專利名稱：：一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域。具體涉及一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：阿莫西林為廣譜半合成青霉素，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽(yáng)性菌均有較強(qiáng)的殺滅作用；舒巴坦匹酯是P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金黃色葡萄球菌和多數(shù)革蘭氏陰性菌產(chǎn)生的p-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的不可逆抑制作用，能增加青霉素對(duì)產(chǎn)酶的流感桿菌、大腸桿菌、克雷伯菌、變形桿菌和普魯威登菌等的抗菌活性。臨床研究表明阿莫西林聯(lián)合舒巴坦抗菌作用明顯強(qiáng)于阿莫西林單方.目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)已有阿莫西林舒巴坦匹酯片劑、膠嚢劑，該藥適用于產(chǎn)酶菌抹引起的下列感染性疾病l.呼吸道感染急、慢性支氣管炎、肺炎、耳、鼻、口腔及咽喉部感染。2.皮膚及軟組織感染^、癰、蜂窩組織炎、傷口感染等。3.泌尿生殖系統(tǒng)感染尿道炎、膀胱炎、腎盂腎炎、淋病、婦科感染等?！吨袊?guó)藥典》2005年版記載中阿莫西林味微苦，舒巴坦匹酯有特臭，味微苦。兩藥配比組方后雖抗菌作用強(qiáng)于阿莫西林單方，但阿莫西林和舒巴坦匹酯在生理上均具有使人不愉悅的味道，尤其舒巴坦匹酯的特臭氣味更讓人難以接受，僅是聞到就會(huì)讓人產(chǎn)生惡心、嘔吐的不悅感覺。兩藥組合后的特殊氣味更是讓人難以接受。目前上市的阿莫西林舒巴坦匹酯膠嚢是將藥物裝于膠嚢中，通過(guò)膠嚢將藥物與味蕾隔離來(lái)達(dá)到掩蓋氣味的目的，但膠嚢殼并非完全密封，在放置過(guò)程中藥物氣味透過(guò)膠嚢殼揮發(fā)出來(lái)，當(dāng)患者打開鋁塑包裝時(shí)仍然會(huì)聞到不適氣味.阿莫西林舒巴坦匹酯片是通過(guò)包衣手段來(lái)掩蓋其氣味，該片劑初入口能夠^MCA們接受，^月g^殘留在口腔中少量的藥物使得口中仍有苦澀味，舌頭略有麻木感，有很強(qiáng)的后味，從而降低病人服藥的順應(yīng)性。故有效掩蓋不愉悅的味道是患者接受和順從這類劑型的關(guān)鍵因素。經(jīng)檢索的中國(guó)專利200510123859.2,名稱為《阿莫西林舒巴坦匹酯口Ji艮制劑及其制備方法》，公開了該制劑由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和藥用載體低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉、PVP、乙醇等組成。同時(shí)，還公開本發(fā)明制劑的制備方法，包括粉碎過(guò)篩、制軟材、制粒、整粒，測(cè)定含量，壓片等步驟。但該發(fā)明專利未提及掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯自身所具有的不適氣味的方法，故有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯不適氣味的問(wèn)題一直是本制劑中需要解決的難點(diǎn)問(wèn)題。目前，在藥劑學(xué)領(lǐng)域中口服制劑掩味方法主要通過(guò)添加矯味劑，包衣法，分子包合技術(shù)，環(huán)糊精包合作用，利用固體^t技術(shù)等手段來(lái)達(dá)到藥物遮味的效果。但本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知采用分子包合技術(shù)、p-環(huán)糊精包合作用以及固體a技術(shù)來(lái)遮味，條件不易控制，且最終產(chǎn)品須經(jīng)特殊手段J^it，如X-衍射，差示熱分析(DSC)等，過(guò)程繁雜，而粉末或顆粒包衣工藝復(fù)雜，效果也不好，很難完全掩蓋住藥物氣味。目前未見針對(duì)阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑的掩味技術(shù)的文獻(xiàn)報(bào)道.由于添加矯味劑法工藝筒單，便于操作，故我們采用該方法通過(guò)數(shù)十個(gè)處方篩選，反復(fù)對(duì)處方進(jìn)行研究，最終通過(guò)固定組分、用一定比例組合而得的組合物能達(dá)到有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯的苦味和臭味混合而成的不適氣味的目的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，設(shè)計(jì)出按固定組分、一定比例組成的藥物組合物能有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯的不適氣味。本發(fā)明所提供的技術(shù)方案是其特征在于由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和藥用輔料按固定組分、一定比例組成阿莫西林125份、舒巴坦匹酯125份、微晶纖維素80~110份、蔗糖57~77份、甘露醇200-280份、紐甜1.5-2.5份、杼檬酸3,5~4.5份、薄荷腦15~24份、谷氨酸鈉65~90份、香精5~10份。上述組合物中阿莫西林和舒巴坦匹酯作為活性成份，其他均為輔料.其輔料作用是微晶纖維素為填充劑、稀釋劑；蔗糖為填充劑、矯味劑；甘露醇為稀釋劑、干燥祐合劑；檸檬酸為矯味劑、抗氧劑；紐甜、薄荷腦、谷氨酸鈉、香精為矯味劑.該藥物組合物可以制備成片劑、咀嚼片、顆粒劑、膠嚢劑.本發(fā)明阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑的制備方法包括如下步驟(1)備料取上述配比量的原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，備用；(2)混合按上述配比量的紐甜、谷氨酸鈉、杼檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入上述配比量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素，混合均勻；(3)制軟材用適量祐合劑(如羥丙甲基纖維素溶液、淀粉溶液、聚維嗣溶液等)制備軟材；(4)制粒、整粒將所制軟材用20目篩制粒，并于55~60*0干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將上述配比量的薄荷腦、#加入所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將所得混合物直接裝袋、或裝膠嚢、或壓片，即得。上述技術(shù)方案是我們采用添加矯味劑法，篩選數(shù)十個(gè)處方并進(jìn)行了反復(fù)研究，最終優(yōu)選出的一個(gè)具有有效掩味效果的組合物，其特點(diǎn)是按固定組分、一定比例組成的藥物組合物能達(dá)到有效掩味的目的。此方法避免了單一加入矯味劑而不能掩蓋這類藥物強(qiáng)烈不適氣味的弊端。我們對(duì)該藥物組合物制成制劑進(jìn)行了穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)、人體生物利用度實(shí)驗(yàn)和口味測(cè)試實(shí)驗(yàn),我們驚奇地發(fā)現(xiàn)該技術(shù)方案所得到的制劑，既具有掩蓋住阿莫西林和舒巴坦匹醋的苦味和臭味形成的不適氣味，口感良好，易M接受，并增強(qiáng)病人服藥的順應(yīng)性，又具有制備方法筒單，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，適用工業(yè)化大生產(chǎn)的有益效果。具體實(shí)施例方式從下列實(shí)施例中可更好地理解本發(fā)明.但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)容易地意識(shí)到制定的物質(zhì)和所述結(jié)果僅僅是為了舉例說(shuō)明，而不是限制，或要限制本發(fā)明，本發(fā)明范圍在下文中的權(quán)利要求書中更充分地描述。實(shí)施例l劑型為咀嚼片，0.25g/片制劑的組成及制備方法如下1、制劑的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>薄荷腦22g甜橙香精8g紐甜2g1%羥丙甲基纖維素水溶液適量共制成1000片2、制備方法(1)備料取上述處方所用原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，按處方稱量備用；(2)混合將處方量紐甜、谷氨酸鈉、檸檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入處方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素，混合均勻；(3)制軟材用1%羥丙曱基纖維素水溶液為私合劑制備軟材；(4)制粒、整粒將步驟(3)所制軟材用20目篩制粒，并于55X:干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將處方量薄荷腦、甜橙香精加入步驟(4)所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將步驟(5)所得混合物壓片，即得；實(shí)施例2劑型為咀嚼片，規(guī)格0.25g/片制劑的組成及制備方法如下1、制劑的組成阿莫西林(以C16H19N305S計(jì))舒巴坦匹酯(以C8HuN05S計(jì))125g微晶纖維素80g蔗糖77g甘露醇280g檸檬酸3.5g谷氨酸鈉90g薄荷腦15g檸檬香精10g紐甜1.5g5%淀粉漿適量共制成1000片2、制備方法(1)備料取上述處方所用原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，按處方稱量備用；(2)混合將處方量紐甜、谷氨酸鈉、檸檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入處方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素，混合均勻；(3)制軟材用5%淀粉漿為黏合劑制備軟材；(4)制粒、整粒將步驟(3)所制軟材用20目篩制粒，并于601C干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將處方量薄荷腦、檸檬香精加入步驟(4)所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將步驟(5)所得混合物壓片，即得；實(shí)施例3片劑，0.25g/片制劑的組成及制備方法如下1、制劑的組成阿莫西林(以CI6H19N305S計(jì))I^g舒巴坦匹酯(以C8HuN05S計(jì))125g微晶纖維素110g蔗糖57g甘露醇200g檸檬酸4.5g谷氨酸鈉90g薄荷腦24g蘋果5g紐甜1.5g5y。PVP溶液適量共制成1000片2、制備方法(1)備料取上述處方所用原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，按處方稱量備用；(2)混合將處方量紐甜、谷氨酸鈉、檸檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入處方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素，混合均勻；(3)制軟材用5。/。PVP溶液為黏合劑制備軟材；(4)制粒、整粒將步驟(3)所制軟材用20目篩制粒，并于601C干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將處方量薄荷腦、蘋果香精加入步驟(4)所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將步驟(5)所得混合物壓片，即得；實(shí)施例4顆粒劑，0.25g/袋制劑的組成及制備方法如下1、制劑的組成阿莫西林(以C16H19NAS計(jì))舒巴坦匹酯(以C8HuN05S計(jì))125g微晶纖維素80g蔗糖77g甘露醇253g檸檬酸4.5g谷氨酸鈉80g薄荷腦24g蘋果香精9g紐甜2.5g1%羥丙甲基纖維素水溶液適量共制成1000袋2、制備方法(1)備料取上述處方所用原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，按處方稱量備用；(2)混合將處方量紐甜、谷氨酸鈉、檸檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入處方量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素，混合均勻；(3)制軟材用1。/。羥丙甲基纖維素7JC溶液為黏合劑制備軟材；(4)制粒、整粒將步驟(3)所制軟材用20目篩制粒，并于55X:干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將處方量薄荷腦、蘋果香精加入步驟(4)所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將步驟(5)所得混合物裝袋，即得；膠嚢劑，規(guī)格0.25g/袋，其制劑的組成及其制備方法同實(shí)施例4，區(qū)別在于將步驟(5)所得混合物灌入膠嚢，即得；實(shí)施例1-4所得的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑依據(jù)《阿莫西林舒巴坦匹酯咀嚼片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下表1阿莫西林/舒巴坦匹酯口服制劑的加速試驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目時(shí)間(月)水分("有關(guān)物質(zhì)(W含量測(cè)定(％)阿莫西林舒巴坦實(shí)施例104.621.4399.1198.9314.801.4398.8199.1124.591.7898.6898.88實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例43602360236012364.4.4.4.4.4，4.4.4.4.4.4.4.708150605940766571597076604.634.624.594.721.952.351.361.461.681.872.541.361.421.531.652.141.341.391.501.632.0998.2297.3298.1598.1697.8497.3495.4898.1397.7596.8596.8995.5697.4697.2195.4597.2094.8898.6296.7798.5998.0698.0497.3495.3898.1097.7197.2496.7095.2397.1097.2396.2296.5296.13結(jié)論在相對(duì)濕度75%±5%，溫度401C土2X:條件下的加速試驗(yàn)結(jié)果表明，本品的性狀無(wú)改變，有關(guān)物質(zhì)和含量略有改變，有關(guān)物質(zhì)略增加，但未過(guò)規(guī)定的限度一一不過(guò)5%;兩主藥成份的含量略有降低，但在規(guī)定的含量限度范圍90.0~110.0%內(nèi)，均符合規(guī)定。水分控制有效，考察期間水分未見明顯增加。結(jié)果表明在考察期間本品穩(wěn)定性良好.表2阿莫西林/舒巴坦匹酯口服制劑的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>實(shí)施例3實(shí)施例4124.711.9796.2196.0404.671.3698.1398.1034.571.5296.8798.2464.791.6496.8196.3594.801.6897.3196.07124.831.8896.9396.2204.611.4697.5397.3234.471.4296.4797.6564.591.5395.6896.9894.621.6696.3296.59124.731.7297.2096.28結(jié)論在相對(duì)濕度60%±10%，溫度25"C土2"C^Hf下的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，本品的性狀無(wú)改變，有關(guān)物質(zhì)和含量略有改變，有關(guān)物質(zhì)略增加，但未過(guò)規(guī)定的限度一一不過(guò)554;兩主藥成份的含量略有降低，但在規(guī)定的含量限度范圍90.0~110.0%內(nèi)，均符合規(guī)定。水分控制有效，考察期間水分未見明顯增加。結(jié)果表明在考察期間本品穩(wěn)定性良好.為了檢驗(yàn)本發(fā)明所提供的口服藥物組合物的人體生物利用度。選用實(shí)施例1樣品與已上市阿莫西林舒巴坦匹酯片進(jìn)行了人體生物等效性試驗(yàn).試驗(yàn)?zāi)康谋卷?xiàng)試驗(yàn)以20名健康男性受試者為試驗(yàn)對(duì)象，以阿莫西林舒巴坦匹酯片(0.5g，含阿莫西林250mg、舒巴坦250mg;珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司)為參比制劑，評(píng)價(jià)口服給予受試制劑實(shí)施例l樣品(0."g，含阿莫西林125mg、舒巴坦125mg)后的人體相對(duì)生物利用度。試驗(yàn)方法采用開放、隨機(jī)、交叉、單劑量給藥方式，將20名健康男性受試者隨機(jī)分為兩組，每名受試者分兩周期分別口服受試制劑和參比制劑后，于不同時(shí)間點(diǎn)采肘正中靜脈血，采用高效液相色譜法測(cè)定血藥濃度，繪制血藥濃度-時(shí)間曲線.由血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，獲得受試制劑和參比制劑中阿莫西林和舒巴坦的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，釆用方差分析和雙向單側(cè)t檢驗(yàn)法進(jìn)行生物等效性判定，試驗(yàn)結(jié)果20名健康男性受試者口服含阿莫西林500mg的受試制劑和參比制劑后，血漿中阿莫西林Tmax分別為1.32±0.41(均值土標(biāo)準(zhǔn)差，下同)和1.28士0.46h,Cmax分別為6.41土1.80和6.42±1.66叫.mL-l，tl/2分別為1.25±0.33和l.ll土O.25h，采用梯形法計(jì)算，AUCO-t分別為16.47±3.61和16.00±3.08叫hmL-l，AUCO-分別為17.77±3.87和17.18±3.05Hg.h.fflL-1，以阿莫西林AUCO-t計(jì)算，阿莫西林/舒巴坦匹酯咀嚼片中阿莫西林的相對(duì)生物利用度平均為105.0±21.7%。方差分析結(jié)果表明受試制劑與參比制劑相比，生物利用度無(wú)顯著性差異，受試制劑AUCO-1的904置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的94.9%~111.2%.20名健康男性受試者口服含舒巴坦500mg的受試制劑和參比制劑后，血漿中舒巴坦Tmax分別為1.50±0.40(均值土標(biāo)準(zhǔn)差，下同)和l.55土0.36h，Cmax分別為12.59±4.21和12.65±3.25ng.mL-l，t1/2分別為1.64±0.35和1.63±0.33h,采用梯形法計(jì)算，AUCO-t分別為45.08±9.93和42.33±9.58|ig.h.mL-l，AUCO-w分別為47.09士9.89和44.34±9.70叫hmL-l,以舒巴坦AUCO-t計(jì)算，阿莫西林/舒巴坦匹酯p且嚼片中舒巴坦的相對(duì)生物利用度平均為107.7±17.5%,方差分析結(jié)果表明受試制劑與參比制劑相比，生物利用度無(wú)顯著性差異，受試制劑AUC0-1的904置信區(qū)間為參比制劑相應(yīng)^t的99.9%~113.0%。試驗(yàn)結(jié)論實(shí)施例1(規(guī)格0.25g,含阿莫西林125mg、舒巴坦125mg)和珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)的阿莫西林/舒巴坦匹酯片(O.Sg，含阿莫西林250mg、舒巴坦250mg)的生物利用度無(wú)顯著性差異，可認(rèn)為兩種制劑在體內(nèi)生物作用等效.為了檢驗(yàn)本發(fā)明按固定組分、一定比例組成的藥物組合物對(duì)阿莫西林和舒巴坦匹酯的掩味作用，對(duì)實(shí)施例1-4所得的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑，進(jìn)行了口味測(cè)試實(shí)驗(yàn)，具體方法如下選擇50名志愿者分別對(duì)4個(gè)處方所得制劑口嘗，評(píng)價(jià)指標(biāo)采用綜合評(píng)分法，詳見下表項(xiàng)目無(wú)少量一般明顯權(quán)重系數(shù)苦味54210.35臭味54210.35澀味4210.1后味4210.15沙礫感54210.05注意味覺檢驗(yàn)前不要吸煙或吃刺激性較強(qiáng)的食物，以免降低感覺器官的靈敏度。檢驗(yàn)時(shí)取少量被檢樣品放入口中，細(xì)心品嘗，然后吐出，用溫水漱口。因本實(shí)驗(yàn)次數(shù)較多，故樣品鑒別中間必須休息，每鑒別一種樣品之后必須用溫水漱口。判定標(biāo)準(zhǔn)①優(yōu)>4.5分；②良:4.0~4.5分(包括4.0分)；③一般3.0~4.0分(包括3.0分);④差:<3.0分。實(shí)施例l:試驗(yàn)結(jié)果表明優(yōu)42例，良5例，一般3例，差0例，統(tǒng)計(jì)方法采用方差分析，結(jié)果表明P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。實(shí)施例2:試驗(yàn)結(jié)果表明優(yōu)40例，良6例，一般4例，差0例，統(tǒng)計(jì)方法采用方差分析，結(jié)果表明P>0.05,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.實(shí)施例3:試驗(yàn)結(jié)果表明優(yōu)39例，良6例，一般5例，差0例，統(tǒng)計(jì)方法采用方差分析，結(jié)果表明P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.實(shí)施例4:試驗(yàn)結(jié)果表明優(yōu)43例，良7例，一般0例，差0例，統(tǒng)計(jì)方法采用方差分析，結(jié)果表明P>0.05，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)對(duì)實(shí)施例1~4的口味測(cè)試實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該發(fā)明專利采用固定組分、一定比例組成的藥物組合物能夠有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯苦味和臭味。權(quán)利要求1、一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑，其特征在于由活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和藥用輔料按固定組分、一定比例組成阿莫西林125份、舒巴坦匹酯125份、微晶纖維素80～110份、蔗糖57～77份、甘露醇200～280份、紐甜1.5～2.5份、檸檬酸3.5～4.5份、薄荷腦15～24份、谷氨酸鈉65～90份、香精5～10份，該組合物能有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯的不適氣味。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑，其特征在于可以制備成片劑、咀嚼片、顆粒劑、膠嚢劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑，其特征在于制備方法包括如下步驟(1)備料取上述配比量的原輔料，分別粉碎過(guò)100目篩，備用；(2)混合取上述配比量的紐甜、谷氨酸鈉、檸檬酸、蔗糖、甘露醇混合均勻，加入上述配比量的阿莫西林、舒巴坦匹酯、微晶纖維素混合均勻；(3)制軟材將所制混合物加適量翻合劑制備軟材；(4)制粒、整粒將所制軟材用20目篩制粒，并于55~60匸干燥，將干顆粒用16目篩整粒；(5)將上述配比量的薄荷腦、香精加入所制得的顆粒中，混合均勻；(6)成型將所得混合物直接裝袋、或裝膠嚢、或壓片，即得。全文摘要本發(fā)明公開了一種阿莫西林舒巴坦匹酯口服制劑及其制備方法，利用本方法可掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯的不適氣味。本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)把活性成分阿莫西林、舒巴坦匹酯和藥用輔料按固定組分、一定比例組合而成，該組合物能有效掩蓋阿莫西林和舒巴坦匹酯的苦味和臭味。該口服藥物組合物可以制備成片劑、咀嚼片、顆粒劑、膠囊劑。文檔編號(hào)A61K31/429GK101317843SQ200810055428公開日2008年12月10日申請(qǐng)日期2008年7月18日優(yōu)先權(quán)日2008年7月18日發(fā)明者何慶國(guó),衡劉,劉宏果,彤夏,婭張,陶文猛申請(qǐng)人:河北智同醫(yī)藥控股集團(tuán)有限公司