專利名稱：：新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。2、
背景技術(shù)：
碳青霉烯類是20世紀70年代發(fā)展起來的新型廣譜、耐酶、高效p-內(nèi)酰胺類抗生素。1976年，發(fā)現(xiàn)第一個碳青霉烯類抗生素——硫霉素，但由于化學穩(wěn)定性差，未能用于臨床。后來對硫霉素進行化學結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)生了一系列碳青霉烯類衍生物。目前已經(jīng)上市的該類藥品有亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、多尼培南、比阿培南、厄他培南等。其結(jié)構(gòu)特點是，青霉烷母核1位的硫被碳取代，2位具有雙鍵，復合了青霉素的五元環(huán)和頭孢菌素的共軛雙鍵活化(3-內(nèi)酰胺環(huán)的作用；6位羥乙基側(cè)鏈為反式構(gòu)象。例如，在CN97196245.6中公開了碳青霉烯類衍生物，其中將巰基吡咯烷酮連接到碳青霉烯環(huán)的3-位上。結(jié)構(gòu)式如下所示其所述化合物的衍生物、鹽或酯主要是用在制備抗幽門螺桿菌的藥物中，主要用于治療和預防由幽門螺桿菌所引起的感染性疾病，雖有有良好的抗菌活性，由于目前臨床細菌耐藥性的不斷增加，對耐藥菌的效果仍不理想，抗菌譜相對較窄，效果不令人滿意的，同時由于注射給藥的局限性，己不能滿足臨床需要。因此，具有高PBPs親和力以及DHP-I抗性的碳青霉烯類化合物成為該類藥物開發(fā)的重點。3、
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物(I)其中W表示氫原子或C卜6烷基；f代表羧基，—COOI^或易水解的酯，所述的W代表羧基保護基;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>尺3表示氫原子，氨基保護基，n代表0—3的整數(shù)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>或優(yōu)選的化合物為-其中，Ri代表氫原子或d-4垸基；W代表羧基，一cooW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自垸酰氧垸基酯、烷氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧垸基酯、環(huán)烷氧基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>W表示氫原子，氨基保護基，v\或所述的氨基保護基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；?、乙酰基、烯丙氧基羰基、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或n代表0，l或2。進一步優(yōu)選的化合物為其中，RM戈表氫原子或甲基；W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基節(jié)基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧小乙酯、環(huán)己烷氧甲酰氧小乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；lV義人KRS表示氫原子，氨基保護基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>，所述的氨基保護基，選自甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或重氮基；n代表0，1或2。更進一步優(yōu)選化合物為-其中，R'代表甲基；W代表羧基，一COOW或易水解的酯，所述的R"代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、對硝基芐基、烯丙基或芐基，所述的易水解的酯，選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；W表示氫原子，氨基保護基，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>，所述的氨基保護基，選自甲基、叔丁基、甲?；?、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基或重氮基；n代表O，l或2。本發(fā)明所述的"d-6烷基"包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、異戊基、己基等。本發(fā)明所述"羧基保護基"指常規(guī)用于取代羧酸酸性質(zhì)子的保護基團。此基團的實例包括甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲氧乙基甲基、烯丙基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、對溴苯甲酰甲基、(X-甲基苯甲酰甲基、對甲氧基苯甲酰甲基、二?；谆?、N-鄰苯二甲酰亞氨基甲基、乙基、2，2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、(o-氯代垸基、2-(三甲基甲硅垸基)乙基、2-甲硫基乙基、2-(對硝基苯硫基)乙基、2-(對甲苯硫基)乙基、l-甲基-l-苯乙基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、二(鄰硝基苯基)甲基、9-芴基甲基、2-(9,10-二氧代)芴基甲基、5-二苯硫基、芐基、2,4，6-三甲基芐基、對溴芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基、胡椒基、4-吡啶甲基、三甲基甲硅垸基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅垸基、異丙基二甲基甲硅垸基、二苯基甲基、苯基二甲基甲硅烷基、S-叔丁基、S-苯基、S-2-吡啶基、N-羥基哌啶基、N-羥基琥珀酰亞氨基、N-羥基鄰苯二甲酰亞氨基、N-羥基苯并三唑基、0-?；?、2，4-二硝基苯硫基、2-垸基-l,3-噁唑啉、4-烷基-5-氧代-l,3-噁唑垸、5-烷基-4-氧代-1，3-二噁垸、三乙基錫烷、三正丁基錫烷；N,N'-二異丙基酰肼等。本發(fā)明所述"氨基保護基"指常規(guī)用于取代氨基酸性質(zhì)子的保護基團，此類基團的實例包括重氮基、甲基、環(huán)丙甲基、l-甲基-l-環(huán)丙甲基、二異丙甲基、9-荷甲基、9-(2-硫代)芴甲基、2-呋喃甲基、2,2,2-三氯甲基、2-鹵代甲基、乙基、2-碘乙基、2-三甲基甲硅垸基乙基、2-甲硫基乙基、2-甲磺?；一?、2-(對甲苯磺?；?乙基、2-磷絲基乙基、1，1-二甲基-3-(^>1-二甲基甲酰氨基)丙基、1，l-二苯基-3-(N，N-二乙氨萄丙基、l-甲基-l-(金剛烷基)乙基、1-甲基-l-苯乙基、l-甲基-l-(3,5-二甲氧苯萄乙基、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基、l-甲基-H對苯偶氮基苯基)乙基、1，1-二甲基-2,2,2-三氯乙基、1,1-二甲基-2-氰乙基、異丁基、叔丁基、叔戊基、環(huán)丁基、1-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、1-甲基環(huán)己基、l-金剛垸基、異冰片基、乙烯基、烯丙基、肉桂基、苯基、2,4,6-三叔丁基苯基、間硝基苯基、S-苯基、8-喹啉基、N-羥基哌啶基、4-(l，4-二甲基哌啶基)、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、芐基、2,4,6-三甲基芐基，對甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、對癸氧基芐基、對硝基芐基、鄰硝基芐基、3,4-二甲氧基-6-硝基芐基、對溴芐基、氯芐基、2,4-二氯芐基、對氰基芐基、鄰(N,N-二甲基甲酰氨基)芐基、間-氯-對-酰氧基芐基、對(二羥基硼垸基)芐基、對(苯偶氮基)芐基、對(對甲氧基苯偶氮基)芐基、5-苯并異噁唑基甲基、9-蒽基甲基、二苯甲基、苯基(鄰硝基苯基)甲基、二(2-吡啶基)甲基、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基、異煙堿基、S-芐基、N'-哌定基羰基、N，-對甲苯磺?；被驶癗'-苯氨基硫代羰基的氨基甲酸酯；甲?；?、乙?；?、乙?；?吡啶鑰、(N，-二硫代芐氧羰基氨基)乙?；?、3-苯基丙酰基、3-(對羥苯基)丙?；?-(鄰硝基苯基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰硝基苯氧基)丙?；?、2-甲基-2-(鄰苯偶氮基苯氧基)丙酰基、4-氯代丁?；?、異丁?；?、鄰硝基肉桂酰基、吡啶甲酰基、N'-乙酰甲硫氨?；?、N'-苯甲?；?苯基垸基、苯甲?；?、對苯基苯甲?；?、對甲氧基苯甲?；?、鄰硝基苯甲?；⑧?苯甲酰氧基甲基傳甲?；蛯?P-苯甲酰基的酰胺；鄰苯二甲酰基、2,3-二苯基馬來?；投虼牾；沫h(huán)亞酰胺；烯丙基、烯丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、苯甲酰甲基、3-乙酰氧基丙基、4-硝基-1-環(huán)己基-2-氧代-3-吡咯垸-3-基、季銨鹽、甲氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、芐氧基甲基、新戊?；谆?、[l-(綜氧羰基氨基)]-2,2,2,三氟乙基、[-三氟甲基-l-(對氯苯氧基甲氧基)2,2，2，-三氟]乙基、2-四氫吡喃基、2,4-二硝基苯基、芐基、3，4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、二(對甲氧苯基)甲基、三苯甲基、(對甲氧苯基)二苯基甲基、二苯基-4-吡啶基甲基、2-吡啶甲基N，-氧化物、5-二苯丙環(huán)庚垸基、(N',N，-二甲氨基亞甲基)、N,N'-異亞丙基、亞芐基、對甲氧基亞芐基、對硝基亞芐基、亞水楊基、5-氯亞水楊基、二苯亞甲基、(5-氯-2-羥苯基)苯基亞甲基、?；蚁┗?、5,6-二甲基-3-氧代-1-環(huán)己烯基、硼烷、[苯基(五羰基鉻或鎢)]羰基、銅或鋅螯合物、硝基、亞硝基、氧化物、二苯基膦基、二甲硫基氧膦基、二苯硫基氧膦基、二乙基磷?；?、二芐基磷酰基、二苯基磷?；?、磷?；?、三甲基甲硅烷基、苯硫基、鄰硝基苯硫基、2,4-二硝基苯硫基、2-硝基-4-甲氧基苯硫基、三苯甲硫基、苯磺?；?、對甲氧基苯磺?；?,4,6-三甲基苯磺?；?、甲基磺?；⒈郊谆酋；?、對甲苯甲磺酰基、三氟甲基磺?；⒈郊柞＜谆酋；取８M一步優(yōu)選的個別化合物選自化學名稱(411，58，68)-3-[(33)-2-氧代-1-(^1仏吡咯烷-3-基^比咯垸-3-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物1:結(jié)構(gòu)式COOHOLvNH化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-1-(N-氮雜環(huán)丁垸-3-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(111)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物2:結(jié)構(gòu)式-S,tOOHOV--NH化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰基]-吡咯垸-3-基]吡咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-卜羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物OH結(jié)構(gòu)式:OH化學名稱(4R，5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰基]-氮雜環(huán)丁烷-3-基]吡咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物4:結(jié)構(gòu)式化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲酰基-吡咯烷-3-萄吡咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物5:結(jié)構(gòu)式化學名稱(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲?；?氮雜環(huán)丁烷-3-萄吡咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，以下簡稱化合物6:結(jié)構(gòu)式本發(fā)明還提供了上述化合物的制備方法，但不僅限于以下方法，反應方程式如下:反應步驟步驟l:中間體l的制備于千燥的反應瓶中，加入原料1和四氫呋喃，攪拌溶解后，加入粉狀碳酸鉀，升溫至回流。滴加原料2的四氫呋喃溶液。滴加完畢后，保溫攪拌反應。將反應液過濾，減壓濃縮至干，加入鹽酸，攪拌，以稀堿溶液調(diào)節(jié)pH值，析出固體，固體以甲醇/丙酮混合溶液重結(jié)晶，得側(cè)鏈巰基化合物備用。于干燥反應瓶中，加入原料3的乙腈溶液，冷卻，加入二異丙基乙胺和所制得的側(cè)鏈巰基化合物的乙腈溶液，攪拌。反應完畢后，加乙酸乙酯稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得中間體l。步驟2中間體2的制備將中間體1加入二氯甲垸中，加入苯甲醚和硝基甲垸，于低溫下滴加三氯化鋁的硝基甲烷溶液，攪拌，加入水，析出固體，過濾，得濾餅，即中間體2。步驟3本發(fā)明化合物的制備將中間體2溶于THF和水的混合液中，加入鈀-炭和氯化鎂，室溫5MPa氫壓下攪拌反應，濾除鈀炭，濾液中加入THF，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂，靜置，分出水層，重復操作1次。水相合并，慢慢滴入甲醇，攪拌，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，即得本發(fā)明化合物。以上反應方程式中的R1、R3、n代表的意義如前文所述，本發(fā)明化合物碳青霉烯母核上的羧基也可以被羧基保護基保護，或者可以成體內(nèi)易水解的酯，即通式(I)所述的本發(fā)明化合物。本發(fā)明上述任一化合物藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。本發(fā)明要求保護的化合物易水解的酯，包括烷酰氧烷基酯，例如乙酰氧甲酯、丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、異丙基甲酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、新戊基甲酰氧甲酯、異丁基甲酰氧甲酯、新戊乙酰氧甲酯、辛酰氧甲酯、癸酰氧甲酯等；烷氧羰氧基烷基酯，例如甲氧基甲酰氧甲酯、乙氧基甲酰氧甲酯、異丙氧基甲酰氧-l-乙酯、己氧基甲酰氧-l-乙酯、辛氧基甲酰氧-l-乙酯、癸氧基甲酰氧-l-乙酯、十二垸氧基甲酰氧-l-乙酯等；烷氧基甲酯，例如甲氧甲酯、l-異丙氧甲酯等；烷酰氨基甲酯，例如甲酰氨基甲酯、乙酰氨基甲酯等；環(huán)烷酰氧烷基酯，例如環(huán)己烷基甲酰氧甲酯、環(huán)己垸基甲酰氧-l-乙酯、l-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧-l-乙酯、4-甲基-環(huán)己烷基甲酰氧甲酯等；環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，例如環(huán)戊烷氧基甲酰氧-l-乙酯、環(huán)己烷氧基甲酰氧-1-乙酯等;(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯酯等。優(yōu)選為丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、叔丁基甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧甲基酯、異丙氧甲酰氧-l-乙基酯、環(huán)己烷氧甲酰氧-l-乙基酯、(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯等。本發(fā)明所述異構(gòu)體是指其所有差向立體異構(gòu)、順反幾何異構(gòu)體、非對映異構(gòu)及互變異構(gòu)形式。當一個鍵用一個楔表示時，這表明在三維上該鍵將從紙面出來，而當一個鍵是陰影時，這表明在三維上該鍵將返入紙面中。式(I)化合物具有許多立體中心，即在4-位上；在上。通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體可以是水合物形式。水合作用可以在制備過程中完成或者可以利用原始無水產(chǎn)物的吸濕性逐漸進行。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與其它藥用活性成分的藥物組合物，如西司他丁及其鈉鹽、倍他米隆等。本發(fā)明進一步要求保護包括上面所述的任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為臨床上或藥學上可接受的任一劑型，優(yōu)選為口服制劑或注射劑。其中含有生理有效量的通式(I)所示的化合物0.05g5g，可以為0.05g、O.lg、0.125g、0.2g、0.25g、0.3g、0.4g、0.5g、0.6g、0.75g、lg、1.25g、1.5g、1.75g、2g、2.5g、3g、4g、5g等。本發(fā)明任一化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物，可以口服或腸胃外給藥等方式施用于需要這種治療的患者。用于腸胃外給藥時，可制成注射劑。注射劑系指藥物制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑，注射劑可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。注射液系指藥物制成的供注射入體內(nèi)用的無菌溶液型注射液、乳液型注射液或混懸型注射液，可用于肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等；其規(guī)格有l(wèi)ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、lOOml、200ml、250ml、500ml等，其中供靜脈滴注用的大體積(一般不小于100ml)注射液也稱靜脈輸液。注射用無菌粉末系指藥物制成的供臨用前用適宜的無菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無菌粉末或無菌塊狀物，可用適宜的注射用溶劑配制后注射，也可用靜脈輸液配制后靜脈滴注；無菌粉末用溶媒結(jié)晶法、噴霧干燥法或冷凍干燥法等制得。注射用濃溶液系指藥物制成的供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液。制成注射劑時，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，可選用水性溶劑或非水性溶劑。最常用的水性溶劑為注射用水，也可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液；常用的非水性溶劑為植物油，主要為供注射用大豆油，其他還有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射劑時，可以不加入附加劑，也可根據(jù)藥物的性質(zhì)加入適宜的附加劑，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、填充劑、抗氧劑、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等。常用的滲透壓調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、葡萄糖、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、山梨醇等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖；常用的pH值調(diào)節(jié)劑包括醋酸-醋酸鈉、乳酸、枸櫞酸-枸櫞酸鈉、碳酸氫鈉-碳酸鈉等；常用的增溶劑包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充劑包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等；常用抑菌劑為苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射劑常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。用于口服時，可制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；也可制成口服液體制劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。片劑系指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，以口服普通片為主，另有含片、舌下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等。膠囊劑系指藥物或加有輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑，依據(jù)其溶解與釋放特性，可分為硬膠囊(通稱為膠囊)、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等。丸劑系指藥物與適宜的輔料均勻混合，以適當方法制成的球狀或類球狀固體制劑，包括滴丸、糖丸、小丸等。顆粒劑系指藥物與適宜的輔料制成具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑，可分為可溶顆粒(通稱為顆粒)、混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒和控釋顆粒等。口服溶液劑系指藥物溶解于適宜溶劑中制成供口服的澄清液體制劑?？诜鞈覄┫抵鸽y溶性固體藥物，分散在液體介質(zhì)中，制成供口服的混懸液體制劑，也包括干混懸劑或濃混懸液。糖漿劑系指含有藥物的濃蔗糖水溶液。制成口服制劑時，可以加入適宜的填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑等。常用填充劑包括淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預膠化淀粉、甘露醇等；常用粘合劑包括羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；常用崩解劑包括干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；常用潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、十二垸基硫酸鈉、微粉硅膠等。本發(fā)明還提供了新型巰基吡咯垸酮碳青霉烯類衍生物在制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。本發(fā)明的新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌如甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、銅綠假單胞菌和不動桿菌屬細菌均有較好的抗菌活性，可用于治療和/或預防由病原微生物引起的各種疾病，如呼吸道感染和泌尿道感染。通常，己經(jīng)發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類對溫血動物來說是無毒的，而這個通則也適用于本發(fā)明化合物。將本發(fā)明的優(yōu)選化合物以能預防細菌感染所需要的過量劑量對小鼠給藥，未觀察到由本發(fā)明化合物所引起的明顯的中毒病兆或副作用。本發(fā)明的新型巰基吡咯垸酮碳青霉烯類衍生物與最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(1)本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗菌活性并且顯示低毒性，能被安全的用于治療和/或預防各種哺乳動物(包括人類)由敏感菌所引起的各種疾??；(2)本發(fā)明進行了體內(nèi)和體外的抗菌試驗，表明本發(fā)明化合物對PBPs親和力強，抗菌譜廣，抗菌活性高，對革蘭陽性和陰性、需氧和厭氧菌以及醫(yī)院臨床病原菌均有較好的抗菌活性，尤其對革蘭陽性和陰性耐藥菌顯示出突出的抗菌活性；(3)本發(fā)明化合物對P-內(nèi)酰胺酶和DHP-1穩(wěn)定，可以單藥給藥；(4)本發(fā)明化合物具有抗菌作用持久，用藥方便；(5)本發(fā)明化合物制備工藝簡單，藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，易于進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。以下通過體外抗菌實驗進一步闡述本發(fā)明的新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物的有益效果，但不應將此理解為本發(fā)明的新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物僅具有下列有益效果。實驗例本發(fā)明化合物的抗菌譜及體外抗菌活性供試菌種臨床分離菌株革蘭陽性菌甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)25株、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)22株、青霉素敏感肺炎鏈球菌(PSSP)15株、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)16株、糞腸球菌20株、屎腸球菌15株；革蘭陰性菌氨芐西林敏感流感嗜血桿菌13株、耐氨芐西林流感嗜血桿菌15株、大腸埃希菌12株、肺炎克雷伯菌23株、奇異變形桿菌21株、粘質(zhì)沙雷氏菌17株、陰溝腸桿菌16株、銅綠假單胞菌20株、粘膜炎莫拉菌菌15株；幽門螺旋桿菌15株。厭氧菌脆弱擬桿菌5株。供試品化合物1一6:名稱如前文所述，自制；亞胺培南市購；美羅培南市購；CN97196245.6公開化合物制備方法參見專利CN97196245.6，結(jié)構(gòu)見
背景技術(shù)：
。實驗方法瓊脂稀釋法。實驗結(jié)果和結(jié)論表1本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陽性菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2本發(fā)明化合物對臨床分離革蘭陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC,w(ng/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2(續(xù))本發(fā)明化合物對臨床分離革j蘭陰性菌的抗菌活性抗菌活性MIC-w(fig/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表3本發(fā)明化合物對臨床分離厭氧菌的抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由表1實驗結(jié)果可知，本發(fā)明新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物對臨床分離的各類革蘭陽性菌具有良好的抗菌活性，其抗菌活性強于亞胺培南、美羅培南和CN97196245.6公開化合物。由表2實驗結(jié)果可知，與比亞胺培南、美羅培南和CN97196245.6公開化合物相比，本發(fā)明新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物對臨床分離的各類革蘭陰性菌具有較強的抗菌活性。由表3實驗結(jié)果可見，本發(fā)明新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物對臨床分離的厭氧菌具有很好的抗菌活性，比亞胺培南、美羅培南和CN97196245.6公開化合物的抗菌活性強。上述實驗結(jié)果表明，本發(fā)明化合物同最接近的現(xiàn)有技術(shù)相比，效果更優(yōu)，具有抗菌譜廣、抗菌活性高的優(yōu)點，為具有很好的臨床應用潛力的碳青霉烯抗生素。具體實施方式以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實施例中各劑型的輔料可以用藥學上可接受的輔料替換，或者減少、增加。實施例1f3S)-2-氧代-3-巰基-l-fN-叔丁氧幾基吡咯烷-3-基)吡咯垸的制備于干燥的反應瓶中，加入(3S)-3-甲酰巰基-2-氧代吡咯垸14.5g(O.lmol)和200ml四氫呋喃，攪拌溶解后，加入粉狀碳酸鉀"g，升溫至回流。滴加N-l-叔丁氧基-3-溴-吡咯垸25g(O.lmol)/100ml的四氫呋喃溶液。滴加完畢后，保溫攪拌反應2h。將反應液過濾，減壓濃縮至干，加入3mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)pH8以上，析出黃色固體，固體以甲醇/丙酮混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色固體21g，收率73.4%。實施例2f3S)-2-氧代-3-巰基-l-(N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁垸-3-基)吡咯垸制備于干燥的反應瓶中，加入(3S)-3-甲酰巰基-2-氧代吡咯垸14.5g(O.lmol)和300ml四氫呋烷26g(O.llmol)，加畢后保溫攪拌反應4h，將反應液過濾，減壓濃縮至干，加入3mol/L的鹽酸100ml，攪拌2h，以稀堿溶液調(diào)節(jié)至堿性，析出黃色固體，固體以甲醇/丙酮混合溶液重結(jié)晶，得淡黃色固體18.7g，收率65.3%。實施例3(4R,5S,6S)-3-(3S)-2-氧代-l-fN-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基1硫基-6-(儀)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備于干燥反應瓶中，加入(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.8g(30mmol)的乙腈(180ml)溶液冷至-10。C以下，加入二異丙基乙胺7ml和(3S)-2-氧代-3-巰基小(N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)吡咯烷10g(35mmol)的乙腈100ml溶液，0'C攪拌15h。反應完畢后，加乙酸乙酯500ml稀釋，依次用水、飽和鹽水洗，有機層干燥、濃縮，得淺黃色固體15.8g,收率82.7%。實施例4(4R,5S,6S)-3-f3S)-2-氧代-l-(N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基l硫基-6-((11^)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3,2,01-2-烯-2-羧酸對硝基節(jié)酯的制備具體制備方法參考實施例3。投(4R,5S,6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6-[(1R)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯17.8g(30mmo1)，(3S)-2-氧代-3-巰基-l-(N-叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁垸-3-基)吡咯垸9g(33mmo1)。得目標化合物14.3g,收率77.1%。實施例5(4R,5S,6S)-3-f3S)-2-氧代-l-fN-lH-吡咯烷-3-基)吡咯烷-3-基l硫基-6-fflR)-l-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備將(4R，5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-(N-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)卩比咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯15.8g(25畫o1)的1OOml二氯甲烷中，加入苯甲醚20ml和硝基甲烷40ml，于-5(TC下滴加lmol/L三氯化鋁的硝基甲烷溶液200ml，-40'C攪拌2h,加入水400ml，析出固體，過濾，濾餅無須干燥即可投入下步使用。實施例6(4R,5S,6S)-3-『(3SV2-氧代-l-(N-lH-氮雜環(huán)丁垸-3-基)卩比咯垸-3-基l硫基-6-(漢)-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,01-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯的制備具體制備方法參考實施例5。投(411，58，68)-3-[(38)-2-氧代-1-(^叔丁氧羰基氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯垸-3-萄硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯15.4g(25mmd)。得目標化合物，直接投入下步使用。實施例7(4R,5S,6S)-3-K3S)-2-氧代-l-fN-lH-吡咯垸-3-基)吡咯烷-3-基l硫基-6-KlRVl-羥乙基l-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-3,2,01-2-烯-2-羧酸(化合物l)的制備將(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-1-(N-1H-吡咯烷-3-基)卩比咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基H-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2，0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯溶于90mlTHF和水55ml的混合液中，加入0%鈀-炭(3g)和氯化鎂(1.5g)，室溫5MPa氫壓下攪拌反應2h,濾除鈀炭，濾液中加入THF400ml，分層，收集水層。再向THF中加入氯化鎂0.8g，靜置，分出水層，重復操作l次。水相合并，0'C慢慢滴入甲醇58ml，-l(TC攪拌lh，過濾，濾餅用水-異丙醇重結(jié)晶，得白色晶體5.1g，收率51.6%。分子式CI8H25N305S分子量395.47元素分析C,54.64%;H，6.52°/0;N，10.47%;S,8.00o/o(計算:C,54.67%;H,6.37%;N，10.63%;S,8.11%)實施例8(4R,5S,6S)-3-f3S)-2-氧代-l-(N-lH-氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯烷-3-基l硫基-6-1(110-1-羥乙基1-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-3，2,01-2-烯-2-羧酸(化合物2)的制備具體制備方法參考實施例7。投(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-(N-lH-氮雜環(huán)丁烷-3-基)吡咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-徑乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸對硝基芐酯。得目標化合物5.5g,收率57.1%。分子式C17H23N305S分子量381.45元素分析C,53.59%;H,6.23%;N,10.85%;S，8.34%(計算:C,53.53%;H，6.08%;N,11.02%;S,8.41%)根據(jù)以上實施例制備方法還可以制備出以下化合物化學名稱(4R,5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代小[[N-[(2-氨基叔丁基)乙?；鵠-吡咯垸-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙?；鵠-氮雜環(huán)丁垸-3-基]吡咯烷-3-萄硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲?；?吡咯垸-3-萄吡咯垸-3-基]硫基-6-[(111)小羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>化學名稱(4R，5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲酰基-氮雜環(huán)丁烷-3-基]吡咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-卜氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>實施例9本發(fā)明化合物無菌粉針的制備1、處方處方l:化合物1-6或其衍生物中的任意一種250g(以化合物計)處方2:處方3:處方4:共制備畫支化合物1-6或其衍生物中的任意--種500g(以化合物計)共制備1000支化合物1-6或其衍生物中的任意--種1000g(以化合物計)共制備1000支化合物1-6或其衍生物中的任意--種2000g(以化合物計)共制備1000支2、制備工藝將制備所用的抗生素玻璃瓶、膠塞等進行無菌處理；按處方稱取原料(折算后投料)，將無菌粉末置于分裝機中分裝，隨時檢測裝量；加塞，壓蓋，成品全檢，包裝入庫。實施例IO本發(fā)明化合物片劑的制備K處方:處方l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>處方2<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>2、制備工藝將原料粉碎過100目篩，其余輔料分別過IOO目篩，備用；按照處方量稱取原料和輔料；將羥丙甲纖維素溶于水中制成2%的水溶液備用；將化合物l-6或其衍生物中的任意一種、預膠化淀粉、低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素混合均勻，加入2%HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材；過20目篩制顆粒；顆粒在60'C的條件下烘干；干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂、微粉硅膠和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻；取樣，半成品化驗；按照化驗確定的片重壓片；成品全檢，包裝入庫。權(quán)利要求1、通式(I)所示的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中R1表示氫原子或C1-6烷基；R2代表羧基，-COOR4或易水解的酯，所述的R4代表羧基保護基；R3表示氫原子，氨基保護基，n代表0-3的整數(shù)。2、如權(quán)利要求1所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，R'代表氫原子或C卜4烷基；RM戈表羧基，一COOR"或易水解的酯，所述的R"代表羧基保護基，選自甲基、甲氧基甲基、甲硫甲基、芐氧甲基、苯甲酰甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自垸酰氧垸基酯、垸氧基酰氧烷基酯、環(huán)烷酰氧烷基酯、環(huán)烷氧基酰氧垸基酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>113表示氫原子，氨基保護基，zv\或所述的氨基保護基，選自甲基、乙基、叔丁基、芐基、甲?；⒁阴；⑾┍趸驶?、苯甲酰甲基、叔丁氧基羰基、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、3-乙酰氧基丙基或n代表O，l或2。3、如權(quán)利要求2所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，RM戈表氫原子或甲基；W代表羧基，一cooi^或易水解的酯，所述的w代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、烯丙基、芐基、對硝基芐基、對甲氧基芐基或二苯基甲基，所述的易水解的酯，選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酉旨、異丙氧甲酰氧-l-乙酉旨、環(huán)己烷氧甲酰氧-1-乙酯或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；義人^W表示氫原子，氨基保護基，^^^"^"或H，所述的氨基保護基，選自甲基、叔丁基、甲?；⑹宥⊙趸驶⑾┍趸驶?、對硝基芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基或重氮基；n代表0，l或2。4、如權(quán)利要求3所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物其中，Ri代表甲基；W代表羧基，一COOR"或易水解的酯，所述的W代表羧基保護基，選自甲基、叔丁基、對硝基芐基、烯丙基或芐基，所述的易水解的酯，選自丙酰氧甲酯、丁酰氧甲酯、叔丁基甲酰氧甲酯、異丙氧甲酰氧甲酯或者(5-甲基-2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；義人WW表示氫原子，氨基保護基，^^^t或H，所述的氨基保護基，選自甲基、叔丁基、甲酰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基或重氮基；n代表O，1或2。5、如權(quán)利要求4所述的化合物，選自(4R，5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-(N-l/f-吡咯烷-3-基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R,5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-(N-l/Z-氮雜環(huán)丁垸-3-基)B比咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(4R，5S,6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰基]-吡咯垸-3-基]P比咯烷-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，(4R，5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰基]-氮雜環(huán)丁垸-3-基]口比咯垸-3-基]硫基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，(451，58，68>3-[(38)-2-氧代-1-[[]^[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲?；?比咯烷-3-基]吡咯垸-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)-[3,2,0]-2-烯-2-羧酸，或(4R,5S，6S)-3-[(3S)-2-氧代-l-[[N-[(2-氨基叔丁基)乙酰氨基]甲?；?氮雜環(huán)丁烷-3-基]P比咯烷-3-基喊基-6-[(lR)-l-羥乙基]-4-甲基-7-氧-l-氮雜雙環(huán)-[3，2，0]-2-烯-2-羧酸，及其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物。6、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其藥學上可接受的鹽包括乙酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽。7、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物，其易水解的酯包括烷酰氧烷基酯，烷氧羰氧基烷基酯，烷氧基甲酯，垸酰氨基甲酯，環(huán)烷酰氧烷基酯，環(huán)烷氧基酰氧烷基酯，(5-甲基-2-氧代-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-萄甲基酯，2-[(2-甲基丙氧基滯基]-2-戊烯酯。8、包括權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學上可接受的任一劑型。9、如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，含有權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、或其酯或鹽的水合物0.05g5g作為必需的活性成分。10、如權(quán)利要求15任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物、及其酯或鹽的水合物，在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及通式(I)所示的新型巰基吡咯烷酮碳青霉烯類衍生物、其藥學上可接受的鹽、其易水解的酯、其異構(gòu)體、其水合物，及其酯或鹽的水合物其中R¹、R²、R³、n如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物用于治療和/或預防感染性疾病的藥物中的應用。文檔編號C07D477/20GK101260108SQ20081008673公開日2008年9月10日申請日期2008年3月10日優(yōu)先權(quán)日2007年3月11日發(fā)明者黃振華申請人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司