專利名稱：努特卡酮、四氫努特卡酮、它們的前體和衍生物的有效和經(jīng)濟(jì)的不對稱合成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及努特卡酮(nootkatone)及其衍生物和前體的合成。

背景技術(shù)：
努特卡酮的IUPAC名稱為4，4a，5，6，7，8-六氫-6-異丙烯基-4，4a-二甲基-2(3H)-萘酮(naphthalone)，其結(jié)構(gòu)如

圖1化合物9所示，它天然出現(xiàn)在某些植物來源包括雪松、巖石草和檸檬油中。努特卡酮具有葡萄柚的暗香味，在商業(yè)上可用作香料或芳香成分。努特卡酮對人和其它哺乳動物無毒性。
然而，努特卡酮具有作為驅(qū)避劑或毒性劑的活性，對抗各種節(jié)肢動物包括白蟻、螞蟻、蒼蠅、虱、螻蛄和蟑螂；以及某些其它無脊椎動物包括線蟲。努特卡酮還可以作為對環(huán)境友好的木材防腐劑。參見例如已公開的國際專利申請WO 01/28343；和已公開的美國專利申請US-2003-0073748-A1。
然而努特卡酮價(jià)格昂貴，這阻礙了其更廣泛地用于上述以及其它目的。因此目前仍然需要一種既有效又經(jīng)濟(jì)的合成努特卡酮、四氫努特卡酮及其它努特卡酮衍生物的方法；優(yōu)選這種合成方法具有立體有擇性，使得產(chǎn)物具有所希望的生物活性；同時(shí)還優(yōu)選這種合成是基于屬于GRAS(公認(rèn)為安全的)清單中的起始原料，以減輕管理許可的負(fù)擔(dān)。沒有一種努特卡酮現(xiàn)有合成方法滿足上述所有標(biāo)準(zhǔn)。迄今市售的大部分努特卡酮是通過半合成氧化橙皮油組分瓦倫烯制備得到的。瓦倫烯是一種價(jià)格昂貴的起始原料。
J.Marshall等人，″The Total Synthesis of RacemicIsonootkatone(α-Vetivone)，″Chem.Commun.，第753-754頁(1967)指出，化合物α-香根草酮應(yīng)當(dāng)看作努特卡酮的異構(gòu)體，其應(yīng)當(dāng)重新命名為異努特卡酮。其中描述了外消旋α-香根草酮(或異努特卡酮)從異丙叉丙二酸二乙基酯出發(fā)的多步驟合成。
A.van der Gen等人，″Stereoselective synthesis oferemophilane sesquiterpenoids from β-pinene，″Recueil Trav.Chim.Pays-Bas，vol.90，第1034-1044頁(1971)公開了2-甲基-4-異丙叉環(huán)己酮由β-蒎烯出發(fā)的多步合成。將2-甲基-4-異丙叉環(huán)己酮與反式-3-戊烯-2-酮Robinson環(huán)化，立體有擇性生成α-香根草酮，后者隨后可以轉(zhuǎn)化為努特卡酮。
S.Torii等人，″Functionalization of trans-decalin.V.Asynthsis of(±)-nootkatone and(±)-valencene from 4β，4αβ-dimethyl-Δ6，7-octalin-1-one ethylene acetal，″Bull.Chem.Soc.Jpn.，vol.55，第887-890頁(1982)公開了外消旋努特卡酮和外消旋瓦倫烯由4β，4αβ-二甲基-Δ6，7-八氫化萘-1-酮乙烯乙縮醛出發(fā)的多步合成。
G.Revial等人，″Enantioselective synthesis of(+)-α-vetivone through the Michael reaction of chiral amines，″TetrahedronAsymmetry，vol.11，第4975-4983頁(2000)公開了(+)-α-香根草酮的多步合成，其中包括將4-異丙叉-2-甲基環(huán)己酮的手性亞胺立體有擇性Michael加成至巴豆酸苯酯。
T.Yanami等人，″Synthetic Study of(+)-Nootkatone from(-)-β-Pinene，″J.Organic Chem.，vol.45，第607-612頁(1980)公開了(+)-努特卡酮由(+)-諾蒎酮出發(fā)的多步合成，諾蒎酮可以通過氧化β-蒎烯制得。作者將其中的關(guān)鍵步驟描述為甲代烯丙基三甲基甲硅烷與反式-3-乙叉諾蒎酮的共軛加成，后者可由(+)-諾蒎酮通過與乙醛交叉縮合后再酸處理得到。將由所得到的加成產(chǎn)物得到的二酮甲基化，再臭氧化并用氯化氫處理后得到努特卡酮鹽酸鹽。將該鹽酸鹽區(qū)域選擇性脫氫化得到努特卡酮。另外還描述了使用烯丙基三甲基甲硅烷的替代方法。
合成努特卡酮的現(xiàn)有方法具有一種或多種下述缺點(diǎn)合成步驟冗長；合成需要相對昂貴的起始原料；收率低；合成得到外消旋混合物；或者一種或多種起始原料不屬于GRAS清單(公認(rèn)為安全的)。
目前仍然需要一種用于立體有擇合成努特卡酮及其相關(guān)化合物成本更低廉的方法。盡管努特卡酮目前的高價(jià)對于某些應(yīng)用領(lǐng)域例如香料和芳香劑還是可以接受的，但是即使針對上述目的，仍然希望價(jià)格更低廉的努特卡酮來源。然而，努特卡酮及其相關(guān)化合物的高成本阻礙了其在其它領(lǐng)域的商業(yè)應(yīng)用，例如作為白蟻或其它害蟲的驅(qū)避劑或毒性劑。如果努特卡酮及其相關(guān)化合物相對于目前而言可以更低廉地制備，這在商業(yè)上將更適合應(yīng)用其及其衍生物作為驅(qū)避劑或毒性劑，對抗各種白蟻、螞蟻、蒼蠅、虱、螻蛄和蟑螂；以及某些其它無脊椎動物例如線蟲。另外在商業(yè)上還將更適合應(yīng)用這類化合物作為防止木材被昆蟲破壞的防腐劑。


發(fā)明內(nèi)容
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)一種新穎的成本低廉的立體有擇合成努特卡酮；四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；11，12-二氫努特卡酮；以及其它努特卡酮衍生物和前體的方法。用于該合成的起始原料可以是成本低廉的。主要的起始原料(-)-β-蒎烯是一種屬于GRAS清單(公認(rèn)為安全的)的天然化合物。相對于努特卡酮現(xiàn)有的合成流程而言，本發(fā)明的合成步驟更短，成本更低，并且具有明顯更高的收率。
我們的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，圖1中概述的合成流程立體有擇性地得到了唯一產(chǎn)物努特卡酮。起始原料被轉(zhuǎn)化為該單一產(chǎn)物。
努特卡酮；四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；11，12-二氫努特卡酮；以及其它努特卡酮衍生物可用作芳香劑及驅(qū)避劑或毒性劑，對抗各種節(jié)肢動物包括白蟻、螞蟻、蒼蠅、虱、螻蛄和蟑螂；以及某些其它無脊椎動物包括線蟲。努特卡酮還可以用作對環(huán)境友好的木材防腐劑。
例如，努特卡酮；四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；11，12-二氫努特卡酮；它們各自的縮酮；以及其它努特卡酮衍生物可用作芳香劑，還可用作驅(qū)避劑和毒性劑，對抗白蟻和其它節(jié)肢動物，包括螞蟻、蒼蠅、虱、螻蛄和蟑螂；以及某些其它無脊椎動物包括線蟲。來自本實(shí)驗(yàn)室的最新結(jié)果表明，例如下述化合物具有對抗臺灣家白蟻(Formosansubterranean)白蟻的驅(qū)避性四氫努特卡酮的縮酮；努特卡酮的縮酮；四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；11，12-二氫努特卡酮；和努特卡酮。簡單地說，使用了選擇測定，其中白蟻可以自由進(jìn)入未接受處理的沙土以及使用不同濃度的測試化合物處理的沙土。驅(qū)避性以不同時(shí)間間隔內(nèi)接受處理和未接受處理沙土上白蟻的數(shù)量來測定?；衔锼臍渑乜ㄍ目s酮；努特卡酮的縮酮；四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；11，12-二氫努特卡酮；和努特卡酮各自對臺灣家顯示出高的驅(qū)避性(數(shù)據(jù)未示出)。我們還預(yù)期1，10-二氫努特卡酮的縮酮和11，12-二氫努特卡酮的縮酮針對臺灣家白蟻也顯示出高的驅(qū)避性。
四氫努特卡酮的縮酮和努特卡酮的縮酮均被認(rèn)為是先前未被報(bào)道過的新組合物。1，10-二氫努特卡酮的縮酮和11，12-二氫努特卡酮的縮酮同樣被認(rèn)為是先前未被報(bào)道過的新組合物。
附圖簡述 圖1示出了根據(jù)本發(fā)明的合成流程的實(shí)施方案。
圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的合成流程的替代實(shí)施方案。
圖3示出了由化合物8至四氫努特卡酮的替代合成路線。
實(shí)施本發(fā)明的方式 實(shí)施例1 6，6-二甲基-二環(huán)[3.3.1]庚烷-2-酮、諾蒎酮(化合物2)將細(xì)磨KMnO4(2.8g，17.8mmol)、酸性氧化鋁(Brockmann Activity 1，11.2g，0.1098mol)和水(2.79g，0.1552mol)混合5分鐘，得到均勻混合物。將商購得到的(-)-β-蒎烯(0.5g，0.582ml，3.67mmol)溶解于二氯甲烷(DCM)(100mL)中，溶液置于圓底燒瓶中。向上述溶液中在10分鐘內(nèi)以小份分批加入高錳酸鹽/氧化鋁混合物，同時(shí)繼續(xù)攪拌。使反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)進(jìn)展通過TLC監(jiān)測(90∶10/己烷∶EtOAc)?；旧先科鹗荚戏磻?yīng)完全后，粗混合物通過多孔玻璃漏斗過濾，殘余物用DCM洗滌(2×50mL)。過量溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，得到黃色油狀物，將其通過柱色譜法進(jìn)一步純化(90∶10/己烷∶EtOAc)，得到無色化合物2(0.48g，95％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ2.7-2.5(m，3H)，2.42-2.29(m，1H)，2.27-2.2(m，1H)，2.13-1.87(m，2H)，1.61-1.57(d，J＝9.46，1H)，1.33(s，3H)，0.86(s，3H)。13CNMR(62.5MHz，CDCl3)，δ214.77，57.94，41.10，40.30，32.57，25.88，25.17，22.10，21.31。
實(shí)施例2 (1R，5R)-6，6-二甲基-3-(E)-乙叉二環(huán)[3.3.1]庚烷-2-酮(化合物3)將磁性攪拌棒置于裝備有恒壓加料漏斗和2個(gè)進(jìn)口閥的干凈、干燥三頸加套圓底燒瓶中。燒瓶隨后用氬氣凈化。在氬氣下，將化合物2(1g，1.0194ml，7.24mmol)和KOH(0.4872g，8.7mmol)在燒瓶中溶解于乙醇(17.2mL)中。所得到的溶液冷卻至5℃。仍然在氬氣下，在30分鐘內(nèi)向燒瓶中加入乙醛(0.609mL，0.4781g，10.9mmol)的EtOH(4.3mL)溶液?；旌衔镌?℃下反應(yīng)15小時(shí)。每隔15小時(shí)，向反應(yīng)混合物中加入另外4份乙醛(0.609mL)的EtOH(4.3mL)溶液，保持在5℃下。加入最后一份乙醛和EtOH后，繼續(xù)攪拌6小時(shí)。然后向混合物中加入對甲苯磺酸酐(1.927g，10.1mmol)的EtOH(5mL)溶液，所得到的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑，殘余的褐色粗殘余物隨后溶解于乙醚中。將該乙醚溶液通過一系列干燥柱(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)，洗脫后的溶液隨后在Kugelrohr裝置中蒸餾(85-95℃，3mmHg)，得到化合物3(1g，84％收率)，為無色液體。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ6.89-6.86(m，1H)，2.59-2.56(m，4H)，2.21(m，1H)，1.81-1.77(m，3H)，1.46(m，1H)，1.35(s，3H)，0.86(s，3H)。13CNMR(62.5MHz，CDCl3)，δ202.48，134.76，134.00，55.5，40.5，38.98，27.9，27.8，26.2，21.6，13.7。
作為替代方案，在該合成中也可以使用Na OH替代KOH作為堿。
實(shí)施例3 3-乙叉-6，6-二甲基-2-(2-甲基-烯丙基)-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-醇(化合物4a)在60℃下、30分鐘內(nèi)，將甲代烯丙基氯(0.692g，7.64mmol)在新鮮蒸餾后的四氫呋喃(THF)(2.5mL)中的溶液加入至用火焰干燥后的Mg金屬(0.28g，11.5mmol)的THF(2.5mL)懸浮液中。所得到的Grignard溶液在繼續(xù)回流加熱20分鐘的過程中變暗?；旌衔镫S后冷卻至-42℃(干冰/氯苯浴)，逐滴加入烯酮化合物3(0.4182g，2.6mmol)的THF(2.5mL)溶液。5分鐘后除去冷卻浴，反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)使溫?zé)嶂潦覝??；旌衔镫S后傾入冰冷的0.1N HCl(50mL)中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc)得到化合物4a(0.52g，92％收率)，為無色液體。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.973(s3H)，1.05-1.01(d 1H)，1.21(s 3H)，1.60-1.57(d of t，3H)，1.61(s 3H)，1.92(s 3H)，2.63-2.18(m 5H)，4.82-4.65(m 2H)，5.79-5.77(m 1H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ13.1，22.4，24.7，27.3，30.1，31.6，37.9，38.7，48.9，49.8，78.7，114.4，122.0，143.2，143.4。
實(shí)施例4 2-烯丙基-3-乙叉-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-醇(化合物4b) 將Mg金屬(0.33g，13.7mmol)置于干凈、干燥的圓底燒瓶中，用火焰真空干燥。向燒瓶中加入新鮮蒸餾后的THF(2.5mL)，內(nèi)含物加熱至回流?；旌衔锢鋮s至40℃，在30分鐘內(nèi)加入烯丙基氯(0.75mL，0.70g，9.1mmol)的THF(2.5mL)溶液。所得到的Grignard溶液在40℃下繼續(xù)加熱20分鐘?；旌衔镫S后冷卻至-42℃(干冰/氯苯浴)，逐滴加入烯酮化合物3(0.5g，3mmol)的THF(2.5mL)溶液。5分鐘后，除去冷卻浴，反應(yīng)攪拌1.5小時(shí)，同時(shí)使其溫?zé)嶂潦覝?。混合物隨后傾入冰冷的0.1N HCl(50mL)中，用乙醚萃取。合并的有機(jī)部分用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc)得到化合物4b(0.62g，98％收率)，為無色液體。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.976(s 3H)，1.03(s 1H)，1.19(s 3H)，1.58-1.61(d of t，3H)，1.82(s 1H)，1.92(s 1H)，1.95(s 1H)，2.27-2.67(m 5H)，4.97-5.07(m 2H)，5.79-5.83(m 2H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ13.1，22.4，27.2，29.3，31.5，38.1，38.8，46.7，49.1，78.3，117.7，122，1，134.8，142.9。
實(shí)施例5和6 用于Oxy-Cope重排的一般步驟(化合物4a向化合物5a、或者化合物4b向化合物5b的轉(zhuǎn)化)在氬氣氛下，將無油氫化鉀KH(4.1mmol)置于圓底燒瓶中。向燒瓶中通過導(dǎo)管引入新鮮蒸餾后的THF(35mL)，內(nèi)含物在0℃下攪拌。向燒瓶中加入醇4a或4b(2.4mmol)，然后立即通過導(dǎo)管引入18-冠-6的THF(2.4mmol)溶液。混合物在0℃下反應(yīng)～6小時(shí)。反應(yīng)隨后使用磷酸鹽緩沖溶液(pH＝7)猝滅，內(nèi)含物用乙醚萃取。合并后的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。蒸餾后真空除去過量溶劑，分別得到粗產(chǎn)物5a或5b。
3-(1，3-二甲基-丁-3-烯基)-6，6-二甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-酮(化合物5a)純化合物5a(0.49g，71％)通過柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)得到。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.79(s 3H)，0.93-0.90(d 3H)，1.32(s 3H)，1.73-1.68(s和q重疊，5H)，2.12-1.95(m 3H)，2.42-2.25(m 1H)，2.47-2.43(m 1H)，2.57-2.50(m 2H)，2.65-2.60(m，-OH，1H)，4.76-4.71(d 2H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ15.3，21.2，21.8，25.8，26.8，27.6，40.6，43.2，43.5，44.9，57.9，111.9，144.0，215.9。
6，6-二甲基-3-(1-甲基-丁-3-烯基)-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-酮(化合物5b)純化合物5b(0.4g，81％)通過柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc)得到。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.70(s 3H)，0.87-0.84(d 3H)，1.22(s 3H)，1.65-1.61(d 2H)，2.09-1.96(m 3H)，2.38-2.19(m 3H)，2.49-2.44(t 1H)，2.73-2.61(m，-OH，1H)，4.99-4.90(m 2H)，5，71-5.60(m 1H)；13CNMR(62.50MHz，CDDl3)δ15.4，21.3，22.3，25.7，26.7，30.2，39.2，40.5，43.4，45.0，57.8，116.1，137.2，215.8。
實(shí)施例7和8 甲基化的一般步驟(化合物5a向化合物6a、或者化合物5b向化合物6b的轉(zhuǎn)化)將胺化鈉(3.64mmol，測得為90％)置于裝備有回流冷凝器的圓底燒瓶中，抽空，然后使用氮?dú)鈨艋?。向裝置中通過導(dǎo)管引入新鮮蒸餾后的苯(用Na/二苯甲酮干燥)，混合物用加熱套溫?zé)?。隨后注入酮化合物5a或5b(1.2mmol)，反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌回流5小時(shí)。反應(yīng)隨后冷卻至45℃(通過熱水浴)，以單份注入碘甲烷(2.9mmol)(新鮮蒸餾的且用Drierite干燥)。2.5小時(shí)后注入另外一份碘甲烷(1.57當(dāng)量)，使溶液在45℃下繼續(xù)反應(yīng)15小時(shí)。然后向冷卻后的溶液中加入飽和NH4Cl水溶液，產(chǎn)物用乙醚萃取。有機(jī)層隨后用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥。真空除去過量溶劑，分別得到粗產(chǎn)物6a或6b。
作為替代方案，在該合成中可以使用甲苯替代苯作為溶劑。
3-(1，3-二甲基-丁-3-烯基)-3，6，6-三甲基-二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-酮(化合物6a)純化合物6a(0.25g，78％)通過柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)得到。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.89-0.87(s和d重疊，6H)，1.31(s 3H)，1.33(s 3H)，1.70(s3H)，1.80-1.73(m 2H)，2.13-1.89(m 3H)，2.30-2.22(q 1H)，2.49-2.36(m 1H)，2.60-2.56(t 1H)，3.12-3.01(br d，1H)，4.72-4.67(d 2H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3) δ14.7，21.8，22.3，25.8，26.6，35.2，38.1，40.7，41.7，43.1，45.9，59.5，111.3，145.1，219.2。
3，6，6-三甲基-3-(1-甲基-丁-3-烯基)二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-酮(化合物6b)純化合物6b(0.19g，73％)通過柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)得到。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.79(s 3H)，0.87-0.84(d 3H)，1.26-1.23(d 6H)，1.72-1.58(m 2H)，1.95-1.79(m 3H)，2.23-2.19(m 1H)，2.39-2.31(m 1H)，2.54-2.49(t 1H)，3.18-3.04(m 1H)，4.99-4.87(m 2H)，5.82-5.62(m 1H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ14.7，22.6，25.8，26.1，26.5，35.4，36.9，40.4，41.6，43.0，45.9，59.5，115.1，138.7，219.3。
實(shí)施例9和10 (1R，3S，5R)-3-[(1R)-1-甲基-3-氧代丁基]-3，6，6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚烷-2-酮(化合物7)。我們研究出化合物7的兩種合成方法，一種由化合物6a出發(fā)，另一種由化合物6b出發(fā)。
(a)由化合物6a出發(fā)將細(xì)磨KMnO4(400mg，2.5mmol)和酸性氧化鋁(Brockmann Activity 1，1.56g，15.3mmol)在水(0.4g，22mmol)中混合5分鐘，得到均勻混合物。將末端烯烴化合物6a(120mg，0.512mmol)在圓底燒瓶中溶解于DCM(20mL)中。在10分鐘內(nèi)，向燒瓶中加入分成小份的潤濕后的高錳酸鹽/氧化鋁混合物，同時(shí)繼續(xù)攪拌?；旌衔镌谑覝叵路磻?yīng)，反應(yīng)進(jìn)展通過TLC監(jiān)測(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)?；旧先科鹗荚戏磻?yīng)完全后，將粗混合物通過多孔玻璃漏斗過濾，殘余物用DCM洗滌(2×50mL)。過量溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去，得到黃色油狀物，將其通過柱色譜法進(jìn)一步純化(90∶10/己烷∶EtOAc)，得到無色化合物7(0.11g，89％收率)。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.85-0.82(d和s重疊，6H)，1.17(s 3H)，1.24(s 3H)，1.78-1.72(m 2H)，1.93-1.85(2 br s，1H)，2.09-1.96(m1H)，2.09(s 3H)，2.24-2.12(m 1H)，2.42-2.27(m 1H)，2.58-2.47(m 2H)，3.58-3.52(m 1H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ16.4，22.6，24.8，25.7，26.3，30.4，35.1，36.9，41.6，42.7，44.6，47.3，59.5，208.2，219.9。
(b)由化合物6b出發(fā)將末端烯烴化合物6b(220mg，1mmol)、醋酸汞(320mg，1mmol)和甲醇(2mL)在氮?dú)夂褪覝叵聰嚢?5分鐘?；旌衔镫S后通過導(dǎo)管引入反應(yīng)燒瓶中，其中含有LiCl(9mg，0.21mmol)、PdCl2(18mg，0.1mmol)和CuCl2(40mg，3mmol)的甲醇(1mL)溶液。混合物在55℃下反應(yīng)1小時(shí)。向混合物中加入NaHCO3水溶液，產(chǎn)物用乙醚萃取。有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到粗產(chǎn)物。柱色譜法處理(90∶10/己烷∶EtOAc溶劑)，得到純凈形式的化合物7(0.16g，73％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ0.85-0.82(d和s重疊，6H)，1.17(s 3H)，1.24(s 3H)，1.78-1.72(m 2H)，1.93-1.85(2 br s，1H)，2.09-1.96(m1H)，2.09(s 3H)，2.24-2.12(m 1H)，2.42-2.27(m 1H)，2.58-2.47(m 2H)，3.58-3.52(m 1H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ16.4，22.6，24.8，25.7，26.3，30.4，35.1，36.9，41.6，42.7，44.6，47.3，59.5，208.2，219.9。
實(shí)施例11 (4R，4aS，6R)-4，4a，5，6，7，8-六氫-4，4a-二甲基-6-(1-氯-1-甲基乙基)-2(3H)-萘酮(化合物8)。將三頸圓底燒瓶裝備有一個(gè)多孔氣體釉料(frit)和兩個(gè)氣流適配器。在穩(wěn)定的氬氣流下，向該燒瓶中進(jìn)料入純化合物7的冰醋酸(99.6％，Aldrich)溶液。在室溫下通過多孔釉料鼓泡通入氣體HCl(氣閥瓶，Aldrich)，直到溶液被HCl飽和。在室溫下攪拌21小時(shí)后，混合物傾入冰，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，得到油狀物形式的粗產(chǎn)物。由己烷重結(jié)晶得到努特卡酮鹽酸鹽化合物8，為無色針狀物。收率，74％。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ5.75(s，1H)，2.53-2.34(m，2H)，2.31-2.22(m，2H)，2.20-1.91(m，4 H)，1.59(d，6H，CH3，J＝4.3Hz)，1.39-1.25(m，2H)，1.10(s，3H，CH3)，1.00-0.97(d，3H，CH3，J＝6.76Hz)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ199.7，170.1，124.9，74.1，45.8，42.4，40.8，40.5，39.5，32.3，30.9，30.5，28.5，17.3，15.3。
實(shí)施例12 努特卡酮(化合物9)。將醋酸鈉三水合物(0.22g，1.6mmol)加入至已裝備有回流冷凝器的單頸圓底燒瓶中。向燒瓶中注入氯烯酮化合物8(0.14g，0.54mmol)的冰醋酸(4mL)溶液，混合物加熱至100℃，在該溫度下保持2小時(shí)。反應(yīng)混合物隨后冷卻至室溫，傾入冷水，用氯仿萃取。有機(jī)層隨后用連續(xù)份的2％KOH水溶液、2N HCl、NaHCO3和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去過量溶劑，得到努特卡酮，為黃色油狀物(93％)。由β-蒎烯至努特卡酮的總收率使用途徑b為23％，使用途徑a為25％，二者均是相對較高的總收率。由于Oxy-Cope反應(yīng)和甲基化均得到所需的對映異構(gòu)產(chǎn)物，因此最終努特卡酮產(chǎn)物的對映異構(gòu)體純度幾乎完全和β-蒎烯起始產(chǎn)物的對映異構(gòu)體純度相同。定性地說，合成努特卡酮的芳香性與衍生自其它來源的努特卡酮的芳香性相同。NMR數(shù)據(jù)與努特卡酮先前報(bào)道過的數(shù)據(jù)一致1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ5.77(s，1H)，4.75-4.72(m，2H)，2.62-2.43(m，1H)，2.41-2.22(m，4H)，2.09-1.87(M，3H)，1.46-1.38(m，1H)，1.12-1.10(m，4H)，0.98(d，3H)。
此外，在Oxy-Cope反應(yīng)中可以使用替代性相轉(zhuǎn)移劑或金屬螯合劑替代18-冠-6以降低成本，例如季銨化合物(quats)、PEG[聚(乙二醇)]或三[2-(2-甲氧乙氧基)乙基]胺。
實(shí)施例13 在替代實(shí)施方案中，Oxy-Cope重排和甲基化可以一步完成，從而進(jìn)一步提高效率。其實(shí)例如下 3，6，6-三甲基-3-(1-甲基-丁-3-烯基)-二環(huán)[3.3.1]庚烷-2-酮(化合物6b)將50-mL圓底燒瓶、回流冷凝器、隔板和磁性攪拌棒置于干燥箱中。在Ar氣氛下，向燒瓶中加入無油KH(0.058g，1.44mmol)。裝置組合后，除去干燥箱。注入新鮮蒸餾后的THF(14mL)，裝置在加套燒杯中淹沒在水下，周圍用冰包圍，放置在Ar的正壓下。然后通過回流冷凝器注入高烯丙醇化合物4b(0.25g，1.2mmol)。隨后通過導(dǎo)管立即加入18-冠-6(0.32g，1.2mmol)的THF(7mL)溶液?；旌衔镌?℃下攪拌大約5小時(shí)。Oxy-Cope重排基本上完成后，向反應(yīng)混合物中通過導(dǎo)管引入用火焰干燥的LiBr(0.172g，1.98mmol)的THF(5mL)溶液。10分鐘后，反應(yīng)混合物使用水浴溫?zé)嶂?0℃，新鮮蒸餾，通過注射器注入干燥MeI(0.374mL，0.85g，6mmol)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，在該溫度下保持17小時(shí)。在該期間，每隔2小時(shí)向反應(yīng)混合物中加入另外的數(shù)份MeI(0.18mL，3mmol)。17小時(shí)后，所得到的溶液迅速在飽和NH4Cl水溶液和乙醚之間分配。合并的有機(jī)層用水洗滌，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜法純化(9∶1/己烷∶EtOAc溶劑)，得到純化合物6b。
實(shí)施例14 通過上述合成制得的努特卡酮還可以用作制備努特卡酮衍生物的中間體，努特卡酮衍生物同樣在驅(qū)避白蟻和其它無脊椎害蟲方面具有活性。例如，根據(jù)K.Stevens等人，″Odour character and thresholdvalues of nootkatone and related compounds，″J.Sci.Fd.Agric，vol.21，第590-593頁(1970)中的方法，努特卡酮可以轉(zhuǎn)化為異努特卡酮、四氫努特卡酮、11，12-二氫努特卡酮或1，10-二氫努特卡酮。根據(jù)B.Zhu等人，″Structure-activity of valencoid derivativesand their repellence to the Formosan subterranean termite，″J.Chem.Ecol.，vol.29，第2695-2701頁(2003)中的方法，努特卡酮可以轉(zhuǎn)化為努特卡醇(nootkatol)。
實(shí)施例15 被取代的努特卡酮的替代合成路線如圖2所示。除非另外指出，該反應(yīng)以與前面圖1的反應(yīng)流程所述相同的一般方式進(jìn)行?；鶊F(tuán)R1-R4可以相同或不同，例如為-H或者被取代或未被取代的烷基，如Et、Pr、i-Pr、Bu、s-Bu、i-Bu、t-Bu、

或
其中R5-R8可以相同或不同，例如為-H或者被取代或未被取代的C1-C4烷基。
用于圖2不同反應(yīng)步驟中的試劑和溶劑如下(a)KMnO4，Al2O3(b)R1-CHO(c)CH2＝C(CH2Cl)(CH2R2)，Mg，THF(d)KH，18-冠-6，THF(e)NaNH2，R3-I，溶劑(f)KMnO4，Al2O3(g)HCl(h)AcOH，NaOAc(i)H2，Pd/C(j)Li(或Na)，NH3(/)，EtOH(圖3)。
實(shí)施例16 一般氫化步驟。向底物在溶劑中的溶液中加入過渡金屬催化劑?；旌衔镌谑覝睾蜌錃饬飨聰嚢琛Ｈ芤弘S后通過硅藻土餅過濾，過量溶劑使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去。將由反應(yīng)混合物分離得到的產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物的已知樣品(商業(yè)購買)對照，通過1H和13C NMR證實(shí)其性質(zhì)。
實(shí)施例17 11，12-二氫努特卡酮。將努特卡酮(1g，0.46mmol)和Wilkinson催化劑([氯三(三苯基磷烷)銠]，Pressure Chemical Company，Pittsburgh)(0.686g，0.74mmol)置于用烤箱干燥后的圓底燒瓶中。燒瓶置于真空下，用氬氣凈化。通過注射器加入干燥苯(150mL)。燒瓶隨后用氫氣沖洗以排出氬氣。反應(yīng)在室溫和恒定氫氣流下反應(yīng)8小時(shí)。混合物隨后通過氧化鋁柱并濃縮。所得到的產(chǎn)物通過制備性硅膠薄層色譜純化，用90∶10己烷∶EtOAc混合物洗脫，Rf0.31。蒸發(fā)除去溶劑得到11，12-二氫努特卡酮(0.97g，96％收率)，為無色液體。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ5.50(s，1H)，2.47-2.10(m，4H)，2.0-1.78(m，3H)，1.40(m，2H)，1.12-1.10(m，1H)，0.99(s，3H)，0.91-0.80(3d和m模糊，10H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ19.87，19.34，16.85，14.84。
實(shí)施例18 1，10-二氫努特卡酮。向(+)-努特卡酮的0.3N NaOH/乙醇溶液中加入10％鈀-碳?；旌衔镌谑覝睾头€(wěn)定氫氣流下攪拌。溶液隨后通過硅藻土餅過濾，過量溶劑借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去。由反應(yīng)混合物分離得到的產(chǎn)物與商業(yè)購買得到的1，10-二氫努特卡酮樣品(Aromor Inc.，Israel)的NMR光譜一致。1HNMR(250MHz，CDCl3)，δ4.69(m，2H)，2.23-2.15(m，5H)，1.82-1.72(m，2H)，1.71(s，3H)，1.69-1.12(m，6H)，0.94(s，3H)，0.91-0.88(d，3H，J＝6.73Hz)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)，δ210.4，149.7，108.9，46.1，45.2，44.7，43.6，43.0，39.8，35.8，31.3，28.7，20.6，14.7，10.3。
實(shí)施例19 四氫努特卡酮。向(+)-努特卡酮的乙醇溶液中加入5％鈀-碳?；旌衔镌谑覝睾头€(wěn)定氫氣流下攪拌2小時(shí)。溶液隨后通過硅藻土餅過濾，過量溶劑使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去。由反應(yīng)混合物分離得到的產(chǎn)物與商業(yè)購買得到的四氫努特卡酮樣品(Aromor Inc.，Israel)的NMR光譜一致。1HNMR(250MHz，d-甲苯)，δ2.00-1.88(m，1H)，1.85-1.51(m，3H)，1.42-1.31(m，2H)，1.25-0.72(m，6H)，0.71-0.60(2d，3H each)，0.5(d，3H，J＝6.74Hz)，0.39(s，3H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)，δ46.5，45.8，45.0，44.0，41.6，38.6，35.9，32.8，29.4，28.9，19.9，19.5，14.9，10.6。
實(shí)施例20 四氫努特卡酮-替代合成方法。四氫努特卡酮由化合物8出發(fā)的替代合成路線如圖3所示。如該圖所示的烯酮向相應(yīng)飽和酮的轉(zhuǎn)化可以使用堿金屬(例如Na或Li)在質(zhì)子源(例如液氨、乙醇或者兩者)存在下進(jìn)行。一般性參見D.Caine，Organic Reactions(New York)，vol.23，第1ff頁(1976)；以及W.Adcock等人，J.Org.Chem.，vol.47，第2951ff頁(1982)。
實(shí)施例21 制備縮酮和解共軛縮酮的一般步驟?？s酮和解共軛縮酮按照M.Krafft等人，J.Org.Chem.，vol.64，第2475-2485頁(1999)；和J.Babler等人，J.Org.Chem.vol.43，第1821-1823頁(1978)中描述的步驟一般性制備。向酮的甲苯溶液中加入乙二醇(3.5當(dāng)量)和強(qiáng)酸對甲苯磺酸一水合物(0.02當(dāng)量)。內(nèi)含物使用連續(xù)共沸加熱，通過Dean-Stark分水器除去水和過量乙二醇。一旦收集到理論預(yù)期含量的水，將冷卻后的混合物用乙醚稀釋，鹽水和飽和NaHCO3水溶液洗滌，Na2SO4干燥并濃縮。

化合物11 實(shí)施例22 四氫努特卡酮的縮酮(化合物11)。按照實(shí)施例21制備縮酮的一般步驟，將四氫努特卡酮平穩(wěn)轉(zhuǎn)化為化合物11，以無色油狀物形式分離得到(98％)，m.p.37-39℃。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ3.93(s，4H，-OCH2CH2O-)，1.74-1.61(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)，1.42-1.19(m，7H)，0.85(d，3H，J＝6.64Hz)，0.84(d，3H，J＝6.64Hz)，0.80(d，3H，J＝6.24Hz)，0.69(s，3H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ109.2，64.1，64.0，43.0，41.7，40.7，39.8，38.7，38.0，35.9，33.0，29.5，28.6，19.9，19.5，15.7，10.3；IR(薄膜，v cm-1)2935，2873，1717，1455，1111，1073；HRMS(EI)m/z 266.2209(M+.，對C17H30O2計(jì)算值266.2240)。據(jù)信這是首次報(bào)道化合物11即四氫努特卡酮的縮酮。

化合物12 實(shí)施例23 (+)-努特卡酮的解共軛縮酮(化合物12)。按照實(shí)施例21制備解共軛縮酮的一般步驟，將(+)-努特卡酮轉(zhuǎn)化為化合物12，以黃色粘稠油狀物形式分離得到(99％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ5.50-5.28(m，1H，-C＝CHC-)，4.71(m，2H，C＝CH2)，3.94(m，4H，-OCH2CH2O-)，2.50-2.34(m，1H)，2.25-1.75(m，3H)，1.73(s，3H)，1.68-1.50(m，4H)，1.32-1.12(m，2H)，0.98(s，3H)，0.88(d，3H，J＝6.28Hz)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ150.1，140.5，122.0，108.9，108.6，64.4，64.2，42.4，41.6，40.3，39.6，37.8，31.1，20.7，17.3，15.1；IR(薄膜，v cm-1)2968，2877，1674，1149，1092；HRMS(EI)m/z 262.1935(M+.，對C17H26O2的計(jì)算值262.1927)。元素分析，對C17H26O2的計(jì)算值C，77.82；H，9.99；實(shí)測值C，77.58；H，9.90。據(jù)信這是首次報(bào)道化合物12即解共軛努特卡酮的縮酮。
實(shí)施例24 解共軛11，12-二氫努特卡酮的縮酮。
按照實(shí)施例21制備縮酮的一般步驟，將11，12-二氫努特卡酮轉(zhuǎn)化成其解共軛縮酮即化合物13。據(jù)信這是首次報(bào)道11，12-二氫努特卡酮的縮酮。預(yù)期該化合物具有對抗白蟻的驅(qū)避性。按照實(shí)施例21的一般步驟，將11，12-二氫努特卡酮平穩(wěn)轉(zhuǎn)化為化合物13，以無色油狀物的純凈形式分離得到(77.2％)。1HNMR(250MHz，CDCl3)δ5.39-5.28(m，1H，-C＝CH-)，3.92-3.84(m，4H，-OCH2CH2O-)，2.45-2.31(m，1H)，2.19-2.08(m，1H)，1.95-1.80(m，1H)，1.81-1.6(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.49-1.33(m，2H)，0.97-0.78(m，14H)；13CNMR(62.5MHz，CDCl3)δ140.51，122.38，108.97，64.33，63.95，41.50，40.82，40.32，39.59，37.50，36.25，32.27，29.09，19.90，19.23，17.19，15.10；IR(薄膜，v cm-1)2970，1661，1160，1105，950；MS(m/z)264。
實(shí)施例25 1，10-二氫努特卡酮的縮酮。按照實(shí)施例21制備縮酮的一般步驟，將1，10-二氫努特卡酮轉(zhuǎn)化成其縮酮。據(jù)信這是首次報(bào)道1，10-二氫努特卡酮的縮酮。預(yù)計(jì)該化合物具有對抗白蟻的驅(qū)避性。
實(shí)施例26 本發(fā)明一實(shí)施方案為一種方法，所述方法包括將

與
和金屬反應(yīng)，生成
其中X是鹵素原子；以及其中R是氫原子或甲基。例如，所述金屬可以是Mg；以及X可以是Cl。用于該合成的起始原料之一可以任選通過氧化β-蒎烯生成諾蒎酮；然后將諾蒎酮與乙醛和堿反應(yīng)生成

而制備得到。
實(shí)施例27 在另一實(shí)施方案中，實(shí)施例26的產(chǎn)物進(jìn)行Oxy-Cope重排
Oxy-Cope重排反應(yīng)可以通過加熱；或者存在堿和金屬螯合劑；或者存在過渡金屬催化劑促進(jìn)。Oxy-Cope重排反應(yīng)還可以通過存在氫化鉀和18-冠-6；或者存在鉑或鈀催化劑促進(jìn)。
實(shí)施例28 在另一實(shí)施方案中，將實(shí)施例27的產(chǎn)物
與甲基鹵化物和堿反應(yīng)，生成
將其氧化生成
后者與鹽酸反應(yīng)，生成
然后脫鹵化氫處理，生成努特卡酮。
實(shí)施例29 本發(fā)明另一實(shí)施方案包括將

與

或

和金屬反應(yīng)，生成

或

其中X是鹵素原子；其中R1和R2選自氫和被取代或未被取代的C1-C10烷基、烯基、炔基或芳基；以及其中R1和R2可以相同或不同。例如該金屬可以是Mg；X可以是Cl，R1是CH3，以及R2可以是H。用于該合成的起始原料之一可以任選通過氧化β-蒎烯生成諾蒎酮；然后將該諾蒎酮與醛R1CHO和堿反應(yīng)生成

而制備得到。
實(shí)施例30 在另一實(shí)施方案中，將實(shí)施例29的產(chǎn)物進(jìn)行Oxy-Cope重排

或

生成

或

其中R1和R2選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1和R2可以相同或不同。Oxy-Cope重排反應(yīng)可以通過加熱；或者存在堿和金屬螯合劑；或者存在過渡金屬催化劑促進(jìn)。Oxy-Cope重排反應(yīng)還可以通過存在氫化鉀和18-冠-6；或者存在鉑或鈀催化劑促進(jìn)。
實(shí)施例31 在另一實(shí)施方案中，將實(shí)施例30的產(chǎn)物
與烷基鹵化物和堿反應(yīng)，生成
將其氧化生成
將其與酸反應(yīng)生成
后者與Mg反應(yīng)，接著再與烷基鹵化物或質(zhì)子源反應(yīng)生成
其中R1、R2、R3和R4選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同。
實(shí)施例32 本發(fā)明另一實(shí)施方案包括將
與堿金屬在質(zhì)子源存在下反應(yīng)，從而生成四氫努特卡酮或被取代的四氫努特卡酮；其中R1、R2和R3選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1、R2和R3可以相同或不同。例如，該堿金屬可以包括鈉或鋰，以及該質(zhì)子源可以包括液氨。
實(shí)施例33 本發(fā)明另一實(shí)施方案包括將

轉(zhuǎn)化為
其中R5和R6選自氫和被取代或未被取代的C1-C10烷基、芳基、羥基或烷氧基，其中R5和R6可以相同或不同；以及其中R5和R6可以是單獨(dú)的基團(tuán)或者R5和R6可以形成單獨(dú)的環(huán)狀基團(tuán)的一部分；其中 (a)如果R5和R6均是烷氧基，則所述方法包括將
與醇或二醇在酸存在下反應(yīng)； 得到
是縮酮；或者 (b)如果R5是H或烷基或芳基，以及R6是羥基或烷氧基，則所述方法包括將
與氰化物還原劑或有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，接著再與烷基鹵化物或質(zhì)子源反應(yīng)； 得到
是醇或醚。例如，R5和R6可以任選形成單獨(dú)的環(huán)狀基團(tuán)-O-CH2-CH2-O-中的一部分；所述方法包括將
與乙二醇和酸反應(yīng)。
在此將本說明書引用的所有參考文獻(xiàn)中的全部內(nèi)容引入作為參考。然而如有沖突矛盾之處，則以本說明書為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種方法，所述方法包括將
與
和金屬反應(yīng)，生成
其中X是鹵素原子；以及其中R是氫原子或甲基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述金屬是Mg；以及X是Cl。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，另外包括將
進(jìn)行Oxy-Cope重排生成
的步驟。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述金屬是Mg；以及X是Cl。
5.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排反應(yīng)通過加熱；或者存在堿和金屬螯合劑；或者存在過渡金屬催化劑促進(jìn)。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排通過存在化鉀和18-冠-6促進(jìn)。
7.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排通過存在鉑或鈀催化劑促進(jìn)。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，另外包括將β-蒎烯氧化生成諾蒎酮；以及將諾蒎酮與乙醛和堿反應(yīng)生成
的步驟。
9.如權(quán)利要求3所述的方法，另外包括以下步驟將
與甲基鹵化物和堿反應(yīng)生成
氧化
生成
與鹽酸反應(yīng)生成
以及
脫鹵化氫生成努特卡酮。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，另外包括將β-蒎烯氧化生成諾蒎酮；以及將諾蒎酮與乙醛和堿反應(yīng)生成
的步驟。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述金屬是Mg；以及X是Cl。
12.如權(quán)利要求9所述的方法，另外包括將努特卡酮與乙二醇在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)生成努特卡酮的縮酮的步驟。
13.組合物，其中含有努特卡酮的縮酮。
14.一種方法，所述方法包括將
與堿金屬在質(zhì)子源存在下反應(yīng)，從而制得四氫努特卡酮。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述堿金屬包括鈉或鋰，以及其中所述質(zhì)子源包括液氨。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，另外包括將四氫努特卡酮與乙二醇在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)生成四氫努特卡酮的縮酮的步驟。
17.組合物，其中含有四氫努特卡酮的縮酮。
18.如權(quán)利要求9所述的方法，另外包括將努特卡酮通過與氫氣在過渡金屬催化劑存在下反應(yīng)生成一種或多種選自四氫努特卡酮；1，10-二氫努特卡酮；和11，12-二氫努特卡酮的產(chǎn)物的步驟。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述催化劑包括鈀，以及其中主要的還原產(chǎn)物是四氫努特卡酮。
20.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述催化劑包括鈀，其中所述還原反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，以及其中主要的還原產(chǎn)物是1，10-二氫努特卡酮。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，另外包括將1，10-二氫努特卡酮與乙二醇在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)生成1，10-二氫努特卡酮的縮酮的步驟。
22.組合物，其中含有1，10-二氫努特卡酮的縮酮。
23.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述催化劑包括銠，以及其中主要的還原產(chǎn)物是11，12-二氫努特卡酮。
24.如權(quán)利要求20所述的方法，另外包括將11，12-二氫努特卡酮與乙二醇在強(qiáng)酸存在下反應(yīng)生成11，12-二氫努特卡酮的縮酮的步驟。
25.組合物，其中含有11，12-二氫努特卡酮的縮酮。
26.一種方法，所述方法包括將
與
或
和金屬反應(yīng)生成
或
其中X是鹵素原子；其中
R1和R2選自氫和被取代或未被取代的C1-C10烷基、烯基、炔基或芳基；以及其中R1和R2可以相同或不同。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述金屬是Mg；X是Cl；R1是CH3，以及R2是H。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，另外包括將
或
進(jìn)行Oxy-Cope重排生成
或
的步驟，其中R1和R2選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1和R2可以相同或不同。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述金屬是Mg；X是Cl；R1是CH3，以及R2是H。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排通過加熱；或者存在堿和金屬螯合劑；或者存在過渡金屬催化劑促進(jìn)。
31.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排通過存在氫化鉀和18-冠-6促進(jìn)。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述Oxy-Cope重排通過存在鉑或鈀催化劑促進(jìn)。
33.如權(quán)利要求26所述的方法，另外包括將β-蒎烯氧化生成諾蒎酮；然后將諾蒎酮與醛R1CHO和堿反應(yīng)生成
的步驟。
34.如權(quán)利要求26所述的方法，另外包括下述步驟將
與烷基鹵化物和堿反應(yīng)生成
；氧化
生成
；將
與酸反應(yīng)生成
；將
與Mg反應(yīng)，接著再與烷基鹵化物或質(zhì)子源反應(yīng)生成
其中R1、R2、R3和R4選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中R1和R3均是CH3，以及R2和R4均是H，其中生成四氫努特卡酮。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，另外包括下述步驟氧化β-蒎烯生成諾蒎酮；將諾蒎酮與醛R1CHO和堿反應(yīng)生成
將
與烯丙基鹵化物在金屬存在下反應(yīng)，接著再進(jìn)行Oxy-Cope重排生成
將
與烷基鹵化物和堿反應(yīng)生成
；氧化
生成
；將
與鹽酸反應(yīng)生成
；將
與Mg反應(yīng)，接著再與烷基鹵化物或質(zhì)子源反應(yīng)生成
，其中R1、R2、R3和R4選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1、R2、R3和R4可以相同或不同。
37.一種方法，所述方法包括將
與堿金屬在質(zhì)子源存在下反應(yīng)，從而生成四氫努特卡酮或者被取代的四氫努特卡酮；其中R1、R2和R3選自H和被取代或未被取代的C1-C4烷基，以及其中R1、R2和R3可以相同或不同。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中所述堿金屬包括鈉和鋰，以及其中所述質(zhì)子源包括液氨。
39.一種將
轉(zhuǎn)化為
的方法；其中R5和R6選自氫和被取代或未被取代的C1-C10烷基、芳基、羥基或烷氧基，其中R5和R6可以相同或不同；以及其中R5和R6可以是單獨(dú)的基團(tuán)或者R5和R6可以形成單獨(dú)的環(huán)狀基團(tuán)的一部分；其中
(a)如果R5和R6均是烷氧基，則所述方法包括將
與醇或二醇在酸存在下反應(yīng)；得到
是縮酮；或者
(b)如果R5是H或烷基或芳基，以及R6是羥基或烷氧基，則所述方法包括將
與氰化物還原劑或有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，接著再與烷基鹵化物或質(zhì)子源反應(yīng)；得到
是醇或醚。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中R5和R6形成單獨(dú)的環(huán)狀基團(tuán)-O-CH2-CH2-O-中的一部分；以及其中所述方法包括將
與乙二醇和酸反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開了努特卡酮、四氫努特卡酮及其衍生物成本低廉的立體有擇合成。用于該合成的起始原料成本低廉。主要的起始原料(-)-β-蒎烯在GRAS(公認(rèn)為安全的)清單中。
文檔編號C07C45/00GK101184716SQ200680018729
公開日2008年5月21日 申請日期2006年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月14日
發(fā)明者A·M·索爾, W·E·克洛維, R·A·雷內(nèi), G·漢德森 申請人:路易斯安那州州立大學(xué)及農(nóng)業(yè)機(jī)械學(xué)院管理委員會