專利名稱：青霉烷二苯甲酯亞砜的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
〔0001〕 本發(fā)明涉及一種在復(fù)合金屬氧化物催化劑的作用下，通過(guò)串聯(lián)反應(yīng)技術(shù)催化氧化 和酯化反應(yīng)制得青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法。
背景技術(shù)：
〔0002〕 他唑巴坦(化肌仏“膽)的化學(xué)名稱-甲基-了-氧代?！?(出-丨，2，3，-三 唑-1-甲基硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔3丨2丨0〕庚烷-羧酸-4，4-二氧化物，它是 一種廣譜、高效的力-內(nèi)酰胺酶抑制劑。同已有的力-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦相 比，該藥具有毒性低、穩(wěn)定性好、抑酶活性強(qiáng)等特點(diǎn)，而且與氨芐西林、阿莫西林、哌拉西 林等抗生素聯(lián)用均取得了極其有效的協(xié)同作
用。由于它的優(yōu)異性能，國(guó)外已對(duì)其進(jìn)行了廣泛深入的研究，并于20世紀(jì)90年代 實(shí)現(xiàn)了規(guī)模化生產(chǎn)。目前國(guó)內(nèi)也有多家科研單位和生產(chǎn)廠家對(duì)其合成進(jìn)行了研究。青霉烷 酸二苯甲酯亞砜是他唑巴坦的重要中間體，因此，對(duì)該類藥物中間體的傳統(tǒng)工藝進(jìn)行改進(jìn) 具有良好的經(jīng)濟(jì)效益和重要的社會(huì)效益。
〔0003〕 近年來(lái)隨著環(huán)境保護(hù)壓力的增大和全社會(huì)對(duì)可持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展的廣泛認(rèn)同，綠色化 學(xué)越來(lái)越受到各國(guó)政府、學(xué)術(shù)界和企業(yè)的重視。用固體酸堿代替液體酸堿催化有機(jī)反應(yīng)不 僅可以減少污染，還可以增加催化劑的活性和選擇性，同時(shí)通過(guò)回收(再生〉并重復(fù)使用提 高催化劑的使用壽命，是實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好的一條重要途徑，固體酸堿催化已成為綠色化學(xué)研 究的主要內(nèi)容之一。
〔0004〕 串聯(lián)反應(yīng)成了有機(jī)化學(xué)家的研究熱點(diǎn)，串聯(lián)反應(yīng)又稱多米諾反應(yīng)，是指在同一條 件下形成兩鍵或多鍵的過(guò)程，該過(guò)程的下一步反應(yīng)是在上一步反應(yīng)之后，因此串聯(lián)反應(yīng)是 一個(gè)反應(yīng)時(shí)間分辨的過(guò)程。多組分串聯(lián)反應(yīng)和傳統(tǒng)的分步合成相比有著很大的優(yōu)越性，它 可以極大的減少反應(yīng)步驟，省去很多復(fù)雜繁瑣的分離過(guò)程。串聯(lián)反應(yīng)的質(zhì)量和重要性與反 應(yīng)中成鍵的數(shù)目及形成分子的復(fù)雜性有關(guān)。目前，串聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)成功的應(yīng)用于雜環(huán)化合物 的合成和不對(duì)稱合成中，并逐漸運(yùn)用到具有光學(xué)活性的天然產(chǎn)物藥物的合成中。

發(fā)明內(nèi)容
〔0005〕 本發(fā)明目的是提供一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，采用非均相催化串聯(lián) 反應(yīng)技術(shù)制備青霉烷酸二苯甲酯亞砜。
〔0006〕 本發(fā)明的目的是這樣來(lái)實(shí)現(xiàn)的，所述的青霉烷酸二苯甲酯亞砜結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1. 一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，青霉烷酸二苯甲酯亞砜結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求1所述一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是所述的復(fù)合金屬氧化物固體堿催化劑是由金屬氧化物與助劑混合后經(jīng)450 800°C高溫焙燒0. 5 3 小時(shí)得到，金屬氧化物與助劑的質(zhì)量比為1 :1 1 :10;所述的金屬氧化物為下列一種金屬的氧化物或任意幾種金屬的氧化物任意比例的混合鈉、鉀、鈹、鎂、鈣、鋇、鋅、鋁、銀、釩、 鎢、鉬、鈷、鉛、鉬、銅、鎳、鋯、鉭、鈀；所述的助劑選自下列一種或任意幾種任意比例的混合 硼砂；二氧化硅；工業(yè)用分子篩。
3.如權(quán)利要求1或2所述一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其特征是復(fù)合金屬氧化物固體堿催化劑按照以下方法制備將金屬氧化物與助劑按規(guī)定的質(zhì)量比投料研磨混合，然后在450 800°C高溫焙燒0. 5 池后，自然冷卻，得到所述的復(fù)合金屬氧化物固體堿催化劑。
全文摘要
一種青霉烷酸二苯甲酯亞砜的制備方法，其制備方法為在反應(yīng)釜中，分別加入6α-溴代青霉烷酸，四氫呋喃，水，攪拌在0～10℃加入過(guò)氧乙酸，反應(yīng)0.5～1小時(shí)，再加入二苯甲腙和1%的碘化鉀溶液，在0～10℃滴加過(guò)氧乙酸反應(yīng)1～2小時(shí)后，在0～10℃加入復(fù)合金屬氧化物固體堿催化劑，再分三批加入鋅粉，反應(yīng)1～5小時(shí)，過(guò)濾除去催化劑和鋅粉固體物，固體物用少量四氫呋喃洗滌，合并四氫呋喃相，飽和食鹽水洗滌，靜置，分去水層，用乙酸乙酯重結(jié)晶得固體目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，就是在反應(yīng)過(guò)程中，使用了復(fù)合金屬氧化物固體堿催化劑，將多組分進(jìn)行串聯(lián)反應(yīng)，具有工藝操作簡(jiǎn)單，技術(shù)性能好，對(duì)環(huán)境無(wú)污染等優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)C07D499/04GK102503956SQ20111036893
公開日2012年6月20日 申請(qǐng)日期2011年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月21日
發(fā)明者戴咸根, 管宜河, 裴文, 謝國(guó)云 申請(qǐng)人:江西華邦藥業(yè)有限公司