和或完全飽和的各自含有1-4個選自氧、氮和硫的雜原子的雜環(huán)；R2是(a)H；(b)C1-6烷基(c)C1-6烷氧基，(d)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基，或(e)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；或R1和R2連接形成基團(CH2)4O；R3之一是下列基團X和Y獨立為(a)H；(b)鹵素；(c)C1-6烷基；(d)-CF3；(e)羥基；(f)C1-6烷氧基；(g)C1-4鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲?；?l)-OCF3；(m)-CN；(n)直鏈或支鏈C1-6羥基烷基；(o)直鏈或支鏈C1-6鹵代烷；(p)-NH2；(q)-NHR4；(r)-NR4R5；(s)-NO2；(t)-CONR4R5；(u)-NHSO2R4；(v)-NR4COR5；(x)-SO2NR4R5；(z)-C(＝O)R4；(aa)-CO2R4；或(ab)-S(O)nR4；其中n是0、1、2或3；(ac)-S-(C1-6)烷基；(ad)-SCF3；R4和R5獨立為(a)H；(b)C1-6烷基；(c)C3-C7環(huán)烷基；或(d)如對R1所定義的Ar；或者，R4和R5連接形成基團(CH2)2O、(CH2)4O或(CH2)3-5；且R6是(a)H；或(b)直鏈或支鏈C1-6烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中P是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>3.權(quán)利要求1所述的通式IH的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R，、P、X和Y如對通式(I)所定義。4.權(quán)利要求1所述的通式Iv的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(Iy)其中R，、P、X和Y如對通式(I)所定義.5.權(quán)利要求1所述的通式V的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(V)其中R3、P、X和Y如對通式(I)所定義。6.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R'是(a)C卜6烷基；或(e)基團Ar;Ar是(a)苯基；(b)l-萘基；(c)2-萘基；或(f)5-7元、任選芳香的、部分飽和或完全飽和的含有1-4個選自氧、氮和>5危的雜原子的雜環(huán)；其中所述基團Ar在一個或多個位置上被X或Y取代；其中X或Y是(a)H;(b)卣素；(c)Cw烷基；(d)-CF3;(f)d—6烷氧基；(g)d"鏈烯基；(1)-0CF3;或(n)直鏈或支鏈d—6羥基烷基；W是(a)H;或(b)d—3烷基，特別是甲基；或W和R2連接成基團(CH2)40;W是其中W是(a)H;或(b)Ci—6烷基；和X和Y是H。7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R6是甲基。8.權(quán)利要求l所述的化合物，為下列化合物N-[1-(4-甲基-l-哌溱基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2，4-二-氟-1^-[1-(4-甲基-l-哌嗪基)-3-異喹啉基]苯磺酰胺鹽酸鹽；4-溴-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異嗇啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；3-氯-2-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二氯-N-[1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽4-甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-噻吩-2-磺酸[1-(4-曱基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；N-{2-氯-4-[1-(4-曱基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基氨磺酰基]-苯基}乙酰胺鹽酸鹽；2，5-二氯-噻吩-3-磺酸[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基〗-酰胺鹽酸鹽；N-[1-(4-曱基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-3-三氟曱基-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[1-(4-曱基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-4-苯氧基-苯磺酰胺鹽酸鹽；5-溴-2-甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲磺?；?N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3_基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸[1-(4-曱基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-酰胺鹽酸鹽；2,4，6-三甲基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-[1-(4-甲基-哌嗪-l-基)-異喹啉-3-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽。9.權(quán)利要求l所述的化合物，為下列化合物N-(8-{[2-(二甲氨基)乙基]氨基}-5-喹啉基)苯磺酰胺鹽酸鹽。10.權(quán)利要求l所述的化合物，為下列化合物4-甲基-N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6_基)苯磺酰胺三氟乙4-溴-N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-l-基-1，7-二氮雜萘-6-基)萘-l-磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-l-基-1,7-二氮雜萘-6-基)丁-1-磺酰胺三氟乙酸；3-三氟甲基-N-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；3，4-二曱氧基-N-(8-哌喚-l-基-1，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；2，4-二氯4-(8-哌嗪-l-基-l，7-二氮雜萘-6-基)苯磺酰胺三氟乙酸；N-(8-哌嗪-1-基-1,7-二氮雜萘-6-基)噻吩-2-磺酰胺三氟乙酸；l-苯基-N-(8-哌噪-1-基-1，7-二氮雜萘-6-基)曱磺酰胺三氟乙11.權(quán)利要求l化合物的制備方法，其中P是所述的方法包括下列步驟(a)使用脂族或芳香二胺類對2-三氟曱磺酸酯-5-硝基喹啉中的三氟甲磺酸酯基團進行親核芳香取代；(b)還原獲自步驟(a)的2-二胺-5-硝基喹啉中的硝基而生成2-二胺-5-麗2-喹啉；和(c)通過使獲自步驟(b)的2-二胺-5-冊2-喹啉與合適的磺酰氯反應(yīng)合成磺酰胺。12.藥物制劑，含有權(quán)利要求1的化合物作為活性組分和藥物上可接受的稀釋劑或載體。13.調(diào)節(jié)5-HT6受體活性的方法，該方法包括給予在此需要的受治療者有效量的權(quán)利要求1的化合物.14.權(quán)利要求i的化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖、n型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的取代磺酰胺化合物，其中P是磺酰胺或酰胺取代的磺酸，這些化合物能夠用于預(yù)防和治療與肥胖、II型糖尿病和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的醫(yī)學疾病。文檔編號C07DGK101402601SQ20081018123公開日2009年4月8日申請日期2002年6月11日優(yōu)先權(quán)日2001年6月11日發(fā)明者A·莫特,詹森A·詹馬姆,G·約翰森,K·貝爾萊恩,L·特丹伯格,M·索爾,P·考爾迪羅拉,U·布雷姆伯格申請人:比奧維特羅姆股份公開公司