專利名稱：：具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物的制作方法具有B-RAF抑制活性的喹唑啉酮衍生物本發(fā)明涉及具有B-Raf抑制活性并因此可將其抗癌活性用于人體或動物體的治療方法中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的藥學(xué)組合物以及涉及其在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。經(jīng)典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信號-調(diào)節(jié)激酶激酶(MEK)、胞外信號-調(diào)節(jié)激酶(ERK)途徑在各種依賴細(xì)胞成分的細(xì)胞功能包括細(xì)胞增殖、分化、生存、無限增殖化和血管生成的調(diào)節(jié)中起中心作用(在Peysso畫ux和Eychene,BiologyoftheCell,2001,93,3-62中評述)。在這個(gè)途徑中，在結(jié)合于負(fù)載鳥普三磷酸(GTP)的Ras時(shí)Raf家族成員被募集于細(xì)胞質(zhì)膜，導(dǎo)致Raf蛋白的磷酸化和激活。然后激活的Rafs磷酸化并且激活MEKs,后者又磷酸化和激活ERKs。當(dāng)激活時(shí)，ERKs自胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至胞核，導(dǎo)致磷酸化并且調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子例如Elk-1和Myc的活性。已報(bào)道通過誘導(dǎo)無限增殖化、生長因子-非依賴性生長、非易敏于生長-抑制信號、侵襲和轉(zhuǎn)移的能力、刺激血管生成和抑制細(xì)胞凋亡，Ras/Raf/MEK/ERK途徑貢獻(xiàn)于致瘤表型(在Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.,2002年，四月25曰，http:〃www.expertreviews.org/02004386h.htm中評述)。事實(shí)上，在所有人腫瘤的大約30%中ERK磷酸化被增強(qiáng)(Hoshino等，Oncogene,1999,18,813-822)。這可為所述途徑關(guān)鍵成員的過度表達(dá)和/或突變的結(jié)果。三種Raf絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶同工型已被報(bào)道為Raf-l/c-Raf、B-Raf和A-Raf(在Mercer和Pritchard,Biochim.Biophys.Acta,2003，165325-40中評述)，它們的基因被認(rèn)為由基因復(fù)制引起。所有三種Raf基因在大多數(shù)組織中表達(dá)，伴隨在神經(jīng)元組織中B-Raf和泌尿生殖組織中A-Raf的高水平表達(dá)。高度同源的Raf家族成員具有重疊但是具有不同的生物化學(xué)活性和生物功能(Hagemann和Rapp,Expt,CellRes.1999,253,34-46)。對正常的鼠發(fā)育需要所有三種Raf基因的表達(dá)，然而對完成妊娠需要c-Raf和B-Raf兩者。由于被內(nèi)皮細(xì)胞增加的細(xì)胞凋亡引起血管出血，B-Raf-/-小鼠在E12.5下死亡(Wojnowski等，NatureGenet,1997,16,293-297)。B-Raf為報(bào)道的參與細(xì)胞增殖的主要同工型和致癌Ras的首要靶標(biāo)。已鑒定專有地用于B-Raf的激活體細(xì)胞錯義突變，在惡性皮膚黑素瘤中有66y。發(fā)生率發(fā)生(Davies等，Nature,2002,417,949-954)并且也存在于廣泛范圍的人類癌癥中，包括但不限于乳頭狀曱狀腺瘤(Cohen等，J.Natl.CancerInst,2003,95,625-627)、膽管癌(Tannapfel等，Gut,2003,52,706-712)、結(jié)腸癌和卵巢癌(Davies等，Nature2002,417,949-954)。在B-Raf中最常發(fā)生的突變(80%)為在600位谷氨酸用于纈氨酸替代。這些突變增加B-Raf的基礎(chǔ)激酶活性并被認(rèn)為解偶聯(lián)來自包括Ras的上游增殖驅(qū)動和導(dǎo)致ERK的組成激活的生長因子受體激活信號的Raf/MEK/ERK。突變的B-Raf蛋白在NIH3T3細(xì)胞(Davies等，Nature,2002,417,949-954)和黑素細(xì)胞(Wellbrock等,CancerRes.,2004,64,2338-2342)中轉(zhuǎn)化并且也已顯示為對黑素瘤細(xì)胞生存力和轉(zhuǎn)化是必需的(Hingorani等，CancerRes.,2003,63,5198-5202)。作為Raf/MEK/ERK信號級聯(lián)的關(guān)鍵驅(qū)動者，B-Raf代表依賴這個(gè)途徑的胂瘤可能的介入點(diǎn)。AstraZeneca申請了一些涉及BRaf抑制劑的國際申請WO2005/123696、WO2006/003378、WO2006/024834、WO2006/024836、W〇2006/040568、WO2006/067446和WO2006/079791。本申請基于一類新的BRaf抑制劑的化合物并且期望這些化合物具有有益有效的代謝和/或毒理學(xué)特征，使得它們特別適于體內(nèi)給予溫血動物，例如人。因此，本發(fā)明提供了一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)A為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自W的基團(tuán)所取代；Ri為碳上的取代基并且其選自卣素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C!-6烷基、Cw鏈烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、cl6烷?；?、C!-6烷酰氧基、7V-(C"烷基)氨基、WAKC!-6烷基)2氨基、cl6烷?；被KCL6烷基)氨基甲?；?、W,AKC-6烷基)2氨基甲?；?、d-6烷基S(0)a,其中a為0-2、d-6烷氧基羰基、AKC卜6烷基)氨磺酰基、A^，AKCL6烷基)2氨磺?；KC!-6烷氧基)氨磺?；?、AHd-6烷基)-AKCi-6烷氧基)氨磺?；?、Cw烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R8-或雜環(huán)基-R9-;其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R11的基團(tuán)所取代；n選自0-4;其中R1的值可以相同或不同；W選自氫、卣素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、Cw烷基、C2—6鏈烯基、C2—6炔基、Cw烷氧基、d—6烷?；?、Cw烷酰氧基、7V-(CL6烷基)氨基、iV,AM;CL6烷基)2氨基、d—6烷?；被?、AHCw烷基)氨基甲?；?、W-(C!-6烷基)2氨基甲?；?、C,—6烷基S(0)a，其中a為0-2、d—6烷氧基羰基、AKCi-6烷基)氨磺?；?、AA，A^Cl6烷基)2氨磺?；?、d-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R、或雜環(huán)基-R13-;其中F可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R"的基團(tuán)所取代；X為NR"或O;113和116獨(dú)立地選自氫、卣素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、C"烷基、。2-6鏈烯基、C2-6炔基、Cw烷氧基、Cw烷?；-6烷酰氧基、AKd-6烷基)氨基、W,AKCw烷基)2氨基、Cw烷?；被KCL6烷基)氨基曱?；?、A^A^(cl6烷基)2氨基甲?；-6烷基S(0)a,其中a為0-2、C"6烷氧基羰基、AKQ-6烷基)氨磺?；?、W-(cl6烷基)2氨磺?；?、d-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-1117-或雜環(huán)基-1118-;其中113和116彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R^的基團(tuán)所取代；R4、R5和R"獨(dú)立地選自氫、Cw烷基、d-6烷酰基、d—6烷基磺?；!-6烷氧基羰基、氨基曱?；?、碳環(huán)基、雜環(huán)基、7V-(C!-6烷基)氨基甲?；虯^,(d-6烷基)氨基曱酰基；其中R4、RS和R"彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21所取代；m為3;其中W的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\"是(i)單鍵，其中W如上所定義，或(ii)雙鍵，其中RS不存在；R1D、R"、R"和R"獨(dú)立地選自卣素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基曱?；?、巰基、氨磺?；?、Cw烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C"6烷氧基、d-6烷?；"烷酰氧基、AKCl—6烷基)氨基、W-(Cl-6烷基)2氨基、Cw烷?；被?、AKCL6烷基)氨基曱?；?、〃AHC!-6烷基)2氨基曱酰基、C"6烷基S(0)a，其中a為0-2、d-6烷氧基羰基、d-6烷氧基羰基氨基、AHCL6烷基)氨磺酰基、W-(CL6烷基)2氨磺?；?、d-6烷基磺酰基氨基、碳環(huán)基-R"-或雜環(huán)基-R"-;其中R1G、R14、R"和R21彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)1124所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R"的基團(tuán)所取代；R8、R9、R12、R13、R17、R18、1122和1123獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、—N(R26>、畫C(O)曙、-N(R27)C(0)—、匿C(0)N(R28)—、-S(0)s—、-S02N(R29)—A-N(R3Q)S02-;其中R26、R27、R28、1^29和1^°為氬、d-6烷氧基羰基或C"烷基且s為0-2;R7、R11、R15、R"和R25獨(dú)立地選自Cw烷基、Cw烷?；-6烷基磺?；?、Cw烷氧基羰基、氨基甲?；?、AKd—6烷基)氨基曱?；-(d-6烷基)氨基曱?；⑶Щ?、千氧基羰基、苯曱?；捅交酋；?；1124選自鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、三氟曱氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒓谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、iV-曱基-W-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基曱?；?、W-乙基氨基曱?；?、W-二曱基氨基甲酰基、；v，iv-二乙基氨基曱酰基、,曱基-iV-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、曱基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、曱磺酰基、乙基磺?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、W-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；V，iV-二曱基氨磺?；?、AA,-二乙基氨磺?；?-甲基-7^乙基氨磺?；⑻辑h(huán)基或雜環(huán)基。在本說明書中，術(shù)語"烷基"既包括直鏈烷基又包括支鏈烷基。但當(dāng)提及個(gè)別的烷基例如"丙基"時(shí)則僅特指對直鏈的描述，而當(dāng)提及各個(gè)支鏈烷基例如"異丙基"時(shí)則僅特指對支鏈的描述。例如，"d-6烷基"包括d—4烷基、Cw烷基、丙基、異丙基和叔丁基。類似的慣例也適用于其它基團(tuán)，例如"苯基cl6烷基"包括苯基CM烷基、千基、1-苯乙基和2-苯乙基。術(shù)語"鹵素基團(tuán)，，是指氟、氯、溴和碘。選自"一個(gè)或多個(gè)，，基團(tuán)的任選取代基，在此應(yīng)該理解為此定義包括選自指定基團(tuán)之一的所有取代基或選自兩個(gè)或多個(gè)指定基團(tuán)的取代基。"雜環(huán)基"為飽和的、部分飽和的或不飽和的、含4-12個(gè)原子(其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)或雙環(huán)，除非另有特指，否則其可為碳或氮連接的，其中的-CH2-基團(tuán)可任選被-C(0)-代替，且環(huán)硫原子可任選被氧化形成S-氧化物。術(shù)語"雜環(huán)基"的實(shí)例和適合的值為嗎啉代、哌咬基、p比咬基、p比喃基、p比咯基、p比哇基、異逸哇基、p引味基、唾啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫嗎啉代、吡咯啉基、高哌溱基、3,5-二氧雜哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異嚅唑基、W-甲基吡咯基、4-吡咬酮、l-異會諾酮、2-吡咯烷酮、4-瘞唑烷酮、吡p定-A^-氧化物和會啉-vV-氧化物。術(shù)語"雜環(huán)基"的一個(gè)特定實(shí)例是吡唑基。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，"雜環(huán)基"是飽和的、部分飽和的或不飽和的、含5或6個(gè)原子(其中至少一個(gè)原子選自氮、硫或氧)的單環(huán)，除非另有特指，否則其可為碳或氮連接的，-CH2-基團(tuán)可任選被-C(0)-代替，且環(huán)硫原子任選被氧化形成S-氧化物。"碳環(huán)基"是飽和的、部分飽和的或不飽和的、含3-12個(gè)原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)；其中-CHr基團(tuán)可任選被-C(0)-代替。特別地，"碳環(huán)基"是含5或6個(gè)原子的單環(huán)或含9或10個(gè)原子的雙環(huán)。"碳環(huán)基"的合適值包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-氧代環(huán)戊基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、苯基、萘基、1,2,3,4-四氫化萘基、茚滿基或1-氧代茚滿基。"碳環(huán)基"的一個(gè)特定實(shí)例為苯基。"d—6烷酰氧基"的一個(gè)實(shí)例為乙酰氧基。"Cw烷氧基羰基"的實(shí)例包括曱氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基。"Cw烷氧基"的實(shí)例包括曱氧基、乙氧基和丙氧基。"C^烷酰基氨基"的實(shí)例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙?；被?。"C]—6烷基S(O)a,其中a為0-2，，的實(shí)例包括曱硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；?。"d_6烷?；?的實(shí)例包括丙酰基和乙?；?。'W-(d-6烷基)氨基"的實(shí)例包括曱基氨基和乙基氨基。'W,tV-(Cl6烷基)2氨基，，的實(shí)例包括二-W-甲基氨基、二-(,乙基)氨基和,乙基-,曱基氨基。"C2-6鏈烯基"的實(shí)例為乙烯基、烯丙基和l-丙烯基。"C2-6炔基"的實(shí)例為乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。'W-(d-6烷基)氨磺?；?的實(shí)例為AK曱基)氨磺酰基和AK乙基)氨磺?；?。'w-(c^烷基)2氨磺酰基"的實(shí)例為W,AK二甲基)氨磺?；虯K甲基)-AK乙基)氨磺?；?AKQ-6烷基)氨基曱?；?的實(shí)例為AKCm烷基)氨基甲酰基、曱基氨基羰基和乙氨基羰基。"MAKCw烷基)2氨基曱?；?的實(shí)例為W-(d—4烷基)2氨基曱酰基、二甲基氨基羰基和曱基乙氨基羰基。"d-6烷基磺?；?的實(shí)例為曱磺?；?、乙磺?；彤惐酋；?。"d-6烷基磺?；被?的實(shí)例為曱磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和異丙基磺?；被?AKCw烷氧基)氨磺?；?的實(shí)例包括ak甲氧基)氨磺酰基和ak乙氧基)氨磺?；?。"akci-6坑基)-am;cw烷氧基)氨磺?；?的實(shí)例為7V-(曱基)-AH甲氧基)氨磺?；虯K丙基)-AK乙氧基)氨磺?；?。本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的適宜的鹽為例如具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如與無機(jī)酸或有機(jī)酸(如鹽酸、氬溴酸、碌lJ臾、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)的酸加成鹽。此外，具有足夠酸性的本發(fā)明化合物藥學(xué)上可接受的適宜的鹽為堿金屬鹽(如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(如釣鹽或鎂鹽)、銨鹽或與提供生理學(xué)上可接受陽離子的有機(jī)堿所形成的鹽，例如與曱胺、二曱胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的式(I)的一些化合物可具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，并且在此應(yīng)理解為本發(fā)明涵蓋所有這種具有B-Raf抑制活性的旋光異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明還涉及任何及所有具有B-Raf抑制活性的式(I)的化合物的互變異構(gòu)形式。水合的形式存i。應(yīng)理解本發(fā)明二2所有這種具有B-Raf抑;活性的i劑化形式。各可變基團(tuán)的具體值如下所述。合適時(shí)，這樣的值可與在上文或下文中限定的任何定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂?。環(huán)A為碳環(huán)基。環(huán)A為雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R〒的基團(tuán)所取代。環(huán)A為碳環(huán)基或雜環(huán)基。環(huán)A為苯基、嘧啶基、環(huán)己基或吡啶基。環(huán)A為苯基、嘧啶-4-基、環(huán)己基或吡啶-4-基。環(huán)A為苯基。R^為碳上的取代基并且選自C^烷基；其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R^選自卣素基團(tuán)、氰基、7V-(C!-6烷基)氨基，MA^(C"烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-;其中R"可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可以任選地被選自R25的基團(tuán)取代；1123是直接鍵；R"是雜環(huán)基；和R25是d-6烷基。R1為碳上的取代基并且選自曱基或異丙基；其中Ri可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；其中R^選自氟、氰基、乙基氨基、二曱基氨基、嗎啉代或哌嗪-l-基；其中RlQ可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R^取代；且其中所述哌。秦基可任選地在氮上被選自R"的基團(tuán)取代；R^是哌啶基；和R"是甲基。W為碳上的取代基并且選自三氟曱基、l-甲基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦_4-基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基甲基、二曱基氨基曱基或嗎啉代甲基。n選自l或2;其中Ri的值可以相同或不同。n是1.n是2;其中W的值可以相同或不同。R為氫。X為NR16。X為NH。X為O。R和R6為氫。R4為d—6烷基。W為甲基。在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\，，是或(either)單鍵，其中R5如上所定義。在式(I)中-NRS-和-CR、之間的鍵"\"是雙鍵，其中R5不存在。因此，在本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為碳環(huán)基或雜環(huán)基；R1為碳上的取代基并且選自d—6烷基；其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；n選自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2為氬；X為NH;R3和R6為氬;R4為C^烷基；m為3;其中116的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之間的4建"\"是雙鍵，其中R5不存在；RW選自囟素基團(tuán)、氰基、AKC!-6烷基)氨基，W-(Q-6烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-;其中111()可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)1124取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可以任選地被選自R25的基團(tuán)取代；R"是直接鍵；1124是雜環(huán)基；和R25是d—6烷基。因此，在本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為碳環(huán)基；Ri為碳上的取代基并且選自CL6烷基；其中W可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；n選自l或2;其中W的值可以相同或不同；R2是氫；X是NH;R3和R6是氫；R4是Ci-6坑基im是3;其中W的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\"是雙鍵，其中R5不存在；R"選自卣素基團(tuán)、氰基、AHCi-6烷基)氨基，W-(Ci—6烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-;其中R"可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可以任選地被選自R25的基團(tuán)取代；R"是直接鍵；1124是雜環(huán)基；和R25是Cw烷基。因此，在本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為苯基、嘧啶基、環(huán)己基或吡啶基；W為碳上的取代基并且選自三氟曱基、l-曱基-l-氰基乙基、1-甲基哌溱_4-基甲基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二甲基氨基甲基或嗎啉代甲基；n選自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2是氫；X是NH;R3和R6是氬；W是曱基；m是3;其中RS的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\"是雙鍵，其中R5不存在。因此，在本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為苯基；W為碳上的取代基并且選自三氟曱基、l-甲基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦-4-基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二曱基氨基甲基或嗎啉代甲基；n選自l或2;其中R^的值可以相同或不同；R2是氫；X是NH;R3和R6是氫；W是曱基；m是3;其中116的值可以相同或不同；在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\"是雙鍵，其中R5不存在。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為任何一個(gè)實(shí)施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種用于制備式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中除非另有特指，否則各變量如式(I)中所定義，所述方法包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>才法")使式(II)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>與式(III)的酸或其活化酸衍生物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>才法。使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中L為可置換基團(tuán)；才法c)使式(VI)的化合物:R其中L為可置換基團(tuán)；與式(VII)的化合物反應(yīng):才法J)對于其中R"不為氫的式(I)的化合物；使其中W為氫的式(I)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)R4丄(VIII)其中L為可置換基團(tuán)和R"不為氫；才法e)對于其中X為NR"且R"為任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)的化合物；使其中X為NR"且R"為氫的式(I)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(IX)其中R"為任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代的Cw烷基；才法/)對于其中X為NR"且R"不為氫的式(I)的化合物；使其中X為NR16且R16為氬的式(I)的化合物與式(X)的化合物反應(yīng)R16-L(X)其中L為可置換基團(tuán)和R"不為氫；和其后如果需要，貝'J:i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。L為可置換的基團(tuán)，L的合適值是例如卣素基團(tuán)，如氯或溴。上述反應(yīng)的特定反應(yīng)條件如下所述。方法a)通式(II)的胺和式(III)的酸可以在存在合適的偶聯(lián)劑偶聯(lián)劑的情況下偶聯(lián)到一起。本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)劑可以用作合適的偶聯(lián)劑，或例如羰二咪唑和二環(huán)己基碳二酰亞胺，任選地在催化劑比如二曱基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶的存在下，任選地在堿例如三乙胺、吡啶或2,6-二-烷基吡啶如2,6-二甲基吡啶或2,6-二叔丁基吡啶的存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氳呋喃和二甲基甲酰胺。該偶聯(lián)反應(yīng)可以方便地在-40至40。C的溫度范圍進(jìn)行。適宜的活性酸衍生物包括酰面(如酰氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)在本領(lǐng)域中是眾所周知的，例如它們可在堿(如上所述的那些堿)的存在下以及在適宜的溶劑(如上所述的那些溶劑)中進(jìn)行。所述反應(yīng)可方便地在-40。C至40。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。根據(jù)流程/可制備式(III)的酸^水解(叫其中L是如上定義的可置換基團(tuán)。式(II)、(IIIa)、和(IIIb)的化合物是可從市面上購得的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。才法W和才法c;式(iv)和(v)的化合物與式(vi)和(vn)的化合物可通過利用適宜的催化劑和各自的配體(如Pd2(dba)3和BINAP)以及合適的堿(如叔丁醇鈉)的偶合化學(xué)過程在一起進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)通常需要常常在80。C-100。C范圍內(nèi)的加熱條件。根據(jù)流程2可制備式(IV)的化合物0(IVa)OVb)i齊2其中Pg為合適的保護(hù)基。根據(jù)流程3可制備式(VI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中Pg為合適的保護(hù)基。式(IVa)、(V)、(VIa)和(VII)的化合物是可從市面上購得的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。才法《式(i)和(vm)的化合物可在堿(如K2C03或Cs2C03)的存在下在溶劑(如DMF或CH3CN)中在一起進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)通常需要在50。C-100。C范圍內(nèi)的加熱條件。已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。才法^式(I)和(IX)的化合物可利用合適的溶劑(如THF、二氯乙烷或CH3CN)，使用還原劑(如三乙酰氧基硼氫化鈉或氰基硼氬化鈉)在6-8的pH范圍，通過標(biāo)準(zhǔn)還原胺化化學(xué)過程進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)通常在25°C完成。該反應(yīng)也可以通過利用曱酸來完成。所述反應(yīng)通常需要加熱條件，如70°C。式(IX)的化合物是可從市面上購得的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。式(I)和(X)的化合物可在堿(如K2C03或CS2C03)的存在下在各種溶劑(如DMF或CH3CN)中在一起進(jìn)行反應(yīng)。所述反應(yīng)通常需要在50。C-100。C范圍內(nèi)的加熱條件。式(X)的化合物是可從市面上購得的化合物，或者它們在文獻(xiàn)中是已知的，或者它們可通過本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行制備。應(yīng)理解本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基中的某些可通過標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入，或在上述方法進(jìn)行之前或結(jié)束后立即通過常規(guī)的官能團(tuán)修飾來產(chǎn)生，這些內(nèi)容同樣包括在本發(fā)明的方法范疇內(nèi)。這些反應(yīng)和修飾包括，例如通過芳族取代反應(yīng)、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化fI入取代基。這些方法所采用的試劑和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域中是眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括采用濃硝酸？I入硝基、在弗瑞德-克來福特條件下采用例如酰卣和路易斯酸(如三氯化鋁)引入?；辉诟ト鸬?克來福特條件下采用烷基囟和路易斯酸(如三氯化鋁)引入烷基；和引入卣代基團(tuán)。修飾的具體實(shí)例包括通過例如采用鎳催化劑進(jìn)行的催化氬化或在鹽酸的存在下用鐵處理并進(jìn)行加熱使硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應(yīng)理解在此提及的一些反應(yīng)中，可能必須/要求保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。必須或要求進(jìn)行保護(hù)的情形以及適宜的保護(hù)方法對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是已知的。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)慣例可采用常規(guī)的保護(hù)基(其詳細(xì)說明請參見T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。因此，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或輕基等的基團(tuán)，則在一些在此提及的反應(yīng)中要求對所述基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。氨基或烷基氨基的適宜保護(hù)基是例如?；?，如烷酰基(如乙?；?，烷氧基羰基(如曱氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)，芳基甲氧基羰基(如芐氧基羰基)，或芳?；?如苯甲?；?。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件需隨所選的保護(hù)基的不同而異。因此，例如可通過用適宜的堿例如堿金屬氬氧化物(如氬氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行水解而將?；?如烷?；蛲檠趸驶蚍减；?除去?；蛘呃缈赏ㄟ^采用適宜的酸(如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)進(jìn)行處理除去?；?如叔丁氧基羰基)，和例如可通過在催化劑(如披鈀碳)上進(jìn)行氬化或通過采用路易斯酸(如三(三氟乙酸)硼)進(jìn)行處理將芳基甲氧基羰基(如千氧基羰基)除去。伯氨基的適宜備選保護(hù)基為例如可通過采用烷基胺(如二甲基氨基丙基胺)或采用肼進(jìn)行處理而除去的鄰苯二曱?；?。羥基的適宜保護(hù)基為例如酰基，例如烷?；?如乙酰基)，芳酰基(如苯甲?；?或芳基曱基(如爺基)。上述保護(hù)基的脫保護(hù)條件將需隨所選的保護(hù)基的不同而異。因此，例如通過用適宜的堿例如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)進(jìn)行水解而將酰基(如烷?；蚍减；?除去?；蛘呃缈赏ㄟ^在催化劑(如披鈀碳)上進(jìn)行氫化作用將芳基甲基(如千基)除去。羧基的適宜保護(hù)基為例如酯化基團(tuán)(如曱基或乙基)，其可例如通過用堿(如氫氧化鈉)進(jìn)行水解而除去，或例如叔丁基，其可例如通過采用酸例如有機(jī)酸(如三氟乙酸)進(jìn)行處理而除去，或例如千基，其可例如通過在催化劑(如披鈀碳)上進(jìn)行氫化作用而除去。采用化學(xué)領(lǐng)域中眾所周知的常規(guī)技術(shù)，在合成中任何方便的階段均可將保護(hù)基除去。如此前所述，在本發(fā)明中定義的化合物具有抗癌的活性，而認(rèn)為該活性源自所述化合物的B-Raf抑制活性。例如采用如下的步驟可評估這些性質(zhì)。B-Raf體外ELISA試驗(yàn)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)試驗(yàn)框，其測量B-Raf底物人重組的純化His衍生的(脫標(biāo)記)MEK1的磷酸化，在體外測定人重組的純化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性。反應(yīng)采用2.5nMB-Raf、0.15MEK1和10三磷酸腺苷(ATP)在40mMN-(2-羥基乙基)哌。秦->^(2-乙磺酸半鈉鹽(HEPES)、5mM1,4-二硫代-DL-蘇糖醇(DTT)、10mMMgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2MNaCl(lxHEPES緩沖液)，伴隨存在或不存在各種濃度的化合物，在總反應(yīng)體積為25jul的384孔板上進(jìn)行。在xHEPES緩沖液中于25。C將B-Raf和化合物預(yù)先培養(yǎng)1小時(shí)。通過加入在1xHEPES緩沖液中的MEK1和ATP《I發(fā)反應(yīng)并在25。C培養(yǎng)50分鐘，以及通過加入在1xHEPES緩沖液中的10pl的175mMEDTA(最終濃度為50mM)終止反應(yīng)。然后將5jil的試驗(yàn)混合物以l:20稀釋到50mMEDTA的1xHEPES緩沖液中，轉(zhuǎn)移至384孔黑高蛋白結(jié)合板并在4°C培養(yǎng)12小時(shí)。板在含0.1。/。Tween20(TBST)的三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽水中洗滌，在25。C下用50plSuperblock(Pierce)阻斷1小時(shí),用TBST洗涂，在25。C下用以1:1000稀釋在TBS中的50)il兔多克隆抗-磷酸-MEK抗體(CellSignaling)培養(yǎng)2小時(shí)，用TBST沖洗，在25°C下用以1:2000稀釋在TBS中的50|iU山羊抗兔辣根過氧化物酶l關(guān)抗體(CellSignaling)培養(yǎng)1小時(shí)并用TBST沖洗。加入50pi的熒光過氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，然后培養(yǎng)45-60分鐘，加入50|iilQuantabluSTOP(Pierce)。采用TECANUltra板讀數(shù)器于325nm激發(fā)態(tài)和420nm發(fā)射態(tài)檢測藍(lán)色焚光產(chǎn)物。數(shù)據(jù)作圖并且采用ExcelFit(Microsoft)計(jì)算IC50。B-Raf體外AlphaScreen試驗(yàn)采用放大發(fā)光近似同質(zhì)試驗(yàn)(ALPHA)(PerkinElmer,MA),其測量MTB-Raf底物生物素化的HIS-MEK-AVI(PLAZAinternaldatabase,construct#pAZB014l)的磷酸化，在體外測定純化的全長His-標(biāo)記的突變體B-Raf(V600E)酶(MTB-Raf)的活性，如下所述。MTB-Raf在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)并通過N產(chǎn)瓊脂糖，之后通過Q-瓊脂糖凝膠色譜進(jìn)行親和純化。通常的收率為1.08mg/ml(純度〉900/0)。在存在和不存在測試化合物的情況下，測定MTB-Raf底物的磷酸化。簡要地，5jal由0.12nMMTB-Raf、84nM生物素化的HIS-MEK-AVI和24pMATP在1.2x緩沖液中組成的酶/底物/三磷酸腺苦(ATP)的混合物與2ul化合物在25。C下預(yù)先培養(yǎng)20分鐘。采用5|ul由24mMMgCl2在1.2x緩沖液中組成的金屬混合物^1發(fā)反應(yīng)并在25。C下培養(yǎng)60分鐘以及通過加入5|il由20mMHEPES、102mM乙二胺四乙酸、1.65mg/mlBSA、136mMNaCl、3.4nM磷酸-MEK1/2(Ser217/22l)抗體(Catalog#9121,CellSignalingTechnology,MA)、40|iig/ml抗生蛋白鏈菌素供體珠(PerkinElmer,MA,Catalog#6760002)和40)ug/ml蛋白質(zhì)A受體珠(PerkinElmer,MA,Catalog#6760137)組成的檢測混合物終止反應(yīng)。板在黑暗中于25。C下培養(yǎng)18小時(shí)。采用EnVision板讀數(shù)器(PerkinElmer,MA)于680nm激發(fā)態(tài)和520-620nm發(fā)射態(tài)才企測磷酸化底物。數(shù)據(jù)作圖并且采用ExcelFit(Microsoft)計(jì)算IC50。當(dāng)用以上體外AlphaScreen試驗(yàn)測定時(shí)，本發(fā)明化合物呈現(xiàn)小于30^M的活性。例如得到以下結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>本發(fā)明的另一個(gè)方面提供包含如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥學(xué)組合物。所述組合物可為適于口服給藥的形式(如以片劑或膠嚢劑的形式)、適于腸胃外注射(包括靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、血管內(nèi)注射或輸注)的形式(作為滅菌溶液劑、混懸或乳劑)、適于局部給藥的形式(作為軟膏劑或乳膏劑)或適于直腸給藥的形式(作為栓劑)。一般而言，上述組合物可采用常規(guī)的賦形劑以常規(guī)的方式進(jìn)行制備。式(I)的化合物通?？梢?-1000mg/kg范圍的單位劑量給予溫血動物，而這通常提供了治療有效的劑量。優(yōu)選采用10-100mg/kg范圍的曰劑量。然而，所述日劑量有必要根據(jù)所治療的宿主、給藥的具體途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而變化。因此，可由治療具體患者的執(zhí)業(yè)醫(yī)生來確定最佳劑量。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療人體或動物體的療法中的用途。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明中定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽是有效的抗癌劑，認(rèn)為其性質(zhì)源自其B-Raf抑制性質(zhì)。因而，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物可用于治療全部或部分由于B-Raf介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀態(tài)，即所述化合物可用于在需要這種治療的溫血動物中產(chǎn)生B-Raf抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物提供了一種其特征在于抑制B-Raf的治療癌癥的方法，即所述化合物可用來通過全部或部分抑制B-Raf來產(chǎn)生抗癌效果。本發(fā)明的化合物預(yù)計(jì)具有范圍廣泛的抗癌性質(zhì)，因在許多人類癌癥(包括但不限于黑素瘤、乳頭狀曱狀腺瘤、膽管癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌)中已經(jīng)觀察到B-Raf中的活化突變。因此預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將具有抵御這些癌癥的抗癌活性。此外還預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將具有抵御各種白血病、淋巴惡性腫瘤和實(shí)體瘤，例如在組織(如肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺)中的癌和肉瘤的活性。特別是預(yù)計(jì)本發(fā)明的這種化合物能夠有助于減緩原生和復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的生長，例如皮膚癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌和卵巢癌。更具體地，預(yù)計(jì)本發(fā)明的這種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽能夠抑制與B-Raf相關(guān)的那些原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的生長，尤其是那些生長和擴(kuò)散顯著依賴于B-Raf的腫瘤，例如包括某些皮膚癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、肺癌和卯巢癌。本發(fā)明的化合物特別可用于治療黑素瘤。因此，本發(fā)明的這一方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的藥物中的用途。本發(fā)明的這一方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卯巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性腫瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卯巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的用途。本發(fā)明的這一方面提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的用途。本發(fā)明的另一個(gè)特征是提供如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在治療以下疾病中的用途黑素瘤，乳頭狀曱狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性腫瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卯巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤。本發(fā)明這一方面的另一個(gè)特征是提供在需要這種治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的另一個(gè)特征是提供在需要這種治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如上所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明這一方面的再一個(gè)特征是提供在需要這種治療的溫血動物如人類中治療黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性肺瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卯巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于治療溫血動物如人類中黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性肺瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的如此前所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此前所定義的B-Raf抑制治療可作為唯一的療法應(yīng)用，或者除了本發(fā)明的化合物之外，還可包括常規(guī)的外科手術(shù)或放射療法或化學(xué)療法。這樣的化學(xué)療法可包括一種或多種以下類別的抗胂瘤劑(i)如在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗胂瘤藥及其聯(lián)合，例如烷基化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸劑如氟嘧啶類例如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)霉素類象多柔比星、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線菌素D和語卡霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿類象長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱及紫杉類(taxoid)象泰素和泰索帝)；以及拓樸異構(gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類象依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑，例如抗雌激素類(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和艾多昔芬(iodoxyfene))、雌激素受體負(fù)調(diào)節(jié)劑(例如氟維司群)、抗雄激素類(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(例如醋酸曱地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)以及5a-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞侵襲的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑象馬立馬司他和尿激酶血纖溶酶原激活物受體功能的抑制劑)；(iv)生長因子功能的抑制劑，例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbbl抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、MEK抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑例如AK3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基一6隱(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4陽胺(吉非替尼(gefitinib),AZD1839)、,(3畫乙炔基苯基)-6,7-雙(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),OSI-774)和6-丙烯酰氨基-#-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:11033))、例如血小板衍生生長因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管形成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的那些藥物(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、化合物例如在國際專利申請WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中聯(lián)蛋白av(B功能的抑制劑和血管生長抑素)；、一(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4和在國際專利申請WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公開的化合物；(vii)反義療法，例如指向以上列舉的靶點(diǎn)的那些療法，例如ISIS2503、抗-ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如替代異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因?qū)蛐悦盖八幆煼?方法例如采用^/密，定脫氨基酶、胸腺嘧啶核普激酶或細(xì)菌硝基還原酶的那些方法和增加患者對化學(xué)療法或放射療法耐受'性的方法例如多藥抗藥性基因療法；(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和體內(nèi)的方法，例如用細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，降低T-細(xì)胞無變應(yīng)性的方法，采用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹狀細(xì)胞)的方法，采用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的肺瘤細(xì)胞系的方法和采用抗遺傳型抗體的方法；(x)細(xì)胞周期抑制劑，包括例如CDK抑制劑(例如黃酮類抗胂瘤藥)和其它細(xì)胞周期限制點(diǎn)(例如限制點(diǎn)激酶)抑制劑；aurora激酶和與有絲分裂及胞質(zhì)分裂調(diào)節(jié)有關(guān)的其它激酶(例如有絲分裂驅(qū)動蛋白)抑制劑；以及組蛋白脫乙酰化酶抑制劑；和(xi)內(nèi)皮素拮抗劑，包括內(nèi)皮素A拮抗劑、內(nèi)皮素B拮抗劑和內(nèi)皮素A和B拮抗劑；例如ZD4054和ZD1611(WO9640681)、阿曲生坦和YM598。這樣的聯(lián)合治療可通過同時(shí)、順序或分開給予所述治療的各獨(dú)立組分的方式加以實(shí)現(xiàn)。這樣的聯(lián)合產(chǎn)品采用此前所述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其許可劑量范圍內(nèi)的其它藥用-活性劑。除了它們在治療藥物中的用途外，式(I)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽也可以在用于評價(jià)B-Raf抑制劑在實(shí)^r室動物(如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，作為探求新型治療劑的組成部分。在上述其它藥學(xué)組合物、過程、方法、用途和藥物制備特征中，也采用在此描述的本發(fā)明化合物的備選和優(yōu)選的實(shí)施方案。實(shí)施例說明，否則(i)給出的溫度以攝氏度(。C)表示；操作在室溫或環(huán)境溫度下進(jìn)行，即在18-25。C的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行;(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無水硫酸鈉干燥；在減壓(600-4000帕斯卡；4.5-3.0mmHg)和最高達(dá)60°C的浴溫下采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行溶劑的蒸發(fā)；(iii)一般而言，反應(yīng)過程用TLC監(jiān)視，并且所給出的反應(yīng)時(shí)間僅用于舉例it明；(iv)最終產(chǎn)物具有符合要求的質(zhì)子核磁共振(NMR)光譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(v)給出的收率僅用于舉例說明且并非必需是可通過不懈的過程開發(fā)所得的那些；如需要更多的物質(zhì)，可重復(fù)進(jìn)行制備；(vii)當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)以對于主要研究質(zhì)子的S值形式存在，以相對于作為內(nèi)標(biāo)物的四甲基硅烷(TMS)的每百萬分之一份(ppm)表示，采用全氘二曱基亞砜(DMSO-d6)作為溶劑在400MHz測定，除非另外指明；(vH)各化學(xué)符號具有其慣用的含義；采用SI單位和符號；(viii)溶劑比以體積:體積(v/v)的形式給出；和(ix)在化學(xué)電離(CI)模式中采用直接曝露探頭以70電子伏特的電子能量進(jìn)行質(zhì)譜測定；其中所述電離通過電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電霧化(ESP)實(shí)現(xiàn)；給出m/z的值；通常僅記錄指示母體質(zhì)量的離子；并且除非另有說明，否則所引用的質(zhì)量離子為(MH)+;(x)當(dāng)一個(gè)合成被描述為與之前所述的實(shí)施例類似時(shí)，其所用的量為等同于之前實(shí)施例所用的毫摩爾比；(xi)采用以下各縮寫HATU0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲4翁(tetramethyluronium)六氟磷酸鹽；THF四氬吹喃；DMFW-二曱基曱酰胺；TFA三氟乙酸EtOAc乙酸乙酯；TEA三乙胺Pd2(dba)3三(二苯亞曱基丙酮)二鈀(0);AcOH乙酸mCPBA3-氯過氧苯甲酸BINAP(+/-)-2,2，-雙(二苯基膦)-1，1，-聯(lián)萘；DCM二氯曱烷；和DMSO二曱亞砜(xii)"ISCO"是指采用12g和40g預(yù)填充硅膠柱體進(jìn)行的正相快速柱層析法，其使用根據(jù)自ISCO，Inc,4700superiorstreetLincoln,NE，USA所獲得的生產(chǎn)商說明；和(xiii)"反相Gilson"指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸20mm脂和50mm/250,在水/乙腈中具有0.1%TFA作為流動相，獲自WatersCorporation34,Maplestreet,MilfordMA,USA。實(shí)施例1N-「3畫(l-氰基-l-曱基乙基)苯基]-4-甲基國3曙「(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉_6-基)氨基]苯甲酰胺4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯甲酸(方法18;106mg,0.34mmol),2曙(3-氨基苯基)-2-甲基丙腈(方法8;79mg,0.49mmol),HATU(156mg,0.41mmol)和二異丙基乙胺(221mg,1.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物在25。C攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物通過反向相制備HPLC(0.1%TFA,在乙腈和水中)純化而得到期望的產(chǎn)物(70mg,45%),白色固體。NMR:10.30(s,1H);8.35-7.20(m,12H);3.50(s,3H);2.55(s,3H);1.62(s,6H);m/"51.實(shí)施例2-6以下化合物是通過實(shí)施例1的程序利用合適的SM來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例94-甲基-3-「(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]-N-『2-(三氟曱基)吡啶-4-基]苯曱酰胺3-氨基-4-甲基-N-[2-(三氟曱基)p比啶-4-基]苯甲酰胺(方法26;70mg,0.237mmol),6-溴-3畫曱基唾唑啉-4(3H)畫酮(方法l;57mg,0.237mmol),BINAP(15mg，0.023mmol),和^又丁醇鈉(0.147g,0.711mmol)在甲苯(3ml)中的溶液用Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)處理。在100。C攪拌反應(yīng)混合物12小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被濾過硅藻土并且減壓除去有機(jī)物。反相Gilson純化提供期望的產(chǎn)物(12mg,11%)。NMR:10.89(s,1H);8.64(d,1H);8.57(s,1H);8.31(s,1H);8.06(d,1H);7.87(s,1H);7.72(d,1H);7.63(d,1H);7.48(s,3H);3.47(s,3H);2.28(s,3H);m/z453.起始物的制備方法16-溴-3-甲基喹唑啉-4(3//)-酮將2-氨基-5-溴苯曱酸(5.00g,0.023mol)與7V-曱基曱酰胺(40ml)在180。C下反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)用H20淬滅并通過真空過濾收集得到的沉淀，得到5.26g黃白色固體(95%);m/z240。方法23-氰基曱基-苯曱酸曱酯將3-(溴曱基)苯曱酸曱酯(13.5g,58.9mmol)和氰化鈉(4.33g,88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的懸浮液在75。C下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水淬滅并用EtOAc萃取。合并的有機(jī)相用NaCl(飽和)及隨后用Na2S04(固體)進(jìn)行干燥。在減壓條件下除去溶劑。得到的殘余物通過采用ISCO系統(tǒng)的柱層析(己烷-EtOAc)進(jìn)行純化，得到7.2g無色的油(70%)。麗R:7.90(s,1H),7.86(d,1H),7,60(d,1H),7.50(m,1H),4.10(s,2H),3.80(s,3H);m厶175。方法33-(l-氰基-l-甲基乙基)苯甲酸甲酯將3-氰基曱基-苯甲酸甲酯(方法2;7.2g,41.1mmol)在無水DMSO(80ml)中的溶液用氬化鈉(60。/。，4.9g,123.3mmol,3當(dāng)量)處理。然后在0。C下滴加甲基碘。反應(yīng)混合物在25。C下攪拌12小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水淬滅并用EtOAc萃取。合并的有沖幾相用NaCl(飽和)及隨后用Na2S04(固體)進(jìn)行干燥。在減壓條件下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過采用ISCO系統(tǒng)的柱層析(己烷-EtOAc)進(jìn)行純化，得到5.5g無色的油(66%)。NMR:8.05(s,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.55(m,1H),3.80(s,3H),1.62(s,6H);m/z203。方法4以下化合物采用合適的SM通過方法3的程序進(jìn)行制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>方法53-n-氰基-i-曱基乙基)苯甲酸將3-(l-氰基-l-甲基乙基)苯曱酸曱酯(方法3;5.5g,27.1mmol)在THF/MeOH/H20(3:1:1,100ml)中的溶液用氫氧化鋰(1.95g)的水溶液(20ml)進(jìn)行處理。將混合物在25。C下攪拌12小時(shí)。在減壓條件下濃縮反應(yīng)混合物并將得到的溶液用水稀釋，然后用10。/。HC1酸化。通過真空過濾收集得到的白色固體(4.83g,94%)。NMR:13.00(s,1H),7.95(s,1H),7.80(d,1H),7.65(d,1H)，7.45(m,1H),1.60(s，6H);w/z189。<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>將3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯甲酸(方法5;189mg,1mmol)、二苯基磷?；B氮化物(550mg,2mmol)和二異丙基乙胺(258mg,2mmol)在叔丁醇(10ml)中的懸浮液回流12小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑。粗產(chǎn)物通過采用ISCO系統(tǒng)的柱層析(己烷-EtOAc)進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物。NMR:7.05-7.50(m,4H),6.55(s,1H),1.60(s,6H),1.40(s,9H)。方法8[3-(l-氰基-l-曱基乙基)苯基]氨基曱酸叔丁基酯(方法7)用4MHC1的二哺烷溶液(5ml)處理并將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)。減壓除去溶劑。然后用10%NaOH(水溶液)猝滅反應(yīng)并用EtOAc萃取。有機(jī)相用NaCl(飽和)及隨后用Na2S04(固體)進(jìn)行干燥。在減壓條件下除去有機(jī)物，粗產(chǎn)物通過采用ISCO系統(tǒng)的柱層析(己烷-EtOAc)進(jìn)行純化，得到所需的產(chǎn)物。NMR:6.90-7.30(m,4H),1.65(s,6H);m/z160。方法93-(羥曱基)-5-硝基苯曱酸甲酯3-(曱氧羰基)-5-硝基苯甲酸(49.2g,218mmol)在THF(200ml)中的溶液用2.0MBH3Me2S(200ml,436mmol)在(TC處理。反應(yīng)混合物攪拌30min并隨后回流12小時(shí)。混合物用1^0-乙酸(1:2)猝滅并且用EtOAc萃取。有機(jī)物然后用NaHC03(飽和)洗滌。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。有機(jī)物然后被減壓除去而得到41.1g(89。/。)的黃色固體；m/z211。方法10-11以下化合物是使用合適的SM通過方法9的程序制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>方法123-(氰甲基)-5-硝基苯曱酸甲酯3-(羥甲基)-5-硝基苯甲酸甲酉旨(方法9;15.5g，79mmol)和TEA(15.4ml,110mmol)在DCM中的溶液用曱石黃酰氯(6.8ml,88mmol)處理。反應(yīng)混合物在25。C攪拌15min。在減壓下除去溶劑和將殘余物溶解在EtOAc中。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。減壓除去有機(jī)物而得到20.8g的所需中間體(定量收率)。在MeCN(200ml)和水(25毫升)中的曱磺酸化的中間體(11.3g,39mmol)和氰化鉀(3.8g,59mmol)在25。C攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(50ml)猝滅和用EtOAc萃取。合并的有機(jī)物被干燥和在減壓下濃縮。通過柱色譜法利用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)純化殘余物并隨后從己烷中的CHCl3中再結(jié)晶而得到3.2g(37%)的期望的產(chǎn)物；m/z221。方法132-甲基-2-{3-K4-甲基哌嗪-l-基)甲基]-5-硝基苯基)丙腈2-[3-(羥甲基)-5-硝基苯基]-2-甲基丙腈(方法10;290mg,1.32mmol)和TEA(240^L，1.71mmol)在DCM中的溶液用曱磺酰氯(6.8ml,88mmol)處理。反應(yīng)混合物允許在25。C攪拌15min。在減壓下除去溶劑和將殘余物溶解在EtOAc中。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。有機(jī)物減壓除去而得到392mg(定量收率)的所需中間體。在DCM(10ml)中的曱石黃酸化的中間體(392mg，1.32mmol),N-甲基咪溱(220^1，1.97mmol)和TEA(550|uL,3.94mmol)在25。C攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(加ml)猝滅和用EtOAc萃取。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。減壓除去有機(jī)物和所得的產(chǎn)物通過柱色i普法利用ISCO系統(tǒng)(曱醇-EtOAc)純化得到64mg(16%)的期望的產(chǎn)物；m/z302。方法142-{3-氨基-5-〖(4-甲基哌嗪-l-基)曱基]苯基}-2-甲基丙腈甲醇(20ml)中的2-曱基-2-{3-[(4-甲基哌嗪-l-基)曱基]-5-硝基苯基}丙腈(方法13;55mg，0.18mmol)和10。/。披鈀碳(20mg)在氬氣氣氛下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物過濾通過硅藻土和減壓除去有機(jī)物，得到標(biāo)題化合物50mg(定量收率)；m/z273。方法15-17以下化合物是使用合適的SM通過方法14的程序來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>方法184-甲基-3-fG-曱基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯曱酸3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯(1.00g,6.06mmol)和6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法1;1.45g，6.06mmol))和KO-t-Bu(1.6g，15.15mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(20ml)中的混合物用Pd2(dba)3(10Q/o摩爾)和BINAP(20%摩爾)處理。反應(yīng)混合物在S0。C攪拌5小時(shí)。反應(yīng)被冷卻至"。C并隨后過濾。固體用曱醇-EtOAc(1:1)洗滌，并且通過真空過濾收集。所得的固體在曱醇中回流和再次過濾。該濾液濃縮至40毫升。在冷卻至25。C時(shí)，形成沉淀物，其通過真空過濾收集。(723mg)。產(chǎn)物然后通過反向相制備HPLC(0.1%TFA,在乙腈和水中)純化而得到期望的產(chǎn)物(7%)。畫R:8.35(s,1H);8.10(s,1H);7.93(s,1H);7.71(m,2H);7.52(m,2H);7.35(d,1H);3.60(s,3H);2.35(s,3H);m/z309.方法193-硝基-5-(三氟甲基)芐基曱烷磺酸酯甲醇(方法11;442mg,2mmol)和TEA(606mg,6mmol)在DCM(15毫升)中的溶液用甲磺酰氯(456mg，4mmol)在0。C處理。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5。C并且攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被過濾并且固體被廢棄。在減壓下濃縮該濾液并且殘余物通過柱色譜法利用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)純化而得到258mg(43%)的期望的產(chǎn)物。NMR:8.40(m,2H);7.95(s,1H);5.30(s,2H);3.10(s,3H);m/z299.方法20N-f3-硝基-5-(三氟曱基)節(jié)基]-2-旅咬-1-基乙胺3-硝基-5-(三氟曱基)節(jié)基曱烷磺酸酯(方法19;400mg,0.83mmol)和2-哌啶-l-基乙胺(212mg,1.66mmol)在乙腈(5ml)中的混合物在攪拌下加熱至回流2小時(shí)。反應(yīng)^^皮冷卻至25。C，并且在減壓下除去溶劑。殘余物通過柱色譜法利用ISCO系統(tǒng)(DCM-甲醇-TEA)純化得到標(biāo)題化合物(225mg,81.4%)。NMR:8.32(s，1H);8.26(s,1H);7.98(s,1H);3.79(s,2H);2.50-3.30(m,8H);0.95-1.42(m,6H);m々333.方法21-22以下化合物使用合適的SM通過方法20的程序來制備。<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>方法23N-芐基-3-(三氟甲基)環(huán)己烷胺變氯化物苯曱基胺(0.8ml，7.22mmo1，1.2當(dāng)量)，3-(三氟曱基)環(huán)己酮(1.00g，6.02mmol)和AcOH(0.35ml,6.02mmol)在二氯乙烷(15毫升)中的混合物用Na(OAc)3BH(1.91g,9.03mmol，3當(dāng)量)處理。在25。C在Ar下攪拌反應(yīng)約2小時(shí)。反應(yīng)然后用10。/。NaOH(水溶液)猝滅和用EtOAc萃取。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。減壓除去有機(jī)物和所得的固體通過柱色鐠法利用ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)純化得到標(biāo)題化合物，其然后通過添加4.0MHC1(二哺烷中)轉(zhuǎn)化為HC1鹽并在減壓除去有機(jī)物(200mg,35%);m/z258。方法243-(三氟曱基)環(huán)己烷胺jg氯化物N-千基-3-(三氟甲基)環(huán)己烷胺餘;氯化物(方法23;170mg,0.579mmol)和Pd/C30。/o(50mg)在曱醇(10ml)中的混合物用氬氣氣氛處理。在25。C攪拌反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被濾過硅藻土和減壓除去有機(jī)物，得到標(biāo)題化合物118mg(定量收率)；m/zl68。方法254-曱基-3-硝基-N-『2-r三氟曱基V比啶-4-基]苯甲酰胺4-甲基-3-硝基苯曱酸(0.211g,1.16mmol),TEA(.464ml,3.33mmol)和DMF(0.05毫升)在DCM(10ml)中的溶液用草酰氯(0.161ml,1.33mmol)處理。在25。C在Ar下攪拌反應(yīng)約1小時(shí)。減壓除去有機(jī)物并且添加THF(10ml)。然后添加2-(三氟曱基)吡啶-4-胺(方法29;0.180g，1.11mmol)到該溶液。在25。C在Ar下攪拌該混合物12小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被用EtOAc稀釋并且用鹽水洗滌。有機(jī)物用Na2S04干燥后，在減壓下除去溶劑。用方法263-氨基-4-曱基-N-『2-(三氟甲基>比啶-4-基]苯曱酰胺4-曱基-3-硝基-N-[2-(三氟甲基)他啶-4-基]苯曱酰胺(方法25;100mg,0.307mmol)和10%Pd/C(25mg)在曱醇(5ml)中的溶液用氫氣氣氛處理。在25。C攪拌反應(yīng)約12小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被濾過硅藻土并且減壓除去有機(jī)物，得到標(biāo)題化合物70mg(78%);m/z295。方法272-(三氟甲基)p比啶1-氧化物2-(三氟甲基)吡咬(5.02g,34.0mmol)在DCM(150ml)中的溶液用mCPBA(15.2g,68.0mmol)處理并且在25。C攪拌約12小時(shí)。反應(yīng)混合物用NaHC03(水溶液)猝滅并且有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。減壓除去有機(jī)物而得到12.6g的棕褐色固體，其直接在下一步使用。NMR:7.92-7.85(m,2H);7.69(d,1H);7.52(t,1H).方法284_硝基-2-(三氟曱基y比啶2-(三氟曱基)口比啶l-氧化物(方法27;3.3g,20.0mmol^H2S04(15毫升)中的溶液用發(fā)煙硝酸(20ml)和H2SO4(10mL)的溶液在0。C處理。反應(yīng)混合物在125。C攪拌約4小時(shí)。反應(yīng)混合物然后添加到冰且pH通過添加NaOH(4.0M)調(diào)節(jié)到7。所得的溶液用Et20萃取。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)干燥。減壓除去有機(jī)物和通過ISCO系統(tǒng)(己烷-EtOAc)純化而得到238mg的黃色固體。m/z193方法292-(三氟曱基)p比咬-4-胺4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶(方法28;238mg，1.24mmol)和10%Pd/C(約50mg)在曱醇(15毫升)中的溶液用氬氣氣氛處理約3小時(shí)。反應(yīng)混合物然后被濾過硅藻土和減壓除去有機(jī)物，得到標(biāo)題化合物(180mg,90%)。NMR:8.32(d,1H);6.90(s，1H);6.65(d,1H);4.42(s,2H).方法304-氨基-6-三氟曱基嘧啶4-氯-6-三氟曱基嘧啶(1.7g，9.9mmol)在CH3CN(50ml)中的溶液用250/。氨(水溶液)(80ml)處理。在25。C攪拌該混合物約12小時(shí)。反應(yīng)混合物用H20猝滅和用EtOAc萃取。有機(jī)物用NaCl(飽和)并隨后Na2S04(固體)千燥。減壓除去有機(jī)物而得到1.5g(98。/。)的標(biāo)題化合物，為白色固體。NMR:6.80(s，1H);7.52(brs,2H);8.49(s,1H).權(quán)利要求1.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中環(huán)A為碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R7的基團(tuán)所取代；R1為碳上的取代基并且其選自鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、N-(C1-6烷氧基)氨磺?；?、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R8-或雜環(huán)基-R9-；其中R1可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R10取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R11的基團(tuán)所取代；n選自0-4；其中R1的值可以相同或不同；R2選自氫、鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R12-或雜環(huán)基-R13-；其中R2可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R14所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R15的基團(tuán)所取代；X為NR16或O；R3和R6獨(dú)立地選自氫、鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6基)2氨基甲?；1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、C1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R17-或雜環(huán)基-R18-；其中R3和R6彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R19所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R20的基團(tuán)所取代；R4、R5和R16獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；蚇，N-(C1-6烷基)氨基甲?；黄渲蠷4、R5和R16彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21所取代；m為3；其中R6的值可以相同或不同；在式(I)中-NR5-和-CR3-之間的鍵“”是(i)單鍵，其中R5如上所定義，或(ii)雙鍵，其中R5不存在；R10、R14、R19和R21獨(dú)立地選自鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；1-6烷基磺?；被?、碳環(huán)基-R22-或雜環(huán)基-R23-；其中R10、R14、R19和R21彼此獨(dú)立地可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R24所取代；并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可任選被選自R25的基團(tuán)所取代；R8、R9、R10、R13、R17、R18、R22和R23獨(dú)立地選自直接鍵、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30為氫、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基且s為0-2；R7、R11、R15、R20和R25獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)氨基甲?；⑵S基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?；R24選自鹵素基團(tuán)、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；⒁阴Ｑ趸?、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被?、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲?；?、N-甲基-N-乙基氨基甲?；?、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；?、N，N-二乙基氨磺?；?、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳環(huán)基或雜環(huán)基。2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中環(huán)A為苯基、嘧啶基、環(huán)己基或吡啶基。3.權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為碳上的取代基并且選自Cw烷基；其中W可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)RW所取代；其中R^選自囟素基團(tuán)、氰基、AKCw烷基)氨基，〃AKCw烷基)2氨基或雜環(huán)基-R23-;其中RW可任選地在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代；且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則該氮可以任選地被選自R"的基團(tuán)取代；R"是直接鍵；1124是雜環(huán)基；和R25是d—6烷基。4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中n選自l或2;其中W的值可以相同或不同。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中112為氬。6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X為NH。7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中113為氫。8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中116為氫。9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中W為Cw烷基。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在式(I)中-NR、和-CR、之間的鍵"\"是雙鍵，其中RS不存在。11.一種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中環(huán)A為苯基、嘧啶基、環(huán)己基或吡啶基；W為碳上的取代基并且選自三氟曱基、l-曱基-l-氰基乙基、1-甲基哌。秦_4_基曱基、2-哌啶-l-基乙基氨基曱基、二甲基氨基曱基或嗎啉代甲基；n選自l或2;其中R1的值可以相同或不同；R2為氫；X為NH;R3和116為氬;R"為曱基；m為3;其中Rs的值可以相同或不同；在式(I)中-NRS-和-CR、之間的鍵"\，，是雙鍵，其中RS不存在。12.—種式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>氫唾唑啉-6-基)氨基]苯曱酰胺；4-曱基國3-[(3-甲基-4-氧代-3,4畫二氫喹唑啉畫6陽基)氨基]-N國[3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺；4-曱基-3-[(3-曱基-4-氧代曙3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-{[(2-哌啶-1-基乙基)氨基]曱基卜5-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺；N-[3-[(二甲基氨基)曱基]國5國(三氟甲基)苯基]-4-甲基-3曙[(3-甲基-4_氧代_3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯曱酰胺；4_甲基-3-[(3-曱基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-(嗎啉-4-基曱基)-5-(三氟甲基)苯基]苯曱酰胺；N-{3-(l-氰基-1-甲基乙基)-5-[(4-甲基哌嗪-l-基)甲基]苯基}一4-甲基-3-[(3-曱基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉-6-基)氨基]苯甲酰胺；4-甲基-3■[(3-曱基-4-氧代-3,4-二氬喹唑啉-6-基)氨基]-N-[3-(三氟甲基)環(huán)己基]苯曱酰胺；4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3,4-二氫喹唑啉醒6-基)氨基]-N-[6-(三氟曱基)嘧啶-4-基]苯曱酰胺；4-曱基-3-[(3-曱基-4-氧代-3，4-二氬喹唑啉-2-基)氨基]-N-[2-(三氟甲基戶比啶-4-基]苯甲酰胺。13.—種制備權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，其中除非另有特指，否則各變量如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括才法")使式(II)的胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>與式(III)的酸或其活化酸衍生物反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>與式(V)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(V)其中L為可置換基團(tuán)；才法c)使式(VI)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>才法。使式(iv)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中L為可置換基團(tuán)；與式(VII)的化合物反應(yīng):才法力對于其中W不為氫的式(I)的化合物；使其中R"為氫的式(I)的化合物與式cvm)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(VIII)其中L為可置換基團(tuán)和R"不為氫；才法e)對于其中X為NR"且R16為任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R21取代的-CH2-C2—6烷基的式(I)的化合物；使其中X為NR"且R"為氫的式(I)的化合物與式(IX)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(IX)其中R"為任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R"取代的Cw烷基；才法/)對于其中X為NR"且R"不為氫的式(I)的化合物；使其中X為NR16且R16為氫的式(I)的化合物與式(X)的化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(X)其中L為可置換基團(tuán)和R"不為氫；和其后如果需要，貝'J:i)將式(i)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(i)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽。14.一種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。15.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用作藥物。16.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的藥物中的用途。17.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。18.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造用于治療以下疾病的藥物中的用途黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性腫瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤。19.一種在需要這種治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。20.—種在需要這種治療的溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。21.—種在需要這種治療的溫血動物如人類中治療黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性腫瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、甲狀腺、肺和卵巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。22.—種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生B-Raf抑制作用的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。23.—種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。24.—種藥學(xué)組合物，所述組合物包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的、用于治療溫血動物如人類中黑素瘤，乳頭狀甲狀腺瘤，膽管癌，結(jié)腸癌，卵巢癌，肺癌，白血病，淋巴惡性腫瘤，在肝、腎、膀胱、前列腺、乳房和胰腺中的癌和肉瘤，以及皮膚、結(jié)腸、曱狀腺、肺和卵巢的原生及復(fù)發(fā)的實(shí)體瘤的如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些化合物或藥學(xué)上可接受的鹽具有B-Raf抑制活性，因此可將其抗癌活性用于人體或動物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及所述化合物的制造方法、涉及含有所述化合物的藥學(xué)組合物以及涉及其在制造用于在溫血動物如人類中產(chǎn)生抗癌效果的藥物中的用途。文檔編號C07D239/90GK101415688SQ200780012383公開日2009年4月22日申請日期2007年4月4日優(yōu)先權(quán)日2006年4月5日發(fā)明者B·阿奎拉,P·利恩,T·龐茨申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司