專利名稱：(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(cc S， PR) -6-溴-a - [2- (二曱胺基)乙基]-2-甲氧基-a -I-萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽，特別是(ccS， (3R)-6-溴-a -[2-(二曱胺基)乙基]-2-甲氧基-cc-1-萘基-(3 -苯基-3-喹啉乙醇 (2E)-2-丁烯二酸鹽(l: 1);包含該富馬酸鹽的醫(yī)藥組合物，該鹽及該醫(yī) 藥組合物的制備。
現(xiàn)有技術(shù)
6-溴-a - [2- (二曱胺基)乙基]-2-曱氧基-a -1-萘基-P -苯基-3-喹 啉乙醇及其立體異構(gòu)型已公開于WO2004/0114 36中作為用于治療分枝桿 菌病的抗結(jié)核桿菌劑，其特別指病原分枝桿菌如結(jié)核分枝桿菌(M. tuberculosis)、牛分枝桿菌(M. bovis)、鳥分枝桿菌(M. avium)和曱魚 分枝桿菌(M. marinum)所導(dǎo)致的疾病。
鏡像異構(gòu)物(a S， PR) -6-溴-a - [2- (二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-a -1-萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇相當(dāng)于WO2004/011436的化合物12 (或Al 鏡像異構(gòu)物)并且為治療特別指結(jié)核病的分枝桿菌病的較優(yōu)選化合物。
已發(fā)現(xiàn)(a S， PR) -6-溴-a - [2- (二曱胺基)乙基]-2-曱氧基-oc -l-萘基-p -苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽為非吸水性的并且具有穩(wěn)定性。由 于其在水中的溶解度及其溶解速率，因此可獲得具有可接受生物利用率 的含該鹽類的醫(yī)藥組合物。
因此，本發(fā)明涉及(aS， PR)-6-溴-a-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲 氧基-a -1 -萘基-P -苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽，特別指如下式所示的 (a S, PR) -6-溴- a - [2- (二曱胺基)乙基]-2-曱氧基-a -l-萘基-P -苯 基-3-喹啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸鹽(l: 1):在適當(dāng)溶劑，例如異丙醇內(nèi)通過對應(yīng)游離堿與富馬酸的反應(yīng)可制備 本發(fā)明的富馬酸鹽。
本發(fā)明的鹽類具有對抗包括抗藥抹的分枝桿菌的活性，特別指結(jié)核
分枝桿菌、牛分枝桿菌、鳥分枝桿菌、麻瘋分枝桿菌(M. leprae)和曱魚 分枝桿菌，其特別指對抗包括抗藥性結(jié)核分枝桿菌林的結(jié)核分枝桿菌。 該鹽類顯示對抗活性型、敏感型、易感受型分枝桿菌林及潛伏型、休眠 型、持續(xù)型分枝桿菌抹的活性。
上下文中所使用"抗藥性" 一詞是為熟習(xí)微生物學(xué)者所了解的名詞。 抗藥性分枝桿菌指對至少一種先前有效藥物不再具有感受性的分枝桿 菌；其已形成忍受至少一種先前有效藥物的抗生素攻擊的能力。 一抗藥 性林可將其耐受力傳遞至子代。該抗藥性可源自細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的隨機基因 突變而改變其對單 一或不同藥物的敏感性。多重抗藥性(MDR)結(jié)核病是由 于細(xì)菌至少對目前兩種最有效抗-TB藥物的異煙肼(isoniazid)和立福平 (rifampicin)具有抗性(有或無對其他藥物的抗藥性)的一種特異型抗藥 性結(jié)核病。因此，于上下文中若使用"抗藥性"時也包括對多重藥物的 抗藥性。
結(jié)核分枝桿菌每年造成超過2， 000, 000人的死亡以及是導(dǎo)致HIV患 者死亡的主要原因。盡管結(jié)核病(tb)防治計劃已歷經(jīng)數(shù)十年，但仍有約 20億人感染結(jié)核分枝桿菌，卻未出現(xiàn)癥狀。這些病人約10%終其一生中 將有產(chǎn)生活性型TB的危險。因此急需用于治療活性型TB的藥物。
通過HIV病人的TB感染以及多重抗藥性TB菌林(MDR-TB)的出現(xiàn)而助 長了 TB的全球流行性。潛伏型TB的再活化是形成疾病的高危險因子以 及造成32%的HIV感染病人的死亡。為控制TB流行病，亟需研發(fā)出也能 殺死休眠型或潛伏型桿菌的新型藥物。許多因素例如通過免疫抑制劑如 抗體對抗肺瘤壞死因子a或干擾素-y抑制宿主免疫力可使休眠型tb再活化而導(dǎo)致疾病。在HIV陽性患者的案例中，潛伏型TB的唯一預(yù)防性治 療法為施用二至三個月的立福平或吡。秦酰胺(pyrazinamide)。仍不清楚 該治療法的效果以及再者治療時間在有限資源環(huán)境中為 一項重要限制。 因此需要鑒定出新型藥物，其可作為攜帶潛伏型TB桿菌的個體的化學(xué)預(yù) 防藥物。結(jié)核桿菌是通過吸入而進(jìn)入健康者體內(nèi)；其被肺臟的肺泡巨噬 細(xì)胞所吞噬。這導(dǎo)致強的免疫反應(yīng)以及形成肉芽腫，其由被T細(xì)胞圍繞 的感染結(jié)核分枝桿菌的巨噬細(xì)胞所構(gòu)成。在6 — 8周的宿主免疫反應(yīng)期的 后造成感染細(xì)胞壞死性的死亡以及積聚被巨噬細(xì)胞、類上皮細(xì)胞和末稍 類上皮組織層圍繞的某些細(xì)胞外桿菌的奶酪狀物質(zhì)。在健康者體內(nèi)，大 部分的分枝桿菌被該環(huán)境所殺死但仍存活一小部分桿菌呈非復(fù)制、低代 謝狀態(tài)以及能忍受抗TB藥物如異煙肼。這些桿菌在生理環(huán)境改變下仍可 甚至終生存活于體內(nèi)而不產(chǎn)生任何疾病的臨床癥狀。然而，這些潛伏型 桿菌的病例中有10%會再活化而導(dǎo)致疾病。造成這些持續(xù)型細(xì)菌的一項假 說是人體內(nèi)病變的病理生理環(huán)境所致，也就是說，氧張力降低、養(yǎng)份的 限制及酸性pH。這些因素促成這些細(xì)菌的表現(xiàn)型具有忍受大部分抗分枝 桿菌藥物的能力。
游離^5咸的抗分枝桿菌活性已述于W0 2004/011436,將其并入于此以 供參照。

發(fā)明內(nèi)容
由于抗分枝桿菌的活性，本發(fā)明可用于治療分枝桿菌的感染。通常， 本發(fā)明化合物可被用于治療溫血哺乳動物的分枝桿菌的感染。因此，本 發(fā)明化合物可被用作藥物。特別地，本發(fā)明化合物可被用作為治療或預(yù) 防分枝桿菌感染的藥物。該作為藥物的用途或治療方法包含將有效對抗 分枝桿菌感染的藥量施用于感染分枝桿菌，特別指結(jié)核分枝桿菌的對象。 特別地，本發(fā)明化合物可被用于制造分枝桿菌感染的治療或預(yù)防的藥物， 其優(yōu)選為用于治療結(jié)核分枝桿菌的感染。
對本發(fā)明化合物的運用而言，也提供了 一種用于治療感染分枝桿菌 的哺乳動物包括人類的方法，或預(yù)防受感染的溫血動物包括人類的方法， 其特別指結(jié)核分枝桿菌的感染。該方法包含將有效量的本發(fā)明鹽類施用 于包括人類的哺乳動物，其優(yōu)選為經(jīng)由口服給藥。
因此，本發(fā)明還涉及一種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受載體以及治療有效量的(oc S， PR) -6-溴-a - [2- (二曱胺基)乙基]-2-曱氧基- a -1-萘基-P-苯基-3-喹啉乙醇富馬酸鹽的活性成分，其特別指(aS, (3 R) -6-溴-cc - [2- (二甲胺基)乙基]-2-曱氧基- a -l-萘基- P -苯基-3-喹 啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸鹽(l: 1)。
本發(fā)明化合物可被配制成用于給藥目的的各種醫(yī)藥組合物。適當(dāng)?shù)?組合物可為通常用于全身性給藥的全部組合物。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組 合物，將作為活性成分的有效量的本發(fā)明化合物充分地混合醫(yī)藥上可接 受的載體，視其制劑的給藥模式該載體可為任何各種的形式。這些醫(yī)藥 組合物優(yōu)選為可用于口服給藥的單一劑量。例如，在制備口服劑型的組 合物中，可運用一般的醫(yī)藥介質(zhì)，例如，對于口服液體制劑如懸浮劑、 糖漿、酏劑、乳劑和溶液來說為水、甘醇、油、醇；或者，對于粉末、 藥丸、膠囊和片劑來說為固體載體如淀粉、糖、陶土、稀釋劑、潤滑劑、 黏合劑、崩解劑。由于片劑和膠嚢具有易于給藥的性質(zhì)因此為最優(yōu)選的 口服劑型，此時最常使用固體醫(yī)藥載體。用于制備胃腸外組合物時，該 載體通常包含至少大部分的滅菌水，但也含有例如增加溶解度的其它成 分?？芍苽浜惺雏}溶液、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物 的注射溶液。也可制備注射懸浮液，此時可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮 劑等。還包括固態(tài)制劑，其在使用前可被重構(gòu)成液體制劑。在適合用于 經(jīng)皮給藥的組合物中，該載體任選地包含穿透加強劑和/或適合的濕潤 劑，任選地結(jié)合小比例任何性質(zhì)的添加物，該添加物對皮膚不會造成明 .顯有害的效應(yīng)。該添加物幫助其被給藥至皮膚上和/或有助于制備出所希 望的組合物。可通過各種方式施用這些組合物，例如經(jīng)皮貼片、滴劑、 藥膏。
本發(fā)明的鹽類也可通過技術(shù)中用于此方式給藥的吸入或吹氣法被給 藥。因此，本發(fā)明的鹽類通常以溶液、懸浮液或干粉末的形式被給藥至 肺部。通過口腔或鼻內(nèi)吸入或吹氣法傳遞溶液、懸浮液或干粉末的任何 系統(tǒng)均適合用于本發(fā)明化合物的給藥。
特別有利的是，上述醫(yī)藥組合物被配制成易于給藥及均勻劑量的單 位劑型。此處單位劑型指適合作為單一劑量的物理上分開的單位，各單 位內(nèi)含有并用所需醫(yī)藥上載體而可產(chǎn)生所希望治療效應(yīng)的預(yù)設(shè)劑量的活 性成分。此類單位劑型的實例為片劑(包括刻劃或包衣片劑)、膠嚢、藥 丸、粉末包、薄片、栓劑、注射液或懸浮液等，以及其多件式隔離藥劑。給藥的精確劑量和頻率視被治療的特定疾病、疾病的嚴(yán)重程度、該 病人的年齡、體重、性別、疾病的程度和一般身體狀況以及本領(lǐng)域技術(shù) 人員所公知該給藥個體可能發(fā)生的情況而定。此外，視被治療個體的反 應(yīng)和/或視本發(fā)明化合物的開處方醫(yī)生的評估可降低或增加其每日有效 劑量。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物的用量優(yōu)選為含有相當(dāng)于從約1毫克至約1000 毫克的對應(yīng)游離堿的富馬酸鹽，更優(yōu)選為從約10毫克至約750毫克的對 應(yīng)游離堿，更優(yōu)選為約50毫克至約500毫克的對應(yīng)游離堿，本發(fā)明的醫(yī) 藥組合物最優(yōu)選為含有約100毫克的對應(yīng)游離堿(堿當(dāng)量)。
視給藥模式，該醫(yī)藥組合物優(yōu)選為含有從0. 05至99°/。重量比，更優(yōu) 選為從0. 1至70%重量比，又更優(yōu)選為從0. 1至50°/。重量比的活性成分， 以及從1至99. 95%重量比，更優(yōu)選為從30至99. 9%重量比，又更優(yōu)選為 從50至99. 9%重量比的醫(yī)藥上可接受的載體，全部百分比為根據(jù)該組合 物的總重量。
本發(fā)明有效的具體實施例為口服醫(yī)藥組合物，即適合用于口服給藥 的醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載體及治療有效量的本發(fā)明鹽類 的活性成分。特別地，該口服醫(yī)藥組合物是一種固體口服醫(yī)藥組合物， 更特別地是一種片劑或膠嚢，又更特別地是片劑。已發(fā)現(xiàn)以固體劑型施 用本發(fā)明鹽類至進(jìn)食后的對象與施用于禁食對象相比可產(chǎn)生較高的生物 可利用率。在進(jìn)食狀況下來自固體劑型的生物可利用率相當(dāng)于口服溶液 的生物可利用率。因此，該口服固體劑型優(yōu)選為被施用于進(jìn)食后的對象。
此處于上下文中所使用有關(guān)"大約，， 一詞的數(shù)值x是指例如x士ioy。。
本發(fā)明的富馬酸鹽的粒徑優(yōu)選為低于200微米。 本發(fā)明的醫(yī)藥組合物優(yōu)選包含濕潤劑。
對于本發(fā)明的組合物內(nèi)的濕潤劑而言，可使用適合用于醫(yī)藥組合物 內(nèi)的生理上可耐受的濕潤劑。
技術(shù)中已公知濕潤劑是一種兩性化合物；其含有極性、親水基團(tuán)以 及非極性、疏水基團(tuán)。
"親水性"或"疏水性" 一詞為相對的名詞。
濕潤劑的相對親水性或疏水性可通過其親水-親油平衡值(HLB值)表 示。具有較低HLB值的濕潤劑被歸類為"疏水性"濕潤劑，同時具有較 高HLB值的濕潤劑則被歸類為"親水性"濕潤劑。根據(jù)經(jīng)驗，具有HLB值大于約10的濕潤劑通常被視為親水性濕潤劑；具有HLB值低于10的 濕潤劑通常被視為疏水性濕潤劑。
本發(fā)明組合物優(yōu)選為包含親水性濕潤劑。應(yīng)了解濕潤劑的HLB值僅 作為表示濕潤劑的親水性/疏水性的大略參考。具體濕潤劑的HLB值視用 于測定該HLB值的方法、視其商業(yè)來源而不同；因此具有批次與批次之 間的差異。本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕易地判定適合用于本發(fā)明的醫(yī)藥組合物 內(nèi)的親水性濕潤劑。
本發(fā)明的濕潤劑可為陰離子、陽離子、兩性或非離子濕潤劑，其中 以后者優(yōu)選。本發(fā)明的濕潤劑也可為二或多種濕潤劑的混合物。
適合用于本發(fā)明的組合物內(nèi)的濕潤劑列舉如下。必需強調(diào)該列舉的
濕潤劑僅供說明、代表性及非完全。因此，本發(fā)明非僅局限于所列舉如 下的濕潤劑。本發(fā)明的組合物中，也可使用濕潤劑的混合物。 適合用于本發(fā)明的濕潤劑包含
(a) 聚乙二醇脂肪酸單酯，包含月桂酸、油酸、硬脂酸、蓖麻油酸 等與PEG-6、 7、 8、 9、 10、 12、 15、 20、 25、 30、 32、 40、 45、 50、 55、 100、 200、 300、 400、 600等的酯類,例如PEG-6月桂酸酯或硬脂酸酯、 PEG-7油酸酯或月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-9 油酸酯或硬脂酸酯、PEG-10月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-12月桂 酸酯或油酸酯或硬脂酸酯或蓖麻油酸酯、PEG-15硬脂酸酯或油酸酯、 PEG-20月桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-25硬脂酸酯、PEG-32月桂酸 酯或油酸酯或硬脂酸酯、PEG-30硬脂酸酯、PEG-40月桂酸酯或油酸酯或 硬脂酸酯、PEG-4 5硬脂酸酯、PEG-5 0硬脂酸酯、PEG-5 5硬脂酸酯、PEG-100 油酸酯或硬脂酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-600油酸酯(屬 于jt匕類的濕潤劑已知為例如Cithrol、 Algon、 Kessco、 Lauridac、 Mapeg、 Cremophor、 Emulgante、 Nikkol、 Myrj、 Crodet、 Albunol、 Lactomul);
(b) 聚乙二醇脂肪酸雙酯，包含月桂酸、硬脂酸、棕櫚酸、油酸等 與PEG-8、 10、 12、 20、 32、 400等的雙酯,例如PEG-8雙月桂酸酯或雙 硬脂酸酯、PEG-10雙棕櫚酸酯、PEG-12雙月桂酸酯或雙硬脂酸酯或雙油 酸酯、PEG-20雙月桂酸酯或雙硬脂酸酯或雙油酸酯、PEG-32雙月桂酸酯 或硬脂酸酯或雙油酸酯、PEG-4Q0雙油酸酯或雙硬脂酸酯(屬于此類的濕 潤劑已^口為例^口 Mapeg、 Polyalso、 Kessco、 Cithrol);
(c) 聚乙二醇脂肪酸單-和雙酯混合物，例如PEG4-150單和雙月桂酸酯、PEG4-150單和雙油酸酯、PEG4-150單和雙硬脂酸酯等(屬于此類 的濕潤劑已#、口為例^口 Kes sco);
(d) 聚乙二醇甘油脂肪酸酯，例如PEG-20月桂酸甘油酯或硬脂酸甘 油酯或油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯或油酸甘油酯、PEG-15月桂酸 甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯等(屬于此類的濕潤劑已知為例如Tagat、 Glycerox L、 Capmul);
(e) 醇-油轉(zhuǎn)酯化產(chǎn)物，包含醇或多元醇的酯類例如甘油、丙二醇、 乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、戊赤藻糖醇等與天然和/或氫化油或油溶 性維生素例如蓖麻油、氫化蓖麻油、維生素A、維生素D、維生素E、維 生素K、食用植物油如玉米油、橄欖油、花生油、棕櫚核仁油、杏桃仁油、 杏仁油等，例如PEG-2 0蓖麻油或氫化蓖麻油或玉米甘油酯或杏仁甘油酯、 PEG-23蓖麻油、PEG-25氬化蓖麻油或三油酸酯、PEG-35蓖麻油、PEG-30 蓖麻油或氬化蓖麻油、PEG-38蓖麻油、PEG-40蓖麻油或氫化蓖麻油或棕 櫚仁核油、PEG-45氫化蓖麻油、PEG-50蓖麻油或氫化蓖麻油、PEG-56蓖 麻油、PEG-60蓖麻油或氬化荒麻油或玉米甘油酯或杏仁甘油酯、PEG-80 氫化蓖麻油、PEG-100蓖麻油或氫化蓖麻油、PEG-200蓖麻油、PEG-8辛 酸/癸酸甘油酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、月桂?；垡叶?32甘油酯、 硬脂?；垡叶几视王ァ⑸覲EG-1000琥珀酸酯(TPGS)(屬于此類 的濕潤劑已知為例如Emalex、 Cremophor、 Emulgante、 Eumulgin、 Nikkol、 Thornley、 Simulsol、 Cerex、 Crovol、 Labrasol、 Softigen、 Gelucire、 維生素E TPGS);
(f) 聚甘油酯化脂肪酸，包含脂肪酸的聚甘油酯例如聚甘油-10月 桂酸酯或油酸酯或硬脂酸酯、聚甘油-10單和雙油酸酯、聚甘油聚蓖麻油 酸酯等(屬于此類的濕潤劑已知為例如Nikkol Decaglyn、 Caprol或 Polymuls)
(g) 固醇衍生物，包含固醇的聚乙二醇衍生物例如PEG-24膽固醇 醚、PEG-30膽固烷醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆固醇等(屬于此類 的濕潤劑已知為例如Solulan 或Nikkol BPSH);
(h) 聚乙二醇山梨糖脂肪酸酯，例如PEG-1Q山梨糖月桂酸酯、 PEG-20山梨糖單月桂酸酯或山梨糖三硬脂酸酯或山梨糖單油酸酯或山梨 糖三油酸酯或山梨糖單異硬脂酸酯或山梨糖單棕櫚酸酯或山梨糖單硬脂 酸酯、PEG-4山梨糖單月桂酸酯、PEG-5山梨糖單油酸酯、PEG-6山梨糖
ii單油酸酯或山梨糖單月桂酸酯或山梨糖單硬脂酸酯、PEG-8山梨糖單硬脂 酸酯、PEG-30山梨糖四油酸酯、PEG-40山梨糖油酸酯或山梨糖四油酸酯、 PEG-60山梨糖四硬脂酸酯、PEG-80山梨糖單月桂酸酯、PEG山梨糖六油 酸酯(Atlas G-1086)等(屬于此類的濕潤劑已知為例如Liposorb、 Tween、 Dacol MSS、 Nikkol、 Emalex、 Atlas);
(i) 聚乙二醇烷基醚，例如PEG-10油基醚或鯨蠟基醚或硬脂基醚、 PEG-20油基醚或鯨蠟基醚或硬脂基醚、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基 醚(laureth-23) 、 PEG-100硬脂基醚等(屬于此類的濕潤劑已知為例如 Volpo、 Brij);
(j) 糖酯，例如蔗糖雙硬脂酸酯/單硬脂酸酯、蔗糖單硬脂酸酯或單 棕櫚酸酯或單月桂酸酯等(屬于此類的濕潤劑已知為例如Sucro酉旨、 Crodesta、糖精單月桂酸酯)；
(k) 聚乙二醇烷基酚，例如PEG-10-100壬基酚(Triton X系列)、 PEG-15-100辛基苯酚醚(Triton N系列)等;
(1) 聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer),例如poloxamer 108、 poloxamer 188、 poloxamer 237、 poloxamer 288等(屬于jt匕類的濕 潤劑已知為例如Synperonic PE、Pluronic、Emkalyx、Lutro1 、Supronic、 Monolan、 Pluracare、 Plurodac);
(m) 離子濕潤劑，包括陽離子、陰離子和兩性離子表面活性劑例如 脂肪酸鹽如油酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂?；“匪徕c、二辛基磺基琥 珀酸鈉、肉豆蔻酸鈉、棕櫚酸鈉、醋酸鈉、荒麻油酸鈉等；例如膽鹽如 月旦酸鈉、?；悄懰徕c(taurocholate)、甘胺膽酸鈉(glycocholate)等；
例如磷酯如蛋黃/大豆卵磷酯、羥基化卵磷酯、溶血磷酯酰膽^5咸、磷脂酰
膽堿(phosphatidylcholine)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲胺 酸等；例如磷酸酯如二乙醇銨聚氧乙烯-10油烯基醚磷酸鹽、脂肪醇或脂 肪醇乙氧化物與磷酸或酐的酯化產(chǎn)物；例如羧酸鹽如琥珀?；瘑嗡岣?油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂?；?xì)溏晁猁}、單和雙甘油酯的 單/雙乙?；剖狨?、單和雙甘油酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油乳酸 酯、脂肪酸的乳酰酯、硬脂酰-2-乳酸釣/鈉、硬脂酰乳酸鈣/鈉、褐藻酸 鹽、褐藻酸丙二醇酯、醚羧酸鹽等；例如硫酸鹽和磺酸鹽如乙氧基化烷 基硫酸鹽、烷基苯硫酸鹽、oc-烯烴磺酸鹽、?；u乙磺酸酯、?；；?酸鹽、烷基甘油醚磺酸鹽、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰胺基-MEA-磺基琥珀酸二鈉等；例如陽離子濕潤劑如十六烷基溴化銨、鯨蠟基三甲 基溴化銨、月桂?；然@、烷基節(jié)二曱基銨鹽、二異丁基苯氧乙氧二 曱基節(jié)基銨鹽、烷基吡啶鹽、甜菜堿(月桂基甜菜堿)、乙氧化胺(聚氧乙
烯-15椰油胺)等。
當(dāng)列舉上述適當(dāng)?shù)臐駶檮r，其可能有不同的組合例如PEG-2 0油烯 基醚或鯨蠟基醚或硬脂基醚是指PEG-20油烯基醚、PEG-20鯨蠟基醚和 PEG-20硬脂基醚。因此例如PEG-20荒麻油或氫化荒麻油或玉米甘油酯或 甜杏仁甘油酯應(yīng)被解讀為PEG-20蓖麻油、PEG-20氬化蓖麻油、PEG-20 玉米甘油酯和PEG-20甜杏仁甘油酯。
本發(fā)明組合物內(nèi)的優(yōu)選濕潤劑為屬于聚乙二醇山梨糖脂肪酸酯類的 物質(zhì)，例如^>知為Tween的濕潤劑如Tween 20、 60、 80。該濕潤劑最優(yōu) 選為Tween 20。
本發(fā)明的組合物中，該濕潤劑的濃度相對組合物的總重量優(yōu)選為從 約0. 01至約5°/。重量比，優(yōu)選為從約0. 1至約3%重量比，更優(yōu)選為從約 0. 1至約1%重量比。
本發(fā)明組合物內(nèi)的濕潤劑的用量視組合物內(nèi)化合物的用量或該化合 物的粒徑而定。較高含量或較小粒徑需要更多的濕潤劑。
根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)口服醫(yī)藥組合物如片劑或膠嚢中，該組合物也可 進(jìn)一步含有有機聚合物。
成、半合成或非合成有機聚合物。
因此該聚合物可為例如天然聚合物如多糖或多肽或其衍生物，或合 成聚合物如聚氧亞烷(例如，PEG)、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯啶酮等。當(dāng) 然也可使用混合聚合物例如嵌段共聚物及糖肽。
該聚合物的分子量為在500 D至2MD之間，以及當(dāng)于2(TC下的2%水 溶液內(nèi)時具有1至15，000mPa. s的表觀粘度。例如，該水溶性聚合物可
選自下列物質(zhì)
* 烷基纖維素例如甲基纖維素；
* 羥烷基纖維素例如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維 素和羥丁基纖維素；* 羥烷基烷基纖維素例如羥乙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維
素；
* 羧烷基纖維素例如羧甲基纖維素；
* 羧烷基纖維素的堿金屬鹽例如羧曱基纖維素鈉；
* 羧烷基烷基纖維素例如羧曱基乙基纖維素；
* 羧烷基纖維素酯；
* 淀粉；
* 果膠例如羧曱基支鏈淀粉；
* 曱殼素衍生物例如幾丁聚糖；
* 肝素和類肝素；
* 多糖例如褐藻酸、堿金屬及其銨鹽、卡拉膠、聚半乳甘露糖、 黃蓍樹膠、瓊脂、阿拉伯膠、關(guān)華豆膠和三仙膠；
* 聚丙烯酸及其鹽類；
* 聚曱基丙烯酸及其鹽類、甲基丙烯酸共聚物；
* 聚乙烯醇；
* 聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮與醋酸乙烯酯的共聚物；
* 聚氧亞烷例如聚氧乙烯和聚氧丙烯；以及
* 氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物，例如泊洛沙姆(poloxamers)和 泊洛沙胺(poloxamines)。
醫(yī)藥上可接受以及具有如上文所述適當(dāng)物理化學(xué)性質(zhì)的非列舉聚合 物也適合用于制備根據(jù)本發(fā)明的組合物。
該有機聚合物優(yōu)選為淀粉、聚乙烯吡咯啶酮或纖維素醚，例如PVP K29-32、 PVP K90、曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基曱基纖維素，或 羥丙基曱基纖維素(HPMC)。
該HPMC含有賦予其水溶性的足量羥丙基和甲氧基。具有從約0. 8至 約2. 5的曱氧基置換率以及0. 05至約3. 0的羥丙基摩爾置換率的HPMC 通常具有水溶性。甲氧基置換率指每個纖維素分子的無水葡萄糖單位出 現(xiàn)曱醚基的平均數(shù)。羥丙基摩爾置換率指已與各纖維素分子的無水葡萄 糖單位反應(yīng)的氧化丙烯的平均摩爾數(shù)。優(yōu)選的HPMC為hypromellose "10 15mPa. s或hypromellose 2910 5mPa. s，其特別指hypromellose 2910 15。 hypromellose為羥丙基曱基纖維素的美國通用藥品名稱(請看馬丁岱爾
14大藥典，第29版，第1435頁)。在該四位數(shù)字"2910"中，頭兩位數(shù)字 代表曱氧基的大約百分比以及第三和第四位數(shù)字為羥丙氧基的大約百分 比組合物；15mPa. s或5mPa. s的值是表示于2(TC下的2%水溶液內(nèi)時的表 觀粘度。
本發(fā)明的組合物中該有機聚合物的含量為高至約10%重量比，優(yōu)選為 從約0. 1至約5%,更優(yōu)選為從約0. 5至約3%重量比(相對組合物的總重 量)。
根據(jù)本發(fā)明的固態(tài)口服醫(yī)藥組合物如片劑或膠嚢中，該組合物也可 進(jìn)一步含有稀釋劑和/或助流劑。
醫(yī)藥上可接受稀釋劑包括碳酸鈣、磷酸二鈣、二水磷酸二鈣、磷酸 三鉤、硫酸鉤、微晶纖維素如硅化微晶纖維素、粉末纖維素、葡萄糖結(jié) 合劑(dextrates)、糊精、右旋糖賦形劑、果糖、白陶土、乳糖醇、無水 乳糖、單水乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、預(yù)糊化淀粉、氯化鈉、 蔗糖、可壓縮糖、糖粉、乳糖單水合物和微晶纖維素(75: 25)的市售商 品為^^(^0061&0 的噴霧干燥混合物、微晶纖維素和二氧化硅膠體(98:
2)的市售商品為？1030^ 的共加工噴霧干燥混合物。優(yōu)選為乳糖單水合
物，特別指200目的微晶纖維素或玉米淀粉。
醫(yī)藥上可接受助流劑包含滑石粉、二氧化硅膠體、淀粉和硬脂酸鎂。 優(yōu)選為二氧化硅膠體。
在片劑的實例中，該組合物也可進(jìn)一步包含崩解劑和潤滑劑。
醫(yī)藥上可接受崩解劑包含淀粉、離子交換樹脂如Amberlite、交聯(lián)聚 乙烯吡咯啶酮、改性纖維素膠如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(如Ac-di-Sol )、 淀粉乙醇酸鈉、羧曱基纖維素鈉、月桂基硫酸鈉、改性玉米淀粉、微晶 纖維素、硅酸鎂鋁、褐藻酸、褐藻酸鹽、粉末纖維素。
醫(yī)藥上可接受潤滑劑包含硬脂酸鎂、硬脂酸4丐、硬脂酸、滑石粉、 聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂。
本發(fā)明的片劑可另外包括其它任選地的賦形劑例如調(diào)味劑、甜味劑 和色素。
根據(jù)組合物的總重量本發(fā)明的固態(tài)醫(yī)藥組合物的重量比為
(a) 從5至50%的本發(fā)明富馬酸鹽；
(b) 從0. 01至5%的濕潤劑;
(c) 從40至92。/。的稀釋劑；(d) 從0. 1至5%的助流劑。
根據(jù)片劑核心的總重量本發(fā)明的片劑的重量比為
(a) 從5至50°/。的本發(fā)明富馬酸鹽；
(b) 從0. 01至5%的濕潤劑；
(c) 從40至92。/。的稀釋劑；
(d) 從0至10%的聚合物；
(e) 從2至10%的崩解劑；
(f) 從0. 1至5°/。的助流劑；
(g) 從0. 1至1. 5%的潤滑劑。
本發(fā)明的片劑任選地可根據(jù)技術(shù)中公知的涂膜法被薄膜包覆。薄膜
包覆片劑較未包覆片劑核心更易被吞服，特別當(dāng)薄膜包衣含有染料或色 素時易與其它片劑分辨，具有較薄厚度以及由于包衣可保護(hù)活性成分不
受光線影響而更增加其穩(wěn)定性(增加儲存期限)。該薄膜包覆優(yōu)選為即釋 型包衣。薄膜包衣包含薄膜形成聚合物及任選地的增塑劑或色素。適合 的薄膜形成聚合物的實例為羥丙基曱基纖維素，以及適合的增塑劑的實 例為聚乙二醇如macrogel 3000或6000，或甘油三乙酸酯(triacetin)。 用于醫(yī)藥片劑的適當(dāng)市售包衣已為熟練本技術(shù)者所公知。該薄膜包衣優(yōu) 選為非透明薄膜包衣。適合的包衣的實例為Opadry ,特別指白色Opadry 包衣粉末。
通過直接壓制或濕造粒法可制出本發(fā)明的片劑。 因此，本發(fā)明還涉及制備包含本發(fā)明富馬酸鹽的片劑的方法，其步 驟包括
(i) 干混合活性成分、崩解劑和任選地的助流劑與稀釋劑；
(ii) 任選地混合潤滑劑與自步驟(i)獲得的混合物；
(iii) 將自步驟(i)或(ii)獲得的干燥混合物壓制成片劑；以及
(iv) 任選地薄膜包覆自步驟(i i i)獲得的片劑。
本發(fā)明還涉及制備包含本發(fā)明富馬酸鹽的片劑的方法，其步驟包括
(i) 干混合活性成分及部分稀釋劑；
(ii) 制備任選地含fi合劑和濕潤劑的造粒溶液；(iii) 將自步驟(i i)獲得的造粒溶液噴灑于自步驟(i)獲得的混合物
上；
(iv) 干燥自步驟(i i i)獲得的濕顆粒接著過篩及任選地混合；
(v) 將剩余部分的稀釋劑、崩解劑、任選地助流劑和任選地黏合劑 及濕潤劑混合入自步驟(i v)獲得的混合物內(nèi)；
(vi) 將潤滑劑任選地加入自步驟(v)獲得的混合物；
(vii) 將自步驟(vi)獲得的混合物壓制成片劑；
(viii) 任選地薄膜包覆自步驟(vi i)獲得的片劑。
本發(fā)明還涉及制備包含本發(fā)明富馬酸鹽的片劑的方法，其步驟包括 (i)干混合活性成分及部分稀釋劑；
(H) 通過將l占合劑和濕潤劑溶解于教合劑溶液溶劑內(nèi)制備黏合劑溶
液；
(iii) 將自步驟(i i)獲得的黏合劑溶液噴灑于自步驟(i)獲得的混合 物上；
(iv) 干燥自步驟(i i i)獲得的濕顆粒接著過篩及任選地混合；
(v) 將剩余部分的稀釋劑、崩解劑和任選地助流劑混合到從步驟(iv) 獲得的混合物內(nèi)；
(vi) 將潤滑劑任選地加入從步驟(v)獲得的混合物；
(vii) 將從步驟(vi)獲得的混合物壓制成片劑；
(viii) 任選地薄膜包覆從步驟(vi i)獲得的片劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將了解上述的方法是使用最適當(dāng)?shù)脑O(shè)備。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過例如在所述的外的其它階段中加入某些成分 的方法而改良上述制備本發(fā)明片劑的 一般途徑。
實施方式
A. 合成(a S， PR) -6-溴-oc - [2- (二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-a -l-萘基-& -苯基-3-會啉乙醇的富馬酸鹽
將10克(0.018摩爾)的(aS， (3R)-6-溴-a-[2-(二曱胺基)乙 基]-2-曱氧基-a-l-萘基-苯基-3-喹啉乙醇和2.13克(0.018摩爾) 的富馬酸懸浮185毫升的異丙醇內(nèi)。將硅藻土(dicalite) (0. 25克)和碳
17(0. 25克)加入該懸浮液內(nèi)。使混合物回流l小時，然后將混合物冷卻至 7(TC及在加熱中過濾。以IO毫升異丙醇沖洗濾餅。將母液緩慢冷卻至50 。C然后在該溫度下攪拌1小時。反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至室溫然后再攪 拌16小時。濾除結(jié)晶然后以20毫升異丙醇沖洗。在50。C的下將濕濾餅 干燥16小時。
產(chǎn)量10克的(aS, PR)-6-溴-a-[2-(二甲胺基)乙基]-2-曱氧基-a-l-萘基-(3 -苯基-3-喹啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸鹽(1: 1)(白色固 體)(82%)。
B. 片劑配制物
本發(fā)明的片劑組合物
富馬酸鹽 120. 89毫克(即，IOO毫克堿當(dāng)量)
乳糖單水合物(200目)152. 91毫克 玉米淀4分 66毫克
Hypromellose 2910 15mPa. s 8毫克 Polysorbate 20 1毫克
微晶纖維素82. 2毫克 交聯(lián)羧曱基纖維素鈉 23毫克 二氧化硅膠體 1. 4毫克 硬脂酸鎂 4. 6毫克
上述片劑的制備是通過將hypromellose和polysorbate 20溶解于純 水(足量)中，然后將該溶液噴灑于由富馬酸鹽、乳糖單水合物和玉米淀 粉所構(gòu)成的流化粉末上。干燥、過篩獲得的顆粒然后混合微晶纖維素、 交聯(lián)羧曱基纖維素鈉和二氧化硅膠體。在加入硬脂酸鎂的后將粉末混合 物壓制成片劑。
該片劑任選地可通過純水內(nèi)的白色Opadry II涂料粉末的懸浮液進(jìn) 一步被薄膜涂層。
C. 膠嚢配制物
富馬酸鹽 60. 445毫克 乳糖單水合物(200目)298. 555毫克Polysorbate 20 1毫克
純水9微升*
紅帽紅體0號膠嚢1件
* =粉末混合物制造中所使用的溶劑但在制程結(jié)束后被清除，因而 不存在膠嚢內(nèi)。
權(quán)利要求
1. (αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽。
2. (aS， (3R)-6-溴-a-[2-(二曱胺基)乙基]-2-曱氧基-a-1-萘基-苯基-3-會啉乙醇(2E)-2-丁烯二酸鹽(l: 1)。
3. —種具有下列構(gòu)造的化合物
4. 如權(quán)利要求1_3中任一項的化合物，其可被用作為藥物。
5. 如權(quán)利要求1一3中任一項的化合物，其可被用作為治療或預(yù)防分 枝桿菌感染的藥物。
6. —種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載體及如權(quán)利要求l一3 中任一項化合物的治療有效量的活性成分。
7. 如權(quán)利要求6的醫(yī)藥組合物，其中該組合物適合用于口服給藥。
8. 如權(quán)利要求6或7的醫(yī)藥組合物，其中該組合物是固體組合物。
9. 如權(quán)利要求6 — 8中任一項的醫(yī)藥組合物，其進(jìn)一步包含濕潤劑。
10. 如權(quán)利要求9的醫(yī)藥組合物，其中該濕潤劑是聚乙二醇山梨糖 脂肪酸酯。
11. 如權(quán)利要求6至10的化合物，其 根據(jù)組合物總重的重量比含量為(a) 從5至50。/。的活性成分；(b) 從0. 01至5%的濕潤劑；(c) 從40至92%的稀釋劑；(d) 從0. 1至5%的助流劑。
12. 如權(quán)利要求6 — 10中任一項的醫(yī)藥組合物，其中該組合物為片劑形式。
13. 如權(quán)利要求12的醫(yī)藥組合物，其根據(jù)組合物總重的重量比含量為(a)從5至50°/。的活性成分;(b) 從O. 01至5%的濕潤劑; (c)從40至92%的稀釋劑；(d)從0至10%的聚合物；(e) 從2至10%的崩解劑；(f) 從0. 1至5%的助流劑;(g) 從0. 1至1. 5%的潤滑劑
14.如權(quán)利要求12或13的醫(yī)藥組合物，其具有下列的組成活性成分120. 89毫克(即，100毫克堿當(dāng)量)乳糖單水合物(2Q0目)152.91毫克玉米淀粉66毫克Hypromellose 2910 15mPa. s 8毫克Polysorbate 20 1毫克微晶纖維素82. 2毫克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉23毫克二氧化硅膠體1.4毫克硬脂酸鎂4. 6毫克
15.如權(quán)利要求12 — 14中任--項的醫(yī)藥組合物，其被薄膜包覆。
16. —種制備如權(quán)利要求12 — 15中任一項的醫(yī)藥組合物的方法，其 步驟包括(i) 干混合活性成分及部分稀釋劑；(ii) 通過將黏合劑和濕潤劑溶解于黏合劑溶液溶劑內(nèi)制備黏合劑溶液；(iii) 將自步驟(i i)獲得的都合劑溶液噴灑于自步驟(i)獲得的混合 物上；(iv) 干燥自步驟(i i i)獲得的濕顆粒接著過篩及任選地混合；(v) 將剩余部分的稀釋劑、崩解劑和任選地助流劑混合入自步驟(iv) 獲得的混合物內(nèi)；(vi) 將潤滑劑任選地加入自步驟(v)獲得的混合物；(vii) 將自步驟(vi)獲得的混合物壓制成片劑；(viii) 任選地薄膜包覆自步驟(vi i)獲得的片劑。
17. —種制備如權(quán)利要求12_15中任一項的醫(yī)藥組合物的方法，其 步驟包括(i) 千混合活性成分及部分稀釋劑；(ii) 制備任選地含黏合劑和濕潤劑的造粒溶液；(m)將自步驟(ii)獲得的造粒溶液噴灑于自步驟(i)獲得的混合物上；(iv) 干燥自步驟(i i i)獲得的濕顆粒接著過篩及任選地混合；(v) 將剩余部分的稀釋劑、崩解劑、任選地助流劑和任選地黏合劑 及濕潤劑混合入自步驟(i v)獲得的混合物內(nèi)；(vi) 將潤滑劑任選地加入自步驟(v)獲得的混合物；(vii) 將自步驟(vi)獲得的混合物壓制成片劑；(viii) 任選地薄膜包覆自步驟(vi i)獲得的片劑。
18. 如權(quán)利要求l一3中任一項的化合物在制造治療或預(yù)防分枝桿 菌感染的藥物中的用途。
19. 如權(quán)利要求18的化合物的用途，其可用于制造治療分枝桿菌感 染的藥物。
20. 如權(quán)利要求18或19的化合物的用途，其可用于制造治療分枝 桿菌感染的藥物，其中該藥物經(jīng)飼喂到對象給藥。
21. —種制造如權(quán)利要求l一3中任一項的化合物的方法，其特征為 在適當(dāng)?shù)娜軇﹥?nèi)使對應(yīng)游離堿與富馬酸反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明涉及(αS，βR)-6-溴-α-[2-(二甲胺基)乙基]-2-甲氧基-α-1-萘基-β-苯基-3-喹啉乙醇的富馬酸鹽，包含作為活性成分的該鹽類的醫(yī)藥組合物以及其制備方法。
文檔編號C07D215/00GK101547904SQ200780044808
公開日2009年9月30日 申請日期2007年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月5日
發(fā)明者A·福雷, C·利斯, J·F·A·L·赫格伊, P·J·M·范雷摩爾特爾, S·C·M·斯托克布羅克斯, W·A·A·阿爾特曼, Y·L·蘭 申請人:詹森藥業(yè)有限公司