專利名稱：：呋喃酮化合物及其內(nèi)酰胺類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗菌性的呋喃酮和內(nèi)酰胺衍生物、用于合成它們的方法以及它們的用途。已證明某些呋喃酮化合物和呋喃酮化合物的內(nèi)酰胺類似物具有抗菌性并描述于例如WO99/54323禾口WO2004/016588中。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)允許獲得新類型的呋喃酮化合物及其內(nèi)酰胺類似物的新的合成方法。這些化合物具有抗菌性且已被證明具有抑制生物膜和毒性表達(dá)的效能。其中X選自-O-或-N(Rs)-;其中Rs選自H、烷基、芳基和芳基烷基；R,選自H、鹵素、垸基、芳基和雜芳基；R2和R4各自獨(dú)立地選自氫、芳基和雜芳基，條件是R2和R4兩者不能都為氫；且R3選自H、烷基、雜芳基和芳基。在第二方面，本發(fā)明提供式II的化合物
背景技術(shù)：
：發(fā)明概述因此，在第一方面，本發(fā)明提供式I的化合物:其中X選自-O-或-N(Rn))-;其中Ru)選自H、垸基、芳基和芳基垸基；R6選自H、鹵素、垸基、芳基和雜芳基；R7選自H、鹵素、烷基、芳基垸基、芳基和雜芳基；Rs選自H、鹵素和烷基；且R9選自H、鹵素、烷基、芳基烷基、芳基和雜芳基。在第三方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防個(gè)體中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥式I的化合物或式II的化合物。在第四方面，本發(fā)明提供預(yù)防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面給予式I的化合物或式II的化合物。在第五方面，本發(fā)明提供包含式I的化合物或式II的化合物的制劑。其中X選自-O-或-N(Rs)-;其中Rs選自H、垸基、芳基和芳基烷基；R,選自H、鹵素、垸基、芳基和雜芳基；R2和R4各自獨(dú)立地選自氫、芳基和雜芳基，條件是R2和R4兩者不能都為發(fā)明詳述在第一方面，本發(fā)明提供式I的化合物:8氫；且R3選自H、垸基、雜芳基和芳基。優(yōu)選地，R4為H。優(yōu)選地，R3為H。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2是芳基。優(yōu)選芳基是任選取代的苯基，甚至更優(yōu)選所述任選取代的苯基被選自CF3、OCF3、氰基(CN)、鹵素和烷氧基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。優(yōu)選鹵素是F。還優(yōu)選烷氧基是甲氧基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R2是雜芳基。優(yōu)選雜芳基是包含選自O(shè)、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)。甚至更優(yōu)選所述五元雜芳環(huán)是噻吩。在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，R,是芳基。優(yōu)選芳基是任選取代的苯基，甚至更優(yōu)選所述任選取代的苯基被選自CF3、OCF3、氰基(CN)和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。優(yōu)選鹵素是F。在還一優(yōu)選實(shí)施方案中，R,是雜芳基。優(yōu)選雜芳基是包含選自O(shè)、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)。甚至更優(yōu)選所述五元雜芳環(huán)是噻吩。在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，！^是鹵素，優(yōu)選鹵素是Br。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，&和R2各自為選自芳基和雜芳基的相同取代基。優(yōu)選芳基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自如實(shí)施例中所定義的化合物13、17、19、20、21、22、23、24、25、26、30、31、32、33、34和35中的化合物。在第二方面，本發(fā)明提供式II的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中X逸自-O-或-N(Rh))-;其中R,o選自H、烷基、芳基和芳基烷基；R6選自H、鹵素、垸基、芳基和雜芳基；R7選自H、鹵素、垸基、芳基垸基、芳基和雜芳基；Rs選自H、鹵素和烷基；且R9選自H、鹵素、烷基、芳基垸基、芳基和雜芳基。優(yōu)選Rs是H或鹵素。優(yōu)選鹵素是Br。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R7和R9各自為H。在還一優(yōu)選實(shí)施方案中，R7和Rs各自獨(dú)立地選自H和烷基。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6是芳基。優(yōu)選芳基是任選取代的苯基。優(yōu)選所述任選取代的苯基被選自CF3、OCF3、氰基(CN)和鹵素中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。優(yōu)選鹵素是F或Br。在還一優(yōu)選實(shí)施方案中，Re是雜芳基。優(yōu)選雜芳基是包含選自O(shè)、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)。甚至更優(yōu)選所述五元雜芳環(huán)選自噻吩、異噁唑、呋喃和吡唑。所述五元雜芳環(huán)可被一個(gè)或多個(gè)烷基取代。優(yōu)選所述一個(gè)或多個(gè)垸基是甲基。在又一優(yōu)選實(shí)施方案中，R6是鹵素，優(yōu)選鹵素是Br。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選自如實(shí)施例中所定義的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、27、28禾B29中的化合物。在第三方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防個(gè)體中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥式i的化合物或式n的化合物。所述微生物感染可以是細(xì)菌、原生動(dòng)物或真菌感染。優(yōu)選地，所述感染是細(xì)菌感染。本發(fā)明的化合物可以作為群體感知抑制劑(quorumsensinginhibitor)起作用。特別地，已證明所述化合物抑制假單孢菌屬的群體感應(yīng)。因此發(fā)現(xiàn)所述化合物在期望抑制群體感應(yīng)的任何應(yīng)用中有用。例如，本發(fā)明的化合物在通過(guò)抑制群體感應(yīng)系統(tǒng)和/或其他胞外系統(tǒng)來(lái)預(yù)防微生物的生物膜建立和毒力表達(dá)中會(huì)有用(參見例如國(guó)際公布WO2002/047681，其內(nèi)容全部納入本文作為參考)。已證明本發(fā)明的化合物抑制假單孢菌屬和大腸桿菌生物膜的形成。生物膜的形成是群體感應(yīng)的一種情況。大量細(xì)菌中存在的群體感應(yīng)途徑(例如涉及高絲氨酸內(nèi)酯的那些)指示本發(fā)明的化合物不僅能夠用于有效治療假單孢菌屬和大腸桿菌生物膜，而且能夠用于治療組成其他細(xì)菌的生物膜。下述是具有使用高絲氨酸內(nèi)酯進(jìn)行細(xì)胞間通信的成員的革蘭陰性菌組的非窮盡性列表厭氧性革蘭氏陰性直線、彎曲和螺旋桿菌；擬桿菌科；立克次氏體和衣原體；異化硫酸鹽或硫還原菌；支原體；分枝桿菌；芽殖和/或附器菌；鞘細(xì)菌；諾卡氏型(Nocardioforms)和放線菌。參見Bergey'sManualofSystematicBacteriology,第一版，JohnG.Holt，主編(1984)，該文獻(xiàn)納入本文作為參考?？梢杂帽景l(fā)明的化合物治療的其他微生物感染包括由金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沙雷菌屬、弧菌屬和肺炎鏈球菌以及其他微生物包括AI2系統(tǒng)引起的細(xì)菌感染；由棘阿米巴屬引起的原生動(dòng)物感染和由鐮刀菌屬引起的真菌感染。優(yōu)選地，第三方面的方法可用于治療或預(yù)防以生物膜形成為特征的個(gè)體中的微生物感染。本發(fā)明適用于源自單個(gè)類型的微生物的生物膜和適用于混合的生物膜。"混合的生物膜"意指由超過(guò)一種類型的微生物產(chǎn)生的生物膜。設(shè)想混合的生物膜可以由來(lái)自細(xì)菌、藻類、真菌和原生動(dòng)物中的至少兩種微生物產(chǎn)生。涉及生物膜的人類感染的非限制性實(shí)例包括齲齒、牙周炎、中耳炎、肌肉骨骼感染、壞死性筋膜炎、膽道感染、尿路感染、呼吸道感染、骨髓炎、細(xì)菌性前列腺炎、天然瓣膜心內(nèi)膜炎、囊性纖維性肺炎、類鼻疽(meloidosis)和醫(yī)院交叉感染如ICU肺炎、尿管膀胱炎、腹膜透析(CAPD)腹膜炎和膽道支架阻塞。生物膜形成會(huì)影響縫合、出口位點(diǎn)、動(dòng)靜脈位點(diǎn)、鞏膜扣帶(sclemlbuckle)、接觸鏡、IUD、氣管導(dǎo)管、希克曼導(dǎo)管(Hickmancathete)、中央靜脈導(dǎo)管、人工心臟瓣膜、人造血管、整形外科裝置、人工陰莖。更多的應(yīng)用描述于CostertonJ等人，(1999)第284巻，Scienceppl318-1322以及CostertonJ和Steward,(2001)BattlingBiofilms，ScientificAmericanpp75-81，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容納入本文作為參考?？赡苄纬缮锬さ钠渌恢冒ㄑ谰?可能導(dǎo)致牙齦疾病和牙洞)、接觸鏡(其可能導(dǎo)致眼感染)、耳(其可能導(dǎo)致慢性感染)和肺(其可能導(dǎo)致肺炎)。所述感染可能是囊性纖維化患者的。所述感染可能由皮膚感染、燒傷感染和/或傷口感染引起。本發(fā)明的方法和組合物可能特別適用于治療免疫減弱個(gè)體中的感染。已證明本發(fā)明的化合物在預(yù)防表面的細(xì)菌污染中特別有效，特別是通過(guò)防止生物膜的形成來(lái)預(yù)防。因此，在第四方面，本發(fā)明提供預(yù)防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面給予式I的化合物或式II的化合物。所述微生物污染可以是原生動(dòng)物、真菌或細(xì)菌污染。在優(yōu)選形式中，所述微生物污染是細(xì)菌污染。在更優(yōu)選的形式中，所述細(xì)菌污染是生物膜。所述表面可以是任何天然或人造表面。術(shù)語(yǔ)"人造表面"指該表面不是天然存在的。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面不是人類或動(dòng)物的外表面(例如皮膚)或內(nèi)表面。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述表面是人類或動(dòng)物的外表面或內(nèi)表面。合適的表面包括期望預(yù)防細(xì)菌污染的物品的表面。這些物品包括醫(yī)療裝置，例如可植入的生物醫(yī)學(xué)裝置如尿管、經(jīng)皮接入導(dǎo)管(percutaneousaccesscatheter)、支架、整形外科植入物、骨和牙陶瓷以及聚合物與不可植入的裝置如接觸鏡、接觸鏡存放盒等。形成所述物品的材料可以是金屬、陶瓷、固體合成聚合物或固體天然聚合物(例如固體生物聚合物)。本發(fā)明有用的材料的實(shí)例是鈦、羥磷灰石、聚乙烯(它們是用于整形外科植入物的有用材料)、聚氨基甲酸酯、有機(jī)硅氧垸聚合物、，氟化聚合物(它們是用于例如導(dǎo)管、軟組織增加物和血液接觸裝置如心聘瓣膜的有用材料)、丙烯酸水凝膠聚合物、HEMA/GMA聚合物和硅/硅氧^水凝膠聚合物(例如對(duì)于接觸鏡和眼內(nèi)透鏡應(yīng)用)等，以及它們的任何組吝。還包括用于口腔護(hù)理的樹脂復(fù)合材料、復(fù)合體和樹脂改性的玻璃離聚物。這些材料的表面可以是化學(xué)惰性的或者包含反應(yīng)性官能團(tuán)。物品的其他實(shí)例包括檔案文件、古董和藝術(shù)品、用于儲(chǔ)藏的稀有貴重種子(例如保藏團(tuán)體的種子庫(kù))等，在這種情況下，基底可以是紙、布料(material)或其他天然或合成材料。所述物品可以是貝類或水產(chǎn)養(yǎng)殖器械，例如WO1999/005227中所描述，該文獻(xiàn)的內(nèi)容納入本文作為參考。所述物品的表面可以是任何硬表面，例如任選地用諸如油漆、釉質(zhì)等涂覆的金屬、有機(jī)和無(wú)機(jī)聚合物表面、天然和人造彈性體、板材、玻璃、木材、紙、混凝土、巖石、大理石、石膏和陶瓷材料；或者任何軟表面如任何種類的纖維(紗、紡織品、植物纖維、石棉、毛發(fā)等)；或多孔性表面；皮膚(人類或動(dòng)物)；角質(zhì)材料(指甲等)。所述硬表面可以存在于油氣基礎(chǔ)設(shè)施、脫氣器、水處理廠、冷卻裝置、冷卻塔、水處理廠、牛奶場(chǎng)、食品加工廠、化學(xué)品或制藥加工廠的加工設(shè)備或部件中。所述多孔性表面可以存在于過(guò)濾器如膜濾器中。其表面可以根據(jù)本發(fā)明處理的物品的具體實(shí)例包括但不限于抽水馬桶、浴盆、排液裝置、高腳椅、臺(tái)面、蔬菜、肉加工室、肉市、食物配制區(qū)、風(fēng)筒、空調(diào)、地毯、紙或針織產(chǎn)品處理、尿片(尿布)、個(gè)人衛(wèi)生品(例如衛(wèi)生紙)和洗衣機(jī)。所述化合物可以配制成用于預(yù)防和除去糞尿的廁所滴入或噴射裝置和用于廁所的邊緣清潔劑的形式。本發(fā)明的化合物還具有清潔下述表面的用途工業(yè)表面如地板、臺(tái)階、墻壁等以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)如醫(yī)院(例如手術(shù)室中的表面)、獸醫(yī)院和停尸房以及殯葬室內(nèi)的這些和其他表面。可被處理的表面的更多實(shí)例包括硬的剛性表面如罐體和管、管道、釉面陶瓷、瓷器、玻璃、金屬、木材、鉻、塑料、乙烯樹脂和佛米卡或軟的柔韌表面如淋浴門簾、室內(nèi)裝飾品、衣物和毛毯。還預(yù)見針織和非針織以及多孔和非多孔表面都將是合適的。所述化合物可以通過(guò)任何合適的方式給予。例如，所述化合物可以使用WO2004/016588中描述的技術(shù)和表面與所述表面連接。實(shí)例包括通過(guò)例如使所述化合物與其他單體共聚或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)將所述化合物連接到聚合物骨架上來(lái)提供本發(fā)明的化合物作為低聚物或聚合物的部分。將有機(jī)分子共價(jià)固定到固體表面上的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。導(dǎo)致形成共價(jià)界面鍵的界面反應(yīng)源自熟知的有機(jī)合成反應(yīng)。固定反應(yīng)的選擇取決于基底材料的性質(zhì)和期望針對(duì)特定應(yīng)用的本發(fā)明化合物的化學(xué)組成。例如，在遠(yuǎn)離環(huán)系統(tǒng)的側(cè)鏈上包含羥基的化合物可以使用類似于Li等人,SurfaceModificationofPolymericBiomaterials(BDRatnerandDGCastner，Eds),PlenumPress,NY，1996165-173頁(yè)(該文獻(xiàn)的內(nèi)容全部納入本文作為參考)中的用于將多糖固定到環(huán)氧化表面上的反應(yīng)途徑的環(huán)氧化物化學(xué)共價(jià)連接到表面上，通過(guò)熱處理將異氰酸酯基團(tuán)連接到所述表面上以生成穩(wěn)定的氨基甲酸乙酯連接，或者通過(guò)所述表面上的羧酸基團(tuán)或它們的等價(jià)物如?；纫援a(chǎn)生酯連接。包含醛基的化合物可以使用還原胺化反應(yīng)連接到表面胺基團(tuán)上。包含羧酸基團(tuán)的化合物可以使用碳二亞胺化學(xué)連接到表面胺基團(tuán)上。當(dāng)然，不僅必須選擇界面偶聯(lián)反應(yīng)獲得它們的期望的共價(jià)連接的能力，而且必須避免對(duì)將被連接的一種或多種呋喃酮化合物的有害作用。特別地，所述呋喃酮環(huán)系統(tǒng)傾向于對(duì)堿性條件不穩(wěn)定。這樣的限制對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的。在本領(lǐng)域己知的許多可能的界面偶聯(lián)反應(yīng)中，有充分的范圍來(lái)選擇在合適的pH范圍內(nèi)進(jìn)行且與在多個(gè)位置被多種官能團(tuán)取代的呋喃酮進(jìn)行的反應(yīng)。一些固體基底材料具有反應(yīng)性表面化學(xué)基團(tuán)，這些基團(tuán)能夠與化合物上的配合基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，從而直接形成共價(jià)界面連接?？蛇x地，可以通過(guò)在適當(dāng)化合物的存在下將雙官能化的連接分子添加到活性表面上來(lái)直接制備原位共價(jià)連接，或者可以通過(guò)添加雙官能化的連接分子，然后添加適當(dāng)?shù)幕衔飦?lái)分步制備原位共價(jià)連接。并非總能將呋喃酮化合物直接固定到固體基底材料上；在這些情況下，使用表面活化或者一種或多種界面鍵合層來(lái)實(shí)現(xiàn)所述化合物的共價(jià)固定?？梢酝ㄟ^(guò)許多方式實(shí)現(xiàn)固體基底材料的表面活化。實(shí)例是聚合物的電暈放電處理或低壓等離子體處理。這些方法熟知用于將許多官能團(tuán)引至聚合物表面上。可選的方法是提供散布在固體基底材料或醫(yī)療器械與化合物層之間的界面鍵合層?？梢允褂美缃?、旋涂或等離子體聚合的方法來(lái)完成薄的界面鍵合層的應(yīng)用。選擇鍵合層的化學(xué)，以在該層的表面上提供適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性化學(xué)基團(tuán)，然后所述基團(tuán)可進(jìn)行與本發(fā)明的化合物反應(yīng)。特別通用的方法是隨后應(yīng)用多個(gè)薄的界面鍵合層；這種方法可以在表14面上提供非常廣泛的期望的化學(xué)基團(tuán)以固定多種官能化的呋喃酮并能使用優(yōu)化它們的生物效能的化合物。通過(guò)提供化合物的薄的表面涂層，沒有減少本發(fā)明的抗菌裝置的光學(xué)特性，這使得本發(fā)明可用于透明的眼科裝置如接觸鏡和眼內(nèi)透鏡。本發(fā)明提供向應(yīng)用涂層的固體材料提供抗菌性質(zhì)和/或抗真菌性質(zhì)的薄的表面涂層。更特別地，所述涂層可以設(shè)計(jì)成減少或防止生物醫(yī)學(xué)裝置被細(xì)菌建群，當(dāng)這樣的裝置被細(xì)胞建群時(shí)，可能對(duì)生物醫(yī)學(xué)裝置的人類使用者的健康帶來(lái)有害影響。可選地，所述化合物可以按制劑的形式給藥。因此，本發(fā)明還提供包含式I的化合物或式II的化合物和載體的制劑。WO2004/016588中公開了可與式I的化合物和式II的化合物使用的載體類型的實(shí)例。所述制劑可以是任何合適的形式。所述制劑可以包含載體或稀釋劑。所述載體可以是液體或固體。例如，所述組合物可以是至少一種化合物在液體中的溶液或懸浮液的形式。所述液體可以是含水溶劑或非水溶劑。所述液體可以由一種或多種有機(jī)溶劑組成或者包含一種或多種有機(jī)溶劑。所述液體可以是離子型液體。載體或稀釋劑的特定實(shí)例包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、環(huán)糊精及它們的衍生物。所述組合物可以配制成氣溶膠或散劑的形式遞送。所述組合物可以包含有機(jī)或無(wú)機(jī)聚合物。例如，本發(fā)明的化合物可以與聚合物混合或者結(jié)合或吸附到聚合物上。當(dāng)所述組合物被配制作為消毒劑或清潔制劑時(shí)，所述組合物可以包含用于這樣的制劑的常規(guī)添加劑。所述制劑的物理形式的非限制性實(shí)例包括散劑、溶液劑、混懸劑、分散劑、乳劑和凝膠劑。本發(fā)明的化合物可被引至表皮繃帶和洗劑中?？蛇x地，本發(fā)明的化合物可被引至化妝品制劑中，例如剃須后洗劑、皮膚乳膏劑、除臭劑和去屑洗發(fā)水。本發(fā)明的組合物可以是包含清潔有效量的上述活性化合物的水溶液或懸浮液的形式。所述清潔組合物可以是用于預(yù)防、除去和清潔廁所以及家庭環(huán)境或工業(yè)環(huán)境中的其他潮濕或間歇潮濕表面的噴霧、可分配的液體或廁所水箱滴液、緣下產(chǎn)品(under-rimproduct)的形式。本發(fā)明的組合物還可以包含選自陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑、兩性表面活性劑、生物學(xué)表面活性劑及它們的混合物的表面活性劑。最優(yōu)選地，所述表面活性劑是十二烷基硫酸鈉?？梢詫⒁环N或多種輔助化合物添加到本發(fā)明的清潔溶液中。它們可以選自一種或多種殺微生物劑、殺真菌劑、抗生素及它們的混合物以影響浮游生物。還可以添加pH調(diào)節(jié)劑、香料、染料或著色劑。此外，所述輔劑可以是細(xì)胞透化劑如EDTA或FDS。活性化合物的"清潔有效"量指按照將生物膜內(nèi)的細(xì)菌數(shù)目與當(dāng)所述生物膜未暴露于活性化合物時(shí)相比的減少來(lái)確定，從生物膜除去至少10%細(xì)菌所必需的化合物的量。優(yōu)選地，所述制劑是藥物制劑。制藥用途的制劑可以包含本領(lǐng)域技術(shù)人員己知的藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑和賦形劑。所述制劑可被配制成用于腸胃外或非腸胃外給藥。所述制劑可被配制成用于引入的方法，所述方法包括但不限于局部、皮內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬膜外、眼用和口服途徑。它們可被配制成通過(guò)任何方便的途徑給藥，例如通過(guò)輸注或推注、通過(guò)經(jīng)由上皮或皮膚粘膜內(nèi)層(例如口腔粘膜、直腸粘膜和腸粘膜等)吸收并且可以與其他生物學(xué)活性劑共同給藥。給藥可以是局部或全身的。所述制劑可被配制成用于心室內(nèi)和鞘內(nèi)注射。也可以使用肺部給藥，例如通過(guò)使用吸入器或噴霧器，并與霧化劑(aerosolizingagent)酉己制。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述制劑還包含其他活性劑如抗生素和清潔劑。在本發(fā)明的其他實(shí)施方案中，所述制劑可被配制成牙膏、漱口水或用于治療齲的組合物。所述組合物可被配制用于治療痤瘡或清潔和消毒接觸鏡(例如作為鹽水溶液)。術(shù)語(yǔ)"烷基"用于表示直鏈和支鏈垸基如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。優(yōu)選地，所述烷基是1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。在某些實(shí)施方案中，所述烷基的碳鏈被一個(gè)或多個(gè)雜原子間隔。例如，式《CH2CH20、H的聚乙二醇基團(tuán)要理解為這樣的實(shí)施方案的垸基。本文使用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)垸基"指環(huán)狀烴基。合適的環(huán)垸基包括但不限于環(huán)丙基和環(huán)己基。術(shù)語(yǔ)"垸氧基"表示直鏈或支鏈垸氧基，優(yōu)選Cwo垸氧基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基以及不同的丁氧基異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"烯基"包括由直鏈、支鏈或者單環(huán)或多環(huán)烯烴和多烯形成的基團(tuán)。取代基包括單不飽和或多不飽和的上文定義的垸基或環(huán)垸基，優(yōu)選c2—10烯基。烯基的實(shí)例包括乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、異丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、l-戊烯基、環(huán)戊烯基、1-甲基-環(huán)戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、環(huán)己烯基、l-庚烯基、3-庚烯基、l-辛烯基、環(huán)辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、l-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1,4-戊二烯基、1,3-環(huán)戊二烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1，3-環(huán)己二烯基、1,4-環(huán)己二烯基、1,3-環(huán)庚二烯基、1，3,5-環(huán)庚三烯基或1，3,5，7-環(huán)辛四烯基。用于本文的術(shù)語(yǔ)"炔基"指包含一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基。合適的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。術(shù)語(yǔ)"鹵素"包括氟、氯、溴或碘，優(yōu)選溴或氟。術(shù)語(yǔ)"雜原子"指O、N、S或Si。在單獨(dú)使用或在合成詞語(yǔ)如"酰氧基"、"酰硫基"、"酰氨基"或"二酰氨基"中，術(shù)語(yǔ)"?；?指垸?；?、芳?；?、雜酰基、氨甲酰基、烷氧羰基、烷硫?；?、芳磺?；?，優(yōu)選Cwc烷?；?。?；膶?shí)例包括氨甲酰基；直鏈或支鏈烷酰基，例如甲?；?、乙?；⒈；?、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊?；?、2,2-二甲基丙?；?、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸?；?；垸氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基；環(huán)垸羰基，例如環(huán)丙烷羰基、環(huán)丁垸羰基、環(huán)戊烷羰基或環(huán)己烷羰基；垸基磺?；?alkanesulfonyl)，例如甲基磺酰基或乙基磺?；煌檠趸酋；?，例如甲氧基磺酰基或乙氧基磺?；?；雜環(huán)烷基羰基；雜環(huán)烷?；邕量┷阴；?、吡咯垸基丙?；?、吡咯啉基乙?；?、吡咯基乙?；?、吡咯垸基丁酰基、吡咯烷基戊?；?、吡咯烷基己酰基或噻唑烷基乙?；?；雜環(huán)基烯酰基，例如雜環(huán)基丙烯酰基、雜環(huán)基丁烯?；㈦s環(huán)基17戊烯?；螂s環(huán)基己烯?；换蛘唠s環(huán)基乙醛?；玎邕蛲榛胰；蜻量┩榛胰；?。術(shù)語(yǔ)"芳基"指具有6-10個(gè)碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基。優(yōu)選地，所述芳基是苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)"芳基烷基"包括例如含有具有芳基取代基的垸基鏈的芐基和苯乙基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"包括單環(huán)、多環(huán)、稠合或共軛烴殘基，優(yōu)選C3.6，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子(并且在合適時(shí)，與其連接的氫原子)被雜原子代替，以提供非芳族殘基。合適的雜原子包括O、N和S。當(dāng)兩個(gè)或更多個(gè)碳原子被替代時(shí)，這可以是被兩個(gè)或更多個(gè)相同或不同的雜原子替代。雜環(huán)基團(tuán)的合適的實(shí)例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、喹啉基、異喹啉基、硫代嗎啉代、二氧雜環(huán)己烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基和四氫吡咯基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"包括含有選自0、N、S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的5-或6-元雜芳環(huán)。雜芳基的合適實(shí)例包括四唑基、1,2，3-三唑基、1,2，4-三唑基、咪唑基、吡唑基、批啶基、嘧啶基、噁唑基和噁二唑基。每個(gè)垸基、環(huán)垸基、垸氧基、氧代烷基、烯基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基和芳基烷基可以任選地被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜芳基、氰基、卣代、羧基、鹵代垸基、鹵代炔基、羥基、取代或未取代的垸氧基、烯氧基、鹵代垸氧基、鹵代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基雜環(huán)基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、?；?、烯?；?、炔?；Ⅴ；被⒍；被?、酰氧基、垸基磺酰氧基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、鹵代雜環(huán)基、烷基亞磺?；③驶趸?、烷硫基、酰硫基、含磷的基團(tuán)如膦?；脱蹯⒒?。為了更清楚地理解本發(fā)明的本質(zhì)，現(xiàn)在將參考下列非限制性實(shí)施例來(lái)描述其優(yōu)選形式。一般步驟單偶聯(lián)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)利用氟化鉀作為堿與甲苯/水溶劑混合物回流的步驟將包含4-溴-5(^)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化鉀(6mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2-24h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚，50:50二氯甲烷/石油醚或100%二氯甲烷)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5(^)呋喃酮。利用氟化鉀作為堿與四氫呋喃/水溶劑混合物回流的步驟將包含4-溴-5(77)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化鉀水溶液(2M，6mmol)在四氫呋喃(15mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2-24h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚，50:50二氯甲烷/石油醚或100%二氯甲垸)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5(//)呋喃酮。利用氟化鉀作為堿與四氫呋喃/水溶劑混合物在室溫下反應(yīng)的步驟將包含4-溴-5(/7)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化鉀水溶液(2M，6mmol)在四氫呋喃(15mL)中的混合物在室溫下攪拌24-48h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠:洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚，50:50二氯甲烷/石油醚或100%二氯甲烷)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5(/f)呋喃酮。利用氟化銫作為堿與甲苯/水溶劑混合物在室溫下反應(yīng)的步驟將包含4-溴-5(7/)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化銫(3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?8-72h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲垸/石油醚，50:50二氯甲垸/石油醚或100%二氯甲垸)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5(/7)呋喃酮。利用氟化銫作為堿與甲苯/水溶劑混合物回流的步驟將包含4-溴-5(//)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化銫(3mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?2-24h。在冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚，50:50二氯甲烷/石油醚或100%二氯甲烷)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5(歷呋喃酮。雙偶聯(lián)鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)利用氟化銫作為堿與甲苯/水溶劑混合物在室溫下反應(yīng)的步驟將包含4-溴-5-溴亞甲基-2(5H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(2.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.05mmol)、碘化四丁銨(0.05mmol)和氟化銫(3mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?8-72h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲垸/石油醚，50:50二氯甲烷/石油醚或100%二氯甲垸)，得到所需的產(chǎn)物4-苯基-5-溴亞甲基-2-(5H)呋喃酮。實(shí)施例1.化合物實(shí)施例l邱，，4，-二翥糊貧膝2卿廁1將包含4-溴-5(/^)呋喃酮(0.211g，1.295mmol)、(2，4-二氟苯基硼酸)頻哪醇酯(0.402g,1.675mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.047g,6.696xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.028g,7.580xl(T2mmol)和氟化鉀(0.325g,5.594mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲烷)，以得到各(2'，4'-二稟苯基/)統(tǒng)膝2^」印-廁l(0.162g,64%)，為淺黃色粉末，分解溫度135-136。C(參考PDS-l-59)。UV-Vis;(MeOH)242(429)腿；！HNMR(CDC13，300MHz)57.48(ddd,2H,6.0Hz，8,3Hz，/=14.3Hz，H6'),7.05-6.93(m，2H，H3',H5')，6.48(t，1H,/=1.5Hz,H3),5.24(t，2H，/=1.9Hz,H5);13CNMR(CDC13,75MHz)5173.4(C2)，166.4(d，J=13.0Hz,C4'),163.1(dd,J=12.3Hz，/=15.2Hz,C4)，159.8(d，/=12.3Hz，C2')，157.3(d,/=2.9Hz,Cl'),129.4(dd,/=5.1Hz，《/=10.1Hz,C6'),llS.SWdJ-SJHz'J^SJHz,C33),112.9(dd,J-3.6Hz,/=21.7Hz,C5')，105.4(t，《/=25.3Hz，C3'),71.7(d,/=7.2Hz,C5);19FNMR(CDC13，282MHz)5-103.27(d，1F，《/=10.32Hz，C2'-￡),-105.56(d,IF,/=1032Hz,C4'-￡);IR(KBr)3118，3076,3059,1799，1739,1619，1586,1509，1456，1433，1358，1332，1267，1167，1149，1107,1051，997，961,898,889，874,811,735，619，584，528,453cm_1。實(shí)施例2一,省苯萄統(tǒng)膝2卿-,2.21將包含4-溴-5(^)呋喃酮(0.249g，1.528mmol)、4-氟苯基硼酸(0.280g,2.001mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.056g，7.978xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.032g，8.663x10-2mmol)和氟化鉀(0.369g，6.351mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲垸(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到冬~'-嚴(yán),基)統(tǒng)耱-^5坊-厥2(0.208g,76%)，為淺黃色粉末，分解溫度151-153°C(參考PDS-l-61)。UV-VisXmax(MeOH)245(7卯)nm;'HNMR(CDC13)S7.52(dddd,2H,/=3.0Hz，/=5.3Hz,/=8.3Hz，/=10.2Hz，H2'，H6')，7.17(dddd，2H，《/=3.0Hz，《/=5,3Hz，J=8.39.8Hz，H3',H5')，6.33(t,1H，J=1.9Hz，H3)，5.21(d,2H，/=1.5Hz,H5);13CNMR(CDC13,75MHz)173.6(C2)，166.2(C4)，162.6(C4')，128.6(d，/=8.7Hz，C2',C6'),125,9(d，/=3.6Hz,Cl'),116.5(d，/=22.4Hz,C3',C5'),112.7(d，J=2.2Hz,C3),70.8(C5);19F麗R(CDC13,282MHz)S-106,98(s,1F，C4'-￡);IR(KBr)3116，3072，2962，2943，1786,1736,1623,1598,1510，1474,1451,1419，1352,1322，1306,1279，1224，1161,1101,1047，991，891，872，860,840，817,807,706，587,549，542，475cm"。實(shí)施例34W畫三肅伊基苯萄使耱-2(3坊畫廁3.利用氟化鉀作為堿將包含4-溴-5(/Z)呋喃酮(0.250g，1.534mmol)、(4-三氟甲基苯基硼酸)頻哪醇酯(0.504g，1.852mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.054g，7.694xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.029g，7.851xl(T2mmol)和氟化鉀(0.362g,6.231mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到4-~'-三嚴(yán)伊基苯基;統(tǒng)膝2(3印-廁3(0.206^59%)，為淺黃色粉末，分解溫度157-158°C(參考PDS-l-63)。利用氟化銫作為堿將包含4-溴-5(/Z)呋喃酮(1.010g,6.198mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(1.432g，7.540mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.216g,3.077x10"mmol)、碘化四丁銨(0.119g，3.222x10"mmol)和氟化銫(4.681g，30.811mmol)在甲苯(30mL)和水(30mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，以得到冬^T-三肅伊募苯萄貧膝^5坊-^6(1.211g，86%)，為淺黃色粉末，(參考PDS-2-97)。UV-VisXmax(MeOH)209(16722)，260(20923)nm;!HNMR(CDC13)S7.75(d，2H,/=8.3Hz，H3'，H5，)，7.63(d,2H，J=8.3Hz,H2'，H6')，6.48(t，1H,/=1.9Hz,H3),5.21(d，2H，/=1.9Hz，H5);13C畫R(CDC13,75MHz)S173.0(C2),162.0(C4),133.27(q，/=33.0Hz，C4'),132.95(Cl')，126.8(C2'，C6'),126.3(q，/=3.6Hz,C3',C5'),123.4(q,/=270.8Hz,C4'-飼，115.5(C3)，70.8(C5);19FNMR(CDC13，282MHz)S-63.54(s，3F,C4'-CE3);IR(KBr)3094,2941，1794,1759，1626,1615,1577，1439，1418，1325，1247，1160,1113,1070，1049，1016，994，891,872，844,772，748,708,692，679，601，521，438,422cm"。實(shí)施例44-^'-氰基苯萄貧喊-2(5//」-厥4.將包含4-溴-5(/7)呋喃酮(0.251g，1.540mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.283g，1.887mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.056g,7.978xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.026g,7.040xl(T2mmol)和氟化鉀(0.358g，6.162mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到乒^'-氰基苯基J貧耱-2f5歷-,4(0.223g，78%)，為淺黃色粉末，分解溫度227-228。C(參考PDS-l-65)。UV-VisX,(MeOH)246(1330)腿；NMR(CDC13)57.78(dd,2H，1.9Hz，/=6.4Hz，H2',H6'),7.61(dd,2H，《/=2.2Hz,/=6.4Hz，H3'，H5'),6,51(t,1H，《/=1.9Hz,H3),5.23(d,2H,/=1.9Hz，H5);13CNMR(CDC13)5172,6(C2),161.3(C4)，133.7(CI'),133.0(C3',C5')，127.0(C2',C6'),117.7(C4'-￡N),116.4(C3),115.2(C4')，70.7(C5);IR(KBr)3098,2933,2227，1790,1747,1622，1605,1558，1505，1450，1418，1328,1279,1166,1047，993，895，868,832，706，561，518cm\實(shí)施例54W-三肅伊奢基求萄貧喊-2f5印-厥5.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>將包含4-溴-5(//)呋喃酮(0.274g，1.681mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.417g,2.025mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.060g,8.548xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.032g,8.663xl(T2mmol)和氟化鉀(0.401g，6.902mmol)在甲苯(IOmL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液100%二氯甲烷)，以得到'-三i伊奢基苯基J貧減-^5坊-厥5(0.354g，86%)，為淺黃色粉末，m.p.122-123。C(參考PDS-l-115)。UV-Vis人隨(MeOH)211(22865)，269(28180)nm;'HNMR(CDC13)57.56(dt，2H，/=2.6Hz，/=9.4Hz，H2'，H6'),7.32(d,2H,/=7.9Hz,H3'，H5'),6.38(t，1H，/=1.9Hz,H3),5.21(d,2H，J=1.9Hz,H5);13CNMR(CDC13)5173.3(C2)，162.2(C4'),151.4(C4),128.20(Cl'),128,17(C3),121.4(C2',C6'),120.3(q,/=257.0Hz，C4'-0￡F3),113.9(C3'，C5')，70.8(C5);19FNMR(CDC13，282MHz)5-58,19(s,3F,C4，-OCIs);IR(KBr)3109，3073,3011，2936,17卯，1747，1624，1588，1513,1443，1422，1252,1159,1046,1018，989，921,893，847，804,742,705，611,556,471cm-1。將包含4-溴-5(//)呋喃酮(0.271g，1.663mmol)、2-噻吩硼酸(0.265g，2.071mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.060g，8.548xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.030g，8.122xl(T2mmol)和氟化鉀(0.386g，6.644mmol)在甲苯(10mL)和7jC(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲垸(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到實(shí)施例64Y楚紛隱2'-萄統(tǒng)膝2卿-厠6.深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲烷)，以得到4Y鎮(zhèn)紛-2'-萄統(tǒng)朥-2f5印-^6(0.245g，89%)，為淺黃色粉末，m.p,94-96.50C(參考PDS-2-3)。UV-Vis人隨(MeOH)246(1870)，349(909)nm;畫R(CDC13)S7.50(d,1H，/=4.9Hz,H3'),7.26(d,1H，/=3.4Hz,H5')，7.06(t,1H，《/=4.5Hz,H4')，6.03(s,1H，H3)，5.07(d,2H，/=1.5Hz，H5);13CNMR(CDC13，75MHz)5173.2(C2),157,1(C4),132.3(C2'),130,3(C5')，128.4(C4'),128.2(C3')，110.6(C3)，70.6(C5);IR(KBr)3097，3084,2934,1788,1735,1616,1450，1421，1354，1322，1244，1204,1157，1090,1033，892，872,858,840,822，730,704，638cm"。實(shí)施例7化5'-二伊基-4'-萄統(tǒng)膝2卿-源7.將包含4-溴-5(^)呋喃酮(0.288g,1.767mmol)、4-(3，5-二甲基)異噁唑硼酸(0.299g，2.122mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.063g,8.976xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.031g,8.392xl(T2mmol)和氟化鉀(0.338g，5.818mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲垸(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲烷)，以得到"3',5'-二伊基弄綴婆4'-萄^喊國(guó)2卿-厫7(0.229g,72%)，為淺黃色粉末，m.p.101國(guó)103。C(參考PDS-2-5)。UV-Vis^狀(MeOH)246(489)nm;!HNMR(CDC13，300MHz)S6.13(t，1H,/=1.5Hz，H3)，5.13(d/=1.9Hz，H4)，2.55(s，3H，C3'-Cg3),2.38(s,3H,C5'-Cg3);13CNMR(CDC13,75MHz)S173.1(C2)，169.3(C5'),158.2(C4),154.4(C3'),113,2(C3)，108.0(C4'),71.3(C5)，13.3(C3'偶)，12.0(C5'-GH3);IR(KBr)3114，2974，2938，1799，1763,1635，1620,1591,1496,1448,1425，1415,1392，1352,1270，1238，1160,1063，1016,980，895，847，759,739，706，583，511cm"。4-口'-三嚴(yán)伊基苯萄使源8.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>8將包含4-溴-5(//)呋喃酮(0.280g,1.712mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.406g，2.138畫ol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0,061g，8.691xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.032g，8.663xl(T2mmol)和氟化鉀(0.427g，7.349mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲烷)，以得到4W-三嚴(yán)伊基苯萄貧膝2pi^厫8(0.377g，96%)，為淺黃色粉末，m.p.124-125°C(參考PDS-2-7)。UV-Visimax(MeOH)211(17625)，262(17835)nm;!HNMR(CDC13，300MHz)57.76-7.70(m，3H,H2'，H4',H6'),7.64(q，1H，《/=7.5Hz,H5')，6.46(t,/=1.9Hz,H3),5.24(d,2H，/=1.9Hz，H5);13CNMR(CDC13，75MHz)5173,0(C2),162.1(C4)，131.9(q,/=33.2Hz,C3'),130.5(Cl'),130.0(C6')，129.6(C5'),128.1(q,/=4.3Hz,C4'),123.4(t，/=270.8Hz，C3'-￡F3)，123.1(q，《/=3.6Hz，C2')，114.8(C3)，70.8(C5);19FNMR(CDC13,282MHz)5-63.40(s,3F，C3'畫CZ3);IR(KBr)3102，3077，2939,2875，1943，1783，1743，1627,1498,455，1437，1366，1339，1317，1269,1236,1160,1121,1097，1077，1054,997,888,865，819，780,694,679，646，545,437，413cm"。實(shí)施例94-(2'-三肅伊基苯基^)拔耱-2f5坊-J^9.將包含4-溴-5(/7)呋喃酮(0.267g，1.638mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(0.382g,2.011mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.059g，8.406x10—2mmol)、碘化四丁銨(0.041g,1.110x10"mmol)和氟化鉀(0.380g，6.540mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲垸(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到^2'-三賓伊基求基,貧喊-2(5坊-厥9(0.210g,56%)，為淺黃色粉末，m.p.49-50。C(參考PDS-2-9)。UV-Visimax(MeOH)208(29654)nm;H畫R(CDC13,300MHz)57.81(dd，1H,/=1.1Hz,/=7.1Hz，H3')，7.68-7.57(m,2H,H5'，H6')，7.38(d,1H，《/=7.2Hz,H4'),6.24(t,1H，《/=1.9Hz,H3)，5.07(d，2H,/=2.3Hz，H5);13CNMR(CDC13，75MHz)S;19FNMR(CDC13，282MHz)5-58.64(s,3F,C2'-C￡3);IR(KBr)3109，2940,1786，1751，1638,1602,1580,1498,1447,1317,1295，1269,1237，1163，1126，1069，1047，1036，996,887，872，775，756，731，707，669,641，595,548，522，496cm-1。實(shí)施例104Y使減-3'-萄貧減-2^5坊-廁10.10將包含4-溴-5(77)呋喃酮(0.261g，1.602mmol)、(3-呋喃硼酸)頻哪醇酯(0.392g，2.020mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0,058g，8.263xl0隱228mmol)、碘化四丁銨(0.062g，1.678x10"mmol)和氟化鉀(0.393g，6.764mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵袦睾突亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到乒^'-統(tǒng)^)貧朥-2(^印-厥10(0.043g，18%)，為棕色針狀產(chǎn)物，m.p.101-102。C(參考PDS-2-11)。UV-VisXmax(MeOH)244(1724)nm;'HNMR(CDC13,300MHz)57.73(s，1H,H2'),7.53(t，m，/=1.5Hz,H5'),6.60(t，1H，J=1.1Hz，H3)，6.11(t,1H,/=1.5Hz,H4')，5.06(d,2H，/=1.9Hz，H5);13CNMR(CDC13，75MHz)S173.7(C2),156.2(C4)，145.0(C4')，141.9(Cl'),117.5(C2'),112.4(C3)，108.2(C3')，70.8(C5);IR(KBr)3141,3114,3051,1790，1736，1673，1519,1470，1447，1405，1355,1322,1275,1236，1158,1019,894，871,852,828，752,702，644，596，547，527，501crrT1。實(shí)施例114-湊貧膝2卿-厥11.Br力11在干燥氮?dú)獾亩栊詺夥障拢瑢⒉蒗ｄ?10.5mL,111.888mmol)在無(wú)水二氯甲烷(20mL)中的溶液在1h內(nèi)滴加到季酮酸(10.013g,100.060mmol)在無(wú)水二甲基甲酰胺(IOniL)和無(wú)水二氯甲烷(200mL)的溶劑混合物中的冷(-20。C)溶液內(nèi)，導(dǎo)致形成黃色沉淀物。使所得黃色混合物在1h內(nèi)緩慢溫?zé)岬?。C，然后除去冰浴，使所得黃色混合物在室溫下再攪拌4h，在此過(guò)程中所述黃色沉淀物變黑并變綠。加入水(IOOmL)并用乙醚(3x200mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用水(2xl00mL)、飽和碳酸氫鈉(2x200mL)、鹽水(2x200mL怖滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到淺棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，以得到4-溴呋喃-2(5H)-酮11(12.578g,77%)，為黃色固體。從乙醚中重結(jié)晶，得到4_漠_5(7/>貧耱,11,為無(wú)色針狀產(chǎn)物，m,p.72-74。C(參考PDS-2-51)。UV-VisXraax(MeOH)221(13428)nm;畫R(CDC13，300匿z)56.36(t,1H，/=1.9Hz,H3),4.87(t,1H，/=1.9Hz,H5);13C畫R(CDC13，75MHz)S170.8(C2)，146.1(C4)，121,8(C3)，74.9(C5);IR(精制液體石蠟(Nujol))3096,2923，2853,1777，1742，1598，1439，1411，1341，1263，1152，1056，1013,884，867，845,699cm"。實(shí)施例12，-伊基膽統(tǒng)喊-2卿-,12.將包含4-溴-5(用呋喃酮(0.247g，1.516mmol)、4-(A^-甲基吡唑)硼酸(0.391g，1.879mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.057g，8.121xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.027g,7.310xl(T2mmol)和氟化鉀水溶液(2M,3mL,6.000mmol)在四氫呋喃(17mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓?2h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽7jC(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚，然后是100%二氯甲烷)，以得到4-(^-伊基膽攀(-基^)統(tǒng)膝2f5印-厥12(0.207g，83%)，為淺黃色粉末，m.p.181-182。C(參考PDS-2-59)。UV-Vis;狀(MeOH)209(2725),272(4536)腦;！HNMR(CDC13,300MHz)S7.69(s,舊，H3'),765(s，1H,H5')，6.03(t,1H，《/=1.5Hz,H3)，5,05(d,2H，/=1.9Hz,H5),3.96(s，3H，Nl'-Q^);13CNMR(CDC13，75MHz)S174.2(C2)，156.5(C4),138.1(C3')，129.1(C5'),113.2(C4')，109.8(C3),70.9(C5),39.4(Nr-￡H3》IR(KBr)3450,3174，3110，3093,2949，1788,1728,1636，1542，1485,1441,1409,1383，1347，1299,1269,1261,1210,1160，1065,1024,997,980，962,894,859，843,722,704,664，624，544，507cm-1。實(shí)施例13(Z;々-苯基w-三嚴(yán)伊萄f糊統(tǒng)膝2,源13.將包含(Z)-5-(溴亞甲基)-4-苯基呋喃-2(5^)-酮(0.295g,1.175mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.278g，1.464mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.043g，6.126xl0'2mmol)、碘化四丁銨(0.023g，6.227xl(T2mmol)和氟化鉀水溶液(2M，3mL，6.000mmol)在四氫呋喃(17mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓?4h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠:洗脫液20:80二氯甲垸/石油醚)，以得到0-4-苯基-5-f3'-三賓伊萄f節(jié)萄貧嫁-2「5坊-源13(0.337g,91%),為淺黃色粉末，m.p.108-110°C(參考PDS-2-65)。UV-VisX隨(MeOH)242(1350),356(4085)nm;'HNMR(CDC13，300MHz)58,11(d，1H，《/=7.5Hz，H4'),7.91(s，1H,H2'),7.60-7.49(m，7H，H2"，H3",H4",H5",H5'，H6"，H6'),6.27(s,1H,H3)，6.19(s,1H,HI'");13CNMR(CDC13，75MHz)S;19FNMR(CDC13，282MHz)S-63.25(s，3F,C3'-C￡3);IR(KBr)3067，1822，1759，1650,1611,1588,1573，1489，1446，1350，1326，1211，1188，1169,1118,1072，1000,920,卯3,863，846,824，796,769，756,700，691,679,665，634,552，508，470cm-1。實(shí)施例144-r蘑自'-萄錄膝2卿畫厠14.在THF中利用氟化鉀作為堿將包含4-溴-5(//)呋喃酮(0.252g,1.546mmol)、3-噻吩硼酸(0.249g,1.946mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.060g，8.548xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.033g,8.934xl(T2mmol)和氟化鉀水溶液(2M，4mL,8.000mmol)在四氫呋喃(16mL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?411，然后加入鹽水(50mL)并用二氯甲垸(3"0mL哮取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到淺棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚，然后是100%二氯甲垸)，以得到冬r麼紛-3'-萄貧膝^5印-厥14(0.245g,95%)，為淺黃色粉末。從二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶提供無(wú)色針狀產(chǎn)物，m.p.n0.5-13S。C(參考PDS-2-77)。在甲苯中利用氟化銫作為堿將包含4-溴-5(^)呋喃酮(0.500g,3.068mmol)、3-噻吩硼酸(0.710g，3.738mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.105g，1.496x10"mmol)、碘化四丁銨(0.068g，1.841xl(T1mmol)和氟化銫(1.951g，12.842mmol)在甲苯(30mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?2h。使反應(yīng)混合物冷卻，然后加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到橙色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，以得到^Y摩紛-3'-萄貧鐒-2(5坊-源18(0.490g，96%)，為黃色粉末。從二氯甲微石油醚中重結(jié)晶提供無(wú)色針狀產(chǎn)物，(參考PDS-2-113)。UV-VisXmax(MeOH)225(28729),276(51973)nm;!HNMR(CDC13，300MHz)S7.58(dd，1H，/=1.5Hz,/=3.0Hz，H5'),7.44(dd,1H，《/=3.0Hz,/=5.3Hz，H4'),7.28(dd，1H，/=1.1Hz,/=4.9Hz,H2'),6.16(t，1H，/=1.5Hz，H3)，5,14(d,1H，/=1.9Hz,H5);13CNMR(CDC13，75MHz)5174.0(C2),158.5(C4),131.8(C3'),127.6(C4')，126.2(C5')，125.5(C3)，111.9(C2')，71.0(C5);IR(KBr)3119，3091,1937，1793,1731，1621,1506,1473，1446,1423，1347，1301,1199，1163，1041，1003，928,894，870,842，798，791,714,700，634,619,545，488cm-1。實(shí)施例15^f2W'-雙卩三翥伊萄苯基J貧喊-2^坊-^15.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>將包含4-溴-5(//)呋喃酮(0.331g,2.031mmol)、化4'-雙f三肅伊基)孝基;硼酸(0.641g,2.485mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.075g，1.069x10"mmol)、碘化四丁銨(0.037g,1.002x10"mmol)和氟化鉀水溶液(2M，5mL，10.000mmol)在四氫呋喃(15mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓?8h，然后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫。加入鹽水(50mL)并用二氯甲烷(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚)，以得到^2',dr三嚴(yán)伊基〉衷萄統(tǒng)喊-20坊-廁15(0.169g,28%)，為淺黃色粉末。從二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶提供無(wú)色針狀產(chǎn)物，m.p.116-117。C(參考PDS-2-81)。UV-VisXmax(MeOH)204(47498)nm;!HNMR(CDC13,300MHz)58.05(s,1H，H3'),7.93(d,1H，/=7.9Hz，H5')，7.56(d，1H,/=7.9Hz，H6')，6.30(t，1H，/=1.9Hz，H3)，5.09(d，1H，/=2.3Hz，H5);13CNMR(CDC13，75MHz)S171.9(C2),161.4(C4),133.7(Cl'),132.633.9Hz，C4'-￡F3),130.3(C3)，129.2(q,J=32.5Hz,C2'《F3),129.1(d，《/=2.9Hz，C5'),124.6(d，《/=2.2Hz,C4'),124.0(ddd，/=4.3Hz,7.9Hz,/=9.4Hz,C6')，121.4(d,/=2.2Hz,C3'),121.0(d,/=2.9Hz，C2'),73.3(d，《/=2.2Hz,C5);19F麗R(CDC13，470MHz)S-59.04(s,3F，C2'-CE3),-63.66(s,3F,C4'-CZ3);IR(KBr)3138，3104,3057，2938,1792，1742,1649，1624，1584，1510,1466,1438，1353，1315,1281，1269,1205，1168，1144,1128，1087，1068,1042，994,918,896，882，871，859，825,762，751,733，708，687，673，661，617,583,552，479,465cm"。實(shí)施例163-漠羊W-r三肅伊萄苯基)狹喊-2-(3坊-源16.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將包含3，4-二溴呋喃-2(5/^)-酮(0.518g，2.142mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.509g,2.680mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.069g，9,831xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.038g，1.029x10"mmol)和氟化銫(0.872g，5.740mmol)在甲苯(IOmL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x50mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到橙色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚)，以得到3-湊一W-f三翥伊萄苯基J統(tǒng)耱-2-f5坊-源16(0.312g，47%)，為淺黃色粉末。通過(guò)從二氯甲烷/石油醚中重結(jié)晶進(jìn)一步純化提供無(wú)色針狀產(chǎn)物，(參考PDS-2-115);NMR(CDC13，300MHz)S7.94(d,2H，/=8.3Hz，H3'，H5'),7.78(d，2H，/=8,3Hz，H2'，H6'),5.21(s,2H，H5)。實(shí)施例170羊W^三氣伊萄苯基9〗^"畫r三嚴(yán)伊萄f節(jié)萄狹膝20坊-鱖17.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>將包含(Z)-5-(溴亞甲基)-4-溴呋喃-2(5^)-酮(0.505g,1.989薩ol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.961g，5.059mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.070g,9.973xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.037g,1.001x10"mmol)和氟化銫(1.592g，10.479mmol)在甲苯(16mL)和水(16mL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?6h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x20mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到橙色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液25:75二氯甲烷/石油醚)，以得到0-4W-f三嚴(yán)伊基J苯基,-5-0V三翥伊基Jf節(jié)基)源17(0.581g，76%)，為淺黃色粉末，m.p.127.5-129°C(參考PDS-2-105)。)HNMR(CDC13,300MHz)S7.90(d,2H，/=8.30Hz,C3'，C5'),7.82(d，2H，/=8.30Hz,C3",C5")，7.65(d，2H，/=8.30Hz,C2'，C6')，7.64(d，2H，/=8.30Hz，C2"C6"),6.35(s,1H，C3),6.12(s,1H,Cl'")。實(shí)施例180-^麼紛-^基>5<獴紛-3-基f伊基」貧膝_2(5印-,18.將包含(ZH-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(5Z/)-酮(0.502g，1.977mmol)、3-噻吩硼酸(0.553g，4.322mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.068g，9.688xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.037g,1.137x10"mmol)和氟化銫(1.221g，8.038mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到fZ"-f壁紛-3-萄-5Y鍾紛-3-基f伊萄^朥-2卿誦源18。實(shí)施例19^^壁紛畫2畫萄-X麼紛畫2畫基f伊萄貧膝219.3519將包含(ZH-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(57/)-酮(0.503g，1.981mmol)、2-噻吩硼酸(0.560g，4.377mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.072g，1.026x10"mmol)、碘化四丁銨(0.072g，1.002x10"mmol)和氟化銫(1.257g,8.275mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL欣滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到(2>^^壁紛-2-萄-5<薷紛-2-基1伊萄統(tǒng)韉19。實(shí)施例20(2>(~'-翥苯基>5-^"-嚴(yán)亞，基J貧朥-2^印-廁20.20將包含(Z)-4-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(5用-酮(0.500g，1.969mmol)、4-氟苯基硼酸(0.610g，4.360mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.069g,9.831xl(T2mmol)、碘化四丁銨(0.038g,1.029xl(T1mmol)和氟化銫(1.211g，7.972mmol)在甲苯(lOmL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到(Z人一^'-^"^^)-5-P"-翕—JT^^)貧膝2f5印-歐20(實(shí)施例21②^WY三肅伊賓萄苯萄畫5WV三肅伊奢萄f，萄狹膝2f5坊-厥21.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將包含(Z)-4-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(5^)-酮(0.5026g,1.980mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.8983g,4.362mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.0711g,1.031x10"mmol)、碘化四丁銨(0.0381g,1.031x10"mmol)和氟化銫(1.3094g，8.620mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗漆，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到'-f三嚴(yán)伊裒萄苯萄國(guó)5K三嚴(yán)伊賓萄f，萄統(tǒng)膝2卿厥21。實(shí)施例220冬^'-氰基苯基>5-~"-薪基f貴萄貧膝^5歷-源".<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將包含(Z)-4-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(5/7)-酮(0.5315g，2.094腿ol)、4-氰基苯基硼酸(0.6583g，4.390mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.0688g，9.802x10-2mmol)、碘化四丁銨(0.0366g,9.908xl(T2mmol)和氟化銫(1.2432g,8.184mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂千燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到氰基^^>5-^'-氱基f貴基J統(tǒng)喊22。實(shí)施例23<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>0-4-0'<三嚴(yán)伊基9苯萄-5漏0'V三嚴(yán)伊基」亞節(jié)萄鍵喊-2(5印-厥23.將包含(Z)-4-溴-5-(溴亞甲基)呋喃-2(57/)-酮(0.5038g，1.984mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.8330g,4.386mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.0746g,1.063x10"mmol)、碘化四丁銨(0.0477g，1.291x10"mmol)和氟化銫(1.5039g,9.901mmol)在甲苯(10mL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵惺覝財(cái)嚢?2h。加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(3x20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)至干，以得到深棕色固體。將所得固體進(jìn)行重結(jié)晶以得到fZ>4-0V三嚴(yán)伊基J苯萄-WY三肅伊萄f，萄統(tǒng)膝2卿廁23。實(shí)施例24至26此外，通過(guò)與上述相似的方法制備下列化合物實(shí)施例275一伊基畫^苯基-2卿統(tǒng)耱腦7.將5-亞甲基-4-苯基-2(5//)呋喃酮(2.63mmol)在含Pd-C(25mg;5%)的乙醇(50mL沖的溶液在氫氣氛下在室溫下氫化24hr。使用硅藻土墊濾除催化劑并真空蒸發(fā)溶劑，剩下無(wú)色的半固體，使用(EtOAc，CH2Cl2;l:5)作為洗脫液對(duì)其進(jìn)行閃蒸色譜法，得到5-甲基-4-苯基-2(5//)呋喃酮27，為半固體，收率90%。'HNMR:5(CDC13)3.33(d，J4Hz，3H,C5國(guó)Me)，5.56(q，J4Hz,1H,C5-H),6.26(s,1H,C3-H)和7.47(s,5H，ArH，s).13CNMR:19.71，65.85,66,39113.67,127.11,129.14，129.87，131.20168.79，172.54。實(shí)施例28(2"-^-翥f，基」貧膝20印畫^28.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>28將包含5-溴亞甲基-2(5//)呋喃酮(0.175g,1mmol)、4-氟苯基硼酸(0.168g,1.2mmo1)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g,0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g，0.05mmol)和氟化銫(0.456g,3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物28，為白色粉末。收率0.164g(86%),m.p.140-1420C，UV-VisX讓(MeOH)225(22535),330(56424)nm。NMR(CDC13)S7.81-7.74(m,2H，H2，和H6'),7.48(d,/=5.3Hz，1H，H4),7.11-7.04(m.2H，H3，禾口H5')，6.20(d，/=5.3Hz，1H，H3),5.99(s，1H，H6).IR(精制液體石蠟)1738，1600，1547,1505，1462,1419，1377,1304,1291,1234，1185，1166,1113,1094,1071,1019,948,930，887，852,836，822，781，764cm"。實(shí)施例29(2"畫^Y三肅伊萄亞節(jié)萄統(tǒng)膝2f5i/,廁29.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>29將包含5-溴亞甲基-2(5^)呋喃酮(0.175g，1mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.228g,1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g,0.05mmol)和氟化銫(0.456g,3mmol)在甲苯(lOmL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物29，為淺黃色粉末。收率0.133g(55%)，m.p.92-94。C,UV-Vis入鵬(MeOH)223(15948),237(10856),323(35739)nm。麗R(CDC13)57.87(d,J=8.3Hz，2H，H2，和H6，)，7.63(d,/=8.3Hz，2H,H3，禾卩H5，)，7.52(d，J=5.7Hz，1H,H4),,6.28(d，/=4.9Hz,1H,H3)，6.04(s，1H，H6)。13CNMR(CDC13,75MHz)S169.5(C)，149,6(C),145.0(CH),136.1(C),130.6(CH)，130.5(q,/=32.7Hz，C)，125.6(q,J=3.9Hz，CH)，123.8(q，J=272.0Hz，CF3)，119.3(CH),112.0(CH).IR(精制液體石蠟)1784，1759，1462，1376，1326,1160，1111，1069，884cm國(guó)1。實(shí)施例30fZ"5-(3-f三嚴(yán)伊萄f30.將包含5-溴亞甲基-2(5//)呋喃酮(0.175g，1mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.228g，1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g,0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g,0.05mmol)和氟化銫(0.456g,3mmol)在甲苯(lOmL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物30，為淺棕色粉末。收率0.180g(75%),m.p.69-71。C,UV國(guó)VisXmax(MeOH)223(15166)，323(31738)nm。HNMR(CDC13)38.01(d，/=7.5Hz，1H,H6，)，7.92(s，1H，H2'),7.57-7.47(m,2H,H4，和H5'),7.51(d,J=5.2Hz,1H,H4),6.27-6.25(m,1H，41H3),6.03(s，1H，H6)。13CNMR(CDC13，75MHz)S169.5(C),149.3(C)，145.0(CH)，133.5(C)，133.4(CH),131.2(q，J=32.4Hz,C)，129.3(CH)，127.0(q,/=3.9Hz,CH)，125.4(q，《/=3.9Hz,CH),123.7(q，J^272,5Hz，CF3),119.1(CH),112.0(CH).IR(精制液體石蠟)1758，1463，1326，1299，1220，1165,1132，1108,1097，1079,942,899,871，860，811，799,765，651cm—1。實(shí)施例31(ZX摩紛-H伊萄貧膝2卿-,31.31將包含5-溴亞甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g,1mmol)、3-噻吩硼酸(0.154g,1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g,0.05mmol)和氟化銫(0.456g,3mmol)在甲苯(lOmL)和水(lOmL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物31，為淺黃色粉末。收率0.131g(74%)，m.p.65誦67。C,UV-VisXmax(MeOH)208(11976),239(8483),340(27730)跳&NMR(CDC13)S7.76-7.45(m,1H，H)，7,54-7.52(m，1H,H),7.46(d，/=5.3Hz，1H,H),7.36-7.33(m，1H，ArH)，6.19-6.17(m,1H，H)，6.11(s，1H，H6)。13CNMR(CDC13，75MHz)S169.9(C)，147.4(C)，144.6(CH)，134.2(C),128.8(CH),128.6(CH)，126.1(CH)，117.9(CH),108.1(CH).IR(精制液體石蠟)1743，1645,1546，1506,1463，1377，1328，1243，1178，1111，1074，964，934,8卯，879，793,766，708，646cm"。實(shí)施例32(2>5乂壁紛~2-基亞伊基J狹喊-2-f5坊-厥32.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將包含5-溴亞甲基-2(5//)呋喃酮(0.175g,1mmol)、2-噻吩硼酸(0.154g,1.2mmo1)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g,0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g,0.05mmol)和氟化銫(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物32，為黃色粉末。收率0.170g(95%)，m.p.100-102。CHNMR(CDCl3)57.50(d,4.9Hz，1H，H3,),7.46(d,>/=5,3Hz，1H,H4)，7.38(d，3.4Hz,1H，H5，)，7.08-7.05(m，1H，H4，),6.31(s,lH,H6),6.17(d,/=5,3Hz,1H，H3)。13CNMR(CDC13,75MHz)S169.5(C),146.6(C),143.8(CH),136.0(C)，131.3(CH),130.7(CH),127,7(CH)，118.0(CH),107.5(CH)。IR(精制液體石蠟)1777，1738，1459，1417，1376,1107,935，886,731cm-1。實(shí)施例33(7>5-^-伊奪基亞，萄貧膝2-卿-廁33.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>將包含5-溴亞甲基-2(5^)呋喃酮(0.175g,1mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.182g，1.2mmol)、反式二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁銨(0.018g,0.05mmol)和氟化銫(0.456g,3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮?dú)庵谢亓鲾嚢?4小時(shí)。冷卻后，加入鹽水(50mL)并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取產(chǎn)物。將有機(jī)部分合并，用鹽水(50mLx3)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干以得到棕色固體。將所得固體進(jìn)行色譜分離(硅膠洗脫液50:50二氯甲垸/石油醚)，得到需要的產(chǎn)物33，為黃色粉末。收率0.163g(80%)，m.p.118-120。C，'HNMR(CDC13)57.76-7.71(m,2H,H3，和H5')，7.45(d,/=5,2Hz,1H，H4),6.93-6.88(m，2H,H2，禾卩H6'),6.14-6.12(m，1H,H3),5.97(bs,1H，H6)，3.83(s,3H).13C麗R(CDC13,75MHz)5170.5(C),160.5(C),147.0(C)，145.0(C),132.4(CH),125.6(CH),116.8(CH)，114.3(CH),114.2(CH)，55.3CH3).IR(精制液體石蠟)1789，1737，1604，1551，1509,1458，1376,1302,1258，1175,1119，1025，931，893，813cm人實(shí)施例344-芳基-7//-膽夠-最初在干燥己烷-甲苯混合物(50ml,1:1;v:v)中制備苯乙酮(0.052mol)和溴乙酸乙酯(0.055mol)的混合物，將10mL該溶液滴加到預(yù)熱(約40-50°C)的鋅粉(0.055mol)中并攪拌反應(yīng)混合物。在反應(yīng)開始后，以一定的速度加入其余溶液以保持溫和回流(約0.5hr)。加畢，將混合物再加熱回流2hr。將混合物冷卻，并加入硫酸(40mL;2.5M)以分解有機(jī)鋅復(fù)合物。分離有機(jī)相，用鹽水(約25mL)洗滌、干燥(Na;zS04)并在真空中除去溶劑，剩下作為油的3-芳基-3-羥基丁酸乙酯(約80-100%)，使用其而不經(jīng)進(jìn)一步純化。通過(guò)與P205(0.052mol)在甲苯(100mL)中回流1hr將該產(chǎn)物脫水。將混合物冷卻并通過(guò)硅藻土/二氧化硅短柱。除去溶劑，使用二氯甲烷作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行閃蒸色譜法，得到3-芳基-2-丁烯酸乙酯，收率80-98%。將該不飽和酯、W-溴琥珀酰亞胺(l.lmol/mol)在四氯化碳(100-140mL)中的溶液和過(guò)苯甲酸的少量晶體加熱回流48hr，同時(shí)在反應(yīng)混合物上方用100瓦燈照射。將混合物冷卻，通過(guò)硅藻土/二氧化硅短柱過(guò)濾，并在真空中除去溶劑，剩下作為固體/半固體的4-溴-3-芳基-2-丁烯酸乙酯(60-100%)。將后一產(chǎn)物溶于乙醚(約40-50mL)并在干冰/丙酮浴中冷卻。使氣態(tài)氨通過(guò)混合物，直到燒瓶中的總體積達(dá)到100mL。將混合物溫?zé)岬绞覝?4-24hr講過(guò)濾沉淀的產(chǎn)物，用水、冷乙醚洗滌并干燥，以獲得4-芳基-厲-吡咯-2(5H)-酮，收率30-55%。44實(shí)施例354-~'-湊苯萄-/^夠-20坊-^35.4-(4，-溴苯基)-吡咯-2(5//)-酮35(46%);從乙醇中結(jié)晶出無(wú)色針狀產(chǎn)物，m,p.233陽(yáng)235。C(分解)。Xmax218(s15,571)，225(14，597)和278(26,113)nm。N,M.R.S(DMSO-d6)4.33(2H,s,C5-CH2)，6.53(1H，s，C3陽(yáng)H)禾口7.59-7.61(4H.ArH，s)。13CN.M.R,5(DMSO-d6):22.12，47.85,60.62，72.62，121,55,124.38,123.60,131.70,156.18禾n173.80。實(shí)施例364-^'-肅未基」-///-膽夠-2^坊朥36.4-(4，-氟苯基)-///-吡咯-2(5^)酮36，(40%),淺棕色針狀產(chǎn)物(乙醇),m.p.1卯。C;ax205(s15，539)和269(19,650)nm。'HNMR:S(CD3OD)4.47(2H,s，C5-CH2);6.41(s,1H，C4-H),7.13-7.19(t，2H,ArH，s)禾口7.65-7.69(m,2H，ArH，s),13CNMR:48.34，65.38，115.34,123.58,125.23,125.32，128.02,157.88,165.48和175.72。2.抗菌測(cè)定實(shí)施例liV-廣眾庸遂賓虔力蘑f^T"莽沐減應(yīng)M定'本申請(qǐng)人已經(jīng)證實(shí)某些呋喃酮和呋喃酮類似物能夠抑制細(xì)菌中的AHL4介導(dǎo)的群體感應(yīng)。按順序使用AHL群體感應(yīng)測(cè)定將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比，AHL群體感應(yīng)測(cè)定利用在AHL信號(hào)存在時(shí)表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)的報(bào)道菌株。通過(guò)測(cè)量在待測(cè)化合物存在時(shí)的GFP產(chǎn)量并將該產(chǎn)量與對(duì)照相比，來(lái)進(jìn)行該測(cè)定。通過(guò)使用處于不同濃度的化合物和AHL的多個(gè)樣品，可以產(chǎn)生化合物活性的抑制指數(shù)。本實(shí)施例中使用的抑制指數(shù)是將GFP表達(dá)減至對(duì)照的40%所需的化合物的相對(duì)量。抑制指數(shù)稱作AIC40。AIC40的值越低，表示對(duì)AHL群體感應(yīng)系統(tǒng)的抑制越好。用于該測(cè)定的細(xì)菌的報(bào)道菌株是其中已被費(fèi)氏弧菌(Ky^c&n')luxRI系統(tǒng)已被工程化的大腸桿菌(E.co//)。將gfi)基因融合到QS控制的luxI啟動(dòng)子中，如(Andersen等人，2001和Andersen等人，1998)中所述。使用基于大腸桿菌的/^W構(gòu)建體如下進(jìn)行化合物活性的確定。鄉(xiāng)動(dòng)力學(xué)在15mL塑料試管中，將3mLlux報(bào)道菌株的o.n.培養(yǎng)物與12mL新鮮培養(yǎng)基混合，在37。C溫育。標(biāo)記六個(gè)試管，10、20、兩個(gè)50和兩個(gè)100。向每個(gè)試管中加入OHHL(3-氧代己?；呓z氨酸內(nèi)酯)以使在AB培養(yǎng)基中的最終濃度分別為10、20、50或100nM(加入足夠的培養(yǎng)基以分配到適當(dāng)數(shù)目的孔中)。向微板的第一行(行A)加入200ulOHHL/AB混合物。向剩余的行(B-H)力卩入100ulOHHL/AB混合物。在第一行(A)，將待測(cè)化合物加至200ulOHHL/AB混合物中。通過(guò)將從第1行的孔中轉(zhuǎn)移100到第2行的孔中并以此類推，在最初7行進(jìn)行系列稀釋。從第7行棄去剩余的100(iL。向各孔中加入100|iL稀釋的lux監(jiān)測(cè)物。將板在37°C溫育2小時(shí)并使用"Wctor"讀板器測(cè)量綠色熒光。教微潘計(jì)算各欄的ID4Q。為此，計(jì)算各孔中的相對(duì)活性。獨(dú)立計(jì)算各欄，將不含呋喃酮的孔設(shè)為100%活性(第8行的孔)。將OHHL的各濃度對(duì)所用化合物的濃度范圍作圖。計(jì)算將相對(duì)活性降至40%所需的化合物量，將其稱46為抑制劑量40%，ID4。。對(duì)于各種化合物，如下得到抑制指數(shù)AIC4Q:將ID4。對(duì)其各自的AHL濃度作圖；AIC4。是通過(guò)制圖點(diǎn)和原點(diǎn)的最直線段的斜率。船,量下文表1顯示使用AHL群體感應(yīng)測(cè)定的化合物測(cè)量結(jié)果。實(shí)施例2還使用LasR測(cè)定測(cè)定了本發(fā)明的化合物。LasR測(cè)定提供了對(duì)群體感應(yīng)抑制活性的測(cè)量。抑制百分比越高，化合物越有效。在LasR測(cè)定中，將不穩(wěn)定的融合到彈性蛋白酶啟動(dòng)子上，以使的量受QS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。將質(zhì)粒放入制備其自身AHL信號(hào)的銅綠假單胞菌內(nèi)。通過(guò)在試驗(yàn)開始時(shí)在不同濃度將待測(cè)化合物添加到系統(tǒng)中，來(lái)進(jìn)行測(cè)定。在生長(zhǎng)過(guò)程中的不同時(shí)間測(cè)量Gfi)表達(dá)，在24h時(shí)間點(diǎn)結(jié)束測(cè)量。當(dāng)對(duì)照中的熒光達(dá)到其最大值時(shí)，在該時(shí)間點(diǎn)確定熒光百分比，通常在接種后11-12h左右。下文表1顯示使用LasR測(cè)定的化合物測(cè)量結(jié)果。表1:N-酰化高絲氨酸內(nèi)酯(AHL)群體感應(yīng)測(cè)定和LasR測(cè)定的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>化合物AIC40(在3nMOHHL時(shí)ID40)LasR(在25ug/ml化合物時(shí)的抑制%)24未測(cè)試19%(在100pg/ml時(shí)為35%)214.4(148)14.7%(在100嗎/ml時(shí)為47%)實(shí)施例3主激鄉(xiāng)成腳激使化合物在培養(yǎng)皿模型中受試，其中將大腸桿菌或銅綠假單胞菌對(duì)化合物暴露48h。通過(guò)XY(—個(gè)平面的表面覆蓋)和XZ(深度)的合并圖像數(shù)據(jù)確定生物膜的量。對(duì)照給出良好的生物膜覆蓋和一些結(jié)構(gòu)形成?；衔锷锬ぃ?(40ng/mL)97%6(25嗎/mL)87.7%銜綠鮮應(yīng)慮化合物生物膜％6(10ng/mL)77%在整個(gè)說(shuō)明書中，詞語(yǔ)"包括"或變體如"包含"或"含有"將被理解為意指包含論述的元素、整體或步驟，或者元素、整體或步驟的組，但不排除任何其他元素、整體或步驟，或者元素、整數(shù)或步驟的組。本說(shuō)明書中提到的所有出版物均被納入本文作為參考。關(guān)于本說(shuō)明書中包括的文件、動(dòng)作、材料、器械、物品等的任何討論僅用于提供本發(fā)明的語(yǔ)境。不應(yīng)將其認(rèn)為是許可任何或所有這些內(nèi)容構(gòu)成了現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的部分，或者不應(yīng)將其當(dāng)作是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的普通常規(guī)知識(shí)，好像它存在于本申請(qǐng)的各項(xiàng)權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日期之前。本領(lǐng)域技術(shù)人員要理解，在不背離概況描述的本發(fā)明的主旨或范圍的情況下，可以對(duì)如具體實(shí)施方案中所示的本發(fā)明進(jìn)行許多改變和/或修飾。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案在所有方面都被認(rèn)為是例示性而非限制性的。參考文獻(xiàn)ANDERSEN,J.B.,HEYDORN,A.，HENTZER,M.，EBERL,L.，GEISENBERGER,O.,CHRISTENSEN,B,，BAK，MOLIN，S.&GIVSKOV，M.(2001)G^-basedw畫acylhomoserinelactonesensorsystemsfordetectionofbacterialcommunication.￡"v/ro".M"/cro6z'o/.,67，575-585。ANDERSEN,J.B.,STERNBERGC.,POULSEN，L.K.，BJORN，S.P"GIVSKOV,M.&MOLIN，S.(1998)Newunstablevariantsofgreenfluorescentproteinforstudiesoftransientgeneexpressioninbacteria.4RpA五"v/ro",Mcra磁，64,2240-2246。權(quán)利要求1.式I的化合物其中X選自-O-或-N(R5)-；其中R5選自H、烷基、芳基和芳基烷基；R1選自H、鹵素、烷基、芳基和雜芳基；R2和R4各自獨(dú)立地選自氫、芳基和雜芳基，條件是R2和R4兩者不能都為氫；且R3選自H、烷基、雜芳基和芳基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為H。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R3為H。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2為芳基或雜芳基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中芳基為任選地被選自CF3、OCF3、氰基(CN)、鹵素、F、垸氧基和甲氧基中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。6.權(quán)利要求4的化合物，其中雜芳基是包含選自O(shè)、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)。7.權(quán)利要求6的化合物，其中所述五元雜芳環(huán)是噻吩。8.權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的化合物，其中R是芳基、雜芳基或鹵素，其中鹵素是Br。9.權(quán)利要求8的化合物，其中芳基為任選地被選自CF3、OCF3、氰基(CN)、鹵素和F中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。10.權(quán)利要求8的化合物，其中雜芳基是包含選自0、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)。11.權(quán)利要求10的化合物，其中所述五元雜芳環(huán)是噻吩。12.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，其中R,和R2各自為選自芳基和雜芳基的相同取代基。13.權(quán)利要求l的化合物，其選自:14II其中-X選自-O-或-N(R!o)-;其中Rw選自H、垸基、芳基和芳基垸基；R6選自H、鹵素、烷基、芳基和雜芳基；R7選自H、鹵素、垸基、芳基烷基、芳基和雜芳基；Rs選自H、鹵素和烷基；且R9選自H、鹵素、烷基、芳基烷基、芳基和雜芳基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Rg是H或鹵素，其中鹵素是Br。16.權(quán)利要求14或15的化合物，其中R7和R9各自獨(dú)立地選自H和院基o17.權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是芳基、雜芳基或鹵素，其中鹵素是Br。18.權(quán)利要求17的化合物，其中芳基為任選地被選自CF3、OCF3、氰基(CN)、鹵素、F和Br中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基。19.權(quán)利要求17的化合物，其中雜芳基是包含選自O(shè)、N和S中的一個(gè)或多個(gè)雜原子的五元雜芳環(huán)，其中所述五元雜芳環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)浣基取代。20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述五元雜芳環(huán)選自噻吩、異噁唑、呋喃和吡唑。21.權(quán)利要求14的化合物，其選自FFCF3CNpCF322.通過(guò)向個(gè)體給藥權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物來(lái)治療或預(yù)防所述個(gè)體中的微生物感染的方法，其中所述微生物感染選自細(xì)菌感染、原生動(dòng)物感染和真菌感染。23.預(yù)防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面給予權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物。24.制劑，其包含權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)的化合物。全文摘要本發(fā)明提供式I的化合物和式II的化合物、它們的使用方法和制劑。文檔編號(hào)C07D307/58GK101646664SQ200780045019公開日2010年2月10日申請(qǐng)日期2007年10月8日優(yōu)先權(quán)日2006年10月6日發(fā)明者G·伊斯坎德爾,N·庫(kù)馬爾申請(qǐng)人:拜歐希格諾有限公司