專利名稱：一種舒巴坦制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及有機合成領域，尤其是涉及醫(yī)藥有機化學合成方法，具體涉及舒巴坦的合成方法。
背景技術：
舒巴坦對β-內酰胺酶具有較強的、不可逆的抑制作用，可與多種β-內酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。以6-APA為原料，在氫溴酸存在條件下，以溴素為溴化劑，進行雙溴化反應，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化、再以鋅粉或鎂粉為還原劑脫溴，經(jīng)三步反應制得β-內酰胺酶抑制劑——舒巴坦?，F(xiàn)有的在以6-APA為主要原料制備舒巴坦的三步反應過程中的第三步反應——二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦的合成技術方法中，存在如下不足1、現(xiàn)有技術主要采用鋅粉或鎂粉為還原劑進行還原脫溴，在生產(chǎn)過程中要求鋅粉或鎂粉有較高純度同時，尚需對鋅粉或鎂粉的表面進行酸洗純化，以保證產(chǎn)物的質量，現(xiàn)有技術增加了工藝復雜程度，反應過程穩(wěn)定性差，產(chǎn)品收率偏低。2、現(xiàn)有技術采用鋅粉或鎂粉為還原劑進行還原脫溴制備的舒巴坦另一致命的缺點是，產(chǎn)品中不可避免的含有微量的鋅或鎂元素，產(chǎn)品在進行濁度檢驗時，難以達到中華人民共和國2000藥典的要求。3、由二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦另一種方法是采用雷氏鎳為催化劑進行催化氫化還原脫溴。該方法的缺憾在于氫化催化劑雷氏鎳的活性低，需要在反應壓力高達7MPa以上反應才能順利進行。對設備要求高，工藝過程復雜，投資大，無形中增加了生產(chǎn)成本。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于提供一種舒巴坦制備方法。
本發(fā)明所述的舒巴坦制備方法，是將二溴青霉烷砜酸在金屬鈀負載量為5％或10％的鈀碳催化劑存在下通入氫氣還原脫溴制得。
本發(fā)明所述的舒巴坦制備方法，具體是在25～35％的二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入金屬鈀負載量為5％或10％鈀碳催化劑；氮氣、氫氣分別置換2～4次，最后通入氫氣0.1～0.6MPa，在30～45℃反應2～4小時；然后回收催化劑，反應液在用30～45℃下減壓(0.005～0.010MPa)蒸出乙酸乙酯至析晶，降溫至0～8℃，過濾得到舒巴坦粗品；用活性碳或活性白土吸附提純。
本發(fā)明所述的二溴青霉烷砜酸，是以6-APA為原料，在氫溴酸存在條件下，以溴素為溴化劑，進行雙溴化反應，然后經(jīng)高錳酸鉀氧化的方法制備的，具體步驟可以參考2005年第9期“精細化工原料劑中間體”文獻。
本發(fā)明所述的鈀碳催化劑為石化領域使用的加氫催化劑。本發(fā)明所述的鈀碳催化劑其中金屬鈀負載量為5％或10％。本發(fā)明所述的鈀碳催化劑用量為反應液總量的0.5～1.5％。
本發(fā)明所述的減壓蒸出乙酸乙酯具體含有以下步驟在30～45℃水浴，壓力0.005～0.010MPa下蒸出乙酸乙酯至有結晶析出時，補加反應液體積的0.5～1.0倍的蒸餾水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至0～8℃，結晶析出舒巴坦，過濾得粗品。
本發(fā)明所述的舒巴坦制備方法中舒巴坦提純方法最好是使用活性碳吸附提純。
本發(fā)明所述的活性碳吸附提純方法含有以下步驟在舒巴坦粗品中加入10～30倍(重量比)蒸餾水，最好加入15～20倍的蒸餾水；加入混合液0.4～1.0％(重量比)的活性碳，最好加入混合液0.5～0.6％(重量比)的活性碳；升溫至20～40℃，攪拌0.3～1.0h，最好攪拌0.5～0.7h；趁熱過濾，濾液快速冷卻至0～6℃，濾液快速冷卻最好至1～3℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦。
本發(fā)明所述的舒巴坦制備方法采用鈀碳催化劑催化加氫還原脫溴，然后使用活性碳吸附提純制備舒巴坦，使用的脫溴反應條件溫和，具有反應工藝簡單、反應過程穩(wěn)定性好，產(chǎn)品純度高等優(yōu)點，產(chǎn)品收率可達90％以上。由于本發(fā)明過程中沒有使用鎂或鋅元素，產(chǎn)品不含鎂或鋅元素，產(chǎn)品濁度好，產(chǎn)品的質量符合中華人民共和國2000藥典的要求。
具體實施例以下實施例使本專業(yè)技術人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1將含有29.5％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯L溶液220mL，加入500mL磁力攪拌高壓釜中，加入金屬鈀負載量為5％的鈀碳催化劑2g，封好高壓釜，通入氮氣再放空，重復置換2次，再通入氫氣并放空2次，最后通入氫氣至0.2MPa壓力，40℃下快速攪拌反應，觀察高壓釜內壓力變化，并不斷補充氫氣以使壓力保持不變。當釜內壓力不變時繼續(xù)攪拌反應2h，排空釜內氫氣，取出反應液，過濾回收催化劑，反應液在攪拌狀態(tài)下，在35℃恒溫水浴、壓力為0.007Mpa下減壓蒸出乙酸乙酯至析晶，再加補加150mL水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至3℃，攪拌1小時，過濾得舒巴坦粗品38.43g，產(chǎn)品單程性收率86.5％，濾液約80mL，含有3.3％的舒巴坦，可回收舒巴坦約2.5g，產(chǎn)品的總收率為92.5％。
將上述白色固體舒巴坦粗品38.43g加入500mL蒸餾水中，升溫至35℃待全部溶解，加活性碳3.0g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至3℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦35.33g，精制收率為92％，mp154～156℃(分解)。紅外光譜(KBr)γmax3500，1770，1755，1740，1320，1120cm-1，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)1.42(3H，s，CH3)；1.52(3H，s，CH3)；3.38(1H，d，6-H)；3.46(1H，ds，6-H)；4.35(1H，s，3-H)；4.75(1H，q，5-H)；7.28(1H，s，O-H)。
實施例2將含有26.7％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液250mL，加入金屬鈀負載量為5％的鈀碳催化劑13g，封好高壓釜，通入氮氣再放空，重復置換4次，再通入氫氣并放空3次，最后通入氫氣至0.4MPa壓力，30℃下反應，當釜內壓力不變時繼續(xù)攪拌反應1h，取出反應液，回收催化劑，反應液在35℃，減壓0.005Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降溫至0℃結晶過濾得舒巴坦粗品42.23g，產(chǎn)品單程性收率88.7％，濾液128mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，與下批反應液合并。
將上述白色固體舒巴坦粗品42.23g加入600mL蒸餾水中，升溫至35℃全部溶解，加活性碳4.0g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至2℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦39.06g，精制收率為92.5％。
實施例3將含有25％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液220mL，加入金屬鈀負載量為5％的鈀碳催化劑2g，封好高壓釜，通入氮氣再放空，重復置換2次，再通入氫氣并放空3次，最后通入氫氣至0.4MPa壓力，35℃下反應，當釜內壓力不變時繼續(xù)攪拌反應1h，取出反應液，回收催化劑，反應液在35℃，減壓0.008Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降溫至8℃結晶過濾得舒巴坦粗品33.76g，產(chǎn)品單程性收率86.1％，濾液112mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，與下批反應液合并。
將上述白色固體舒巴坦粗品33.76g，加入350mL蒸餾水中，升溫至40℃全部溶解，加活性碳3.0g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至5℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦30.38g，精制收率為90.0％。
實施例4將含有32％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液300mL，加入金屬鈀負載量為10％的鈀碳催化劑2g，按實例1操作，氫氣至0.6MPa壓力，45℃下反應，當釜內壓力不變時繼續(xù)攪拌反應1h，取出反應液，過濾回收催化劑，反應液在45℃，減壓0.005Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降溫至1℃結晶過濾得舒巴坦粗品58.65g，產(chǎn)品單程性收率85.7％，濾液152mL，用70mL×2乙酸乙酯提取，與下批反應液合并。
將上述白色固體舒巴坦粗品58.65g，加入1500mL蒸餾水中，升溫至33℃全部溶解，加活性碳7g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至2℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦53.56g，精制收率為91.5％。
實施例5將含有30％二溴青霉烷砜酸的乙酸乙酯溶液250mL，加入金屬鈀負載量為10％的鈀碳催化劑2g，按實例1操作，用氮氣、氫氣以0.2MPa分別置換3次以后，通入氫氣至0.5MPa壓力，40℃下反應，當釜內壓力不變時繼續(xù)攪拌反應1h，取出反應液，過濾回收催化劑，反應液在40℃，減壓0.008Mpa下蒸出乙酸乙酯至析晶，降溫至3℃結晶過濾得舒巴坦粗品44.86g，產(chǎn)品單程性收率83.9％，濾液107mL，用50mL×2乙酸乙酯提取，與下批反應液合并。
將上述白色固體舒巴坦粗品44.86g，加入900mL蒸餾水中，升溫至38℃全部溶解，加活性碳4g，攪拌0.5h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至3℃，析出晶體，抽濾，真空干燥，得精制白色固體舒巴坦41.60g，精制收率為92.7％。
權利要求
1.一種舒巴坦制備方法含有以下步驟在25～35％的二溴青霉烷砜酸乙酸乙酯溶液中加入鈀碳催化劑，其中鈀碳催化劑用量為反應液總量的0.5～1.5％，鈀碳催化劑的金屬鈀負載量為5％或10％；氮氣、氫氣分別置換2～4次，最后通入氫氣0.1～0.6MPa，在30～45℃反應2～4小時；回收催化劑，反應液在30～45℃下減壓至0.005～0.010MPa蒸出乙酸乙酯至析晶，補加反應液體積的0.5～1.0倍的蒸餾水，繼續(xù)蒸盡乙酸乙酯，降溫至0～8℃，過濾得到舒巴坦粗品；在舒巴坦粗品中加入10～30倍(重量比)蒸餾水，加入混合液0.4～1.0％(重量比)的活性碳，升溫至20～40℃，攪拌0.3～1.0h，趁熱過濾，濾液快速冷卻至0～6℃，析出晶體，抽濾，真空干燥。
2.權利要求1所述的舒巴坦制備方法，其特征在于舒巴坦粗品中加入蒸餾水的量是舒巴坦粗品的15～20倍。
3.權利要求1所述的舒巴坦制備方法，其特征在于活性碳用量是混合液的0.5～0.6％(重量比)。
4.權利要求1所述的舒巴坦制備方法，其特征在于攪拌時間是0.5～0.7小時。
5.權利要求1所述的舒巴坦制備方法，其特征在于濾液溫度是1～3℃。
全文摘要
本發(fā)明舒巴坦制備方法涉及有機合成領域，尤其是涉及醫(yī)藥有機化學合成方法。本發(fā)明中在二溴青霉烷砜酸還原脫溴制備舒巴坦反應過程中，以鈀碳為催化劑，在0.2～0.6MPa壓力下，以氫氣為還原劑對二溴青酶烷砜酸進行脫溴還原，反應產(chǎn)物經(jīng)活性碳吸附提純，制得滿足中華人民共和國2000藥典要求的舒巴坦，其收率在90％以上。該方法與目前所采用的合成方法相比，具有工藝過程簡單，產(chǎn)品收率高，產(chǎn)品質量好，原料來源廣泛，具有較大的優(yōu)越性。
文檔編號C07D499/86GK1786002SQ20051010213
公開日2006年6月14日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權日2005年12月14日
發(fā)明者王正平, 劉瑩 申請人:廣州大學