專(zhuān)利名稱(chēng)：噻唑烷二酮化合物的制備方法及其制備中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以下內(nèi)容 (1)含有{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
(2)含有純度為98％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
(3)含有純度為99％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、 5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
(4)噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽，該化合物的純度為98％以上，由下述通式(A)表示
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基。
(5)純度為98％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
(6)純度為99％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
(7)下述通式(I)所示的化合物或其鹽
式中，X表示鹵素原子。
(8)權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中X為氯原子。
(9)下述通式(I)所示化合物或其鹽的制備方法
式中，X表示鹵素原子， 其特征在于使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)。
(10)上述(9)的制備方法，其中X是氯原子。
(11)下述通式(III)所示化合物的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子， R5表示C1-C6烷基，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)， 其特征在于使下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子， 所示的?；u化合物與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同，所示的苯二胺化合物反應(yīng)。
(12)上述(11)的制備方法，其中R3為C1-C6烷氧基。
(13)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯或其鹽的制備方法，其特征在于使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰氯與N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。
(14)下述通式(III)所示化合物的純化方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)， 其特征在于將該化合物的粗晶的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
(15)上述(14)的純化方法，其中有機(jī)溶劑是醇類(lèi)溶劑。
(16)上述(14)或(15)的純化方法，其中通式(III)所示化合物是N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯或其鹽。
(17)下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基， 其特征在于通過(guò)將下述通式(III)所示化合物的雜質(zhì)的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，使最終產(chǎn)物的雜質(zhì)量為2％以下，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)。
(18)下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基， 其特征在于將由下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子， 所示化合物與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)， 所示化合物反應(yīng)得到的下述通式(III)所示化合物用酸進(jìn)行處理
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同。
(19)下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基， 其特征在于將由4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)得到的下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子， 所示的化合物或其鹽與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)， 所示化合物反應(yīng)，得到下述通式(III)所示化合物的粗晶
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同；通過(guò)將該粗晶的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，純化，然后用酸處理，環(huán)化成咪唑環(huán)，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
(20)上述(17)～(19)中任一項(xiàng)的制備方法，其中上述通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物是{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
(21)通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基， 該化合物如下獲得將由4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)得到的下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子， 所示的化合物或其鹽與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)， 所示化合物反應(yīng)，得到下述通式(III)所示的化合物或其鹽
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同，通過(guò)將該產(chǎn)物的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，純化，然后用酸處理，環(huán)化為咪唑環(huán)，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
(22)上述(21)的噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽，其中通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物是{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮。
(23)藥物組合物，其含有上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分。
(24)藥物組合物，其含有上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
(25)藥物組合物，其含有上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分，用于預(yù)防或治療糖尿病。
(26)藥物組合物，其含有上述(4)～(6)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
(27)藥物組合物，其含有上述(4)～(6)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
(28)藥物組合物，其含有上述(4)～(6)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病。
(29)藥物組合物，其含有上述(21)或(22)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
(30)藥物組合物，其含有上述(21)或(22)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
(31)藥物組合物，其含有上述(21)或(22)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病。
(32)上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的晶體在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
(33)上述(4)～(6)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
(34)上述(21)或(22)的化合物或其藥理上可接受的鹽在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
(35)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予上述(1)～(3)中任一項(xiàng)的晶體。
(36)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予上述(4)～(6)中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
(37)糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予上述(21)或(22)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
(38){5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體組合物，具備{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水分后為98％重量以上；其特征在于該組合物在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
(39){5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體組合物，具備{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水分后為99％重量以上；其特征在于該組合物在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
(40)純化的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽組合物，其中{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水后為98％重量以上。
(41)純化的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-酮鹽酸鹽組合物，其中{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水后為99％重量以上。
本發(fā)明中，“純度”是通過(guò)定量分析測(cè)定的值。
本發(fā)明中，“C1-C6烷基”是碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基，例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、二甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基。R1、R2、R3和R4中優(yōu)選C1-C4烷基，更優(yōu)選乙基或甲基，特別優(yōu)選甲基。
本發(fā)明中，“C1-C6烷氧基”是上述C1-C6烷基與氧原子結(jié)合得到的基團(tuán)，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基。R1、R2、R3和R4中優(yōu)選C1-C4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選乙氧基或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
本發(fā)明中，“鹵素原子”是氟、氯、溴或碘原子。R1、R2、R3、R4和X中，優(yōu)選氟、氯或溴原子，更優(yōu)選氯。
本發(fā)明中，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”只要是通?？捎米靼被谋Ｗo(hù)基團(tuán)的基團(tuán)即可，沒(méi)有特別限定，例如有三苯甲基、一甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、三甲氧基三苯甲基、芐基、甲基芐基、甲氧基芐基、氯芐基、溴芐基或萘基甲基等可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的芳基甲基，芐氧基羰基、甲基芐氧基羰基、甲氧基芐氧基羰基、氯芐氧基羰基、溴芐氧基羰基或萘基甲基氧基羰基等可被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵素取代的芳基-甲基氧基羰基，烯丙氧基羰基或甲代烯丙氧基羰基等烯基氧基羰基，或叔丁氧基羰基等烷氧基羰基等。R6中，優(yōu)選叔丁氧基羰基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、對(duì)溴芐基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基或烯丙氧基羰基，進(jìn)一步優(yōu)選叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)溴芐氧基羰基或烯丙氧基羰基，特別優(yōu)選叔丁氧基羰基。
R1優(yōu)選為氫原子或C1-C4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選氫原子或甲氧基，特別優(yōu)選氫原子。
R2優(yōu)選為氫原子或C1-C4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選氫原子或甲氧基，特別優(yōu)選氫原子。
R3優(yōu)選為氫原子或C1-C4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選氫原子或甲氧基，特別優(yōu)選甲氧基。
R4優(yōu)選為氫原子或C1-C4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選氫原子或甲氧基，特別優(yōu)選氫原子。
R5優(yōu)選為C1-C4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選C1-C2烷基，特別優(yōu)選甲基。
R6優(yōu)選為叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基或?qū)︿迤S氧基羰基，進(jìn)一步優(yōu)選叔丁氧基羰基。
X優(yōu)選為氯原子。
關(guān)于制備本發(fā)明的合成中間體(I)、合成中間體(III)和最終目標(biāo)化合物(A)及其鹽的方法，以下進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

本發(fā)明的方法包含以下步驟使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)，制備化合物(I)所示酰鹵化物的第一步驟；使化合物(I)和化合物(II)反應(yīng)，制備化合物(III)的第二步驟；純化化合物(III)的第三步驟；以及在酸的存在下，將化合物(III)變換成化合物(A)的第四步驟。以下對(duì)各步驟進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
(第一步驟) 本步驟是制備酰鹵化物(I)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑下使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)獲得。
本步驟中使用的鹵化劑只要是可以將羧酸變換成酰鹵化物的即可，沒(méi)有特別限定。所述鹵化劑例如有亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰氯、氧氯化磷、三氯化磷、五氯化磷等，優(yōu)選亞硫酰氯、草酰氯、五氯化磷等，特別優(yōu)選亞硫酰氯。
本步驟中使用的鹵化劑的量只要是相對(duì)于所使用的4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸為1當(dāng)量以上即可，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選1～2當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選1～1.2當(dāng)量。
本步驟中，反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。使用溶劑時(shí)，只要是不阻礙反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定。上述溶劑例如有己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂族烴類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)，乙腈、丙腈、苯甲腈等腈類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類(lèi)，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類(lèi)，二甲基亞砜等亞砜類(lèi)，環(huán)丁砜，以及它們的混合物，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、腈類(lèi)、醚類(lèi)或酰胺類(lèi)、以及它們的混合物，更優(yōu)選乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物，特別優(yōu)選二氯甲烷或乙腈。
本步驟中，添加催化劑可以加快反應(yīng)的進(jìn)展。
添加催化劑時(shí)，催化劑通常使用胺、胺的衍生物或含氮雜環(huán)化合物。使用胺時(shí)，通常使用叔胺，所述胺例如有三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺或三丁胺等三烷基胺類(lèi)，N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等二烷基芳基胺類(lèi)，或者二苯基甲基胺等二芳基烷基胺類(lèi)。胺的衍生物有二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺等N，N-二烷基酰胺類(lèi)等。含氮雜環(huán)化合物有吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、咪唑或三唑等。優(yōu)選三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、吡啶、N，N--二甲基-4-氨基吡啶，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺、二甲基甲酰胺、吡啶或N，N--二甲基-4-氨基吡啶，特別優(yōu)選二甲基甲酰胺。
對(duì)所使用的催化劑的量沒(méi)有特別限定，相對(duì)于所使用的鹵化劑，通常為0.01～20當(dāng)量，優(yōu)選0.1～10當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選0.3～5當(dāng)量。本步驟的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等而不同，通常為-20℃～150℃，優(yōu)選-10℃～100℃，進(jìn)一步優(yōu)選-10～40℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等而不同，通常為30分鐘～80小時(shí)，優(yōu)選30分鐘～48小時(shí)，進(jìn)一步優(yōu)選1小時(shí)～6小時(shí)。
本步驟終止后，化合物(I)或其鹽可以在分離之后實(shí)施第二步驟，也可以無(wú)需分離即實(shí)施第二步驟，優(yōu)選不分離即實(shí)施第二步驟。
(第二步驟) 本步驟是制備化合物(III)的步驟，通過(guò)在惰性溶劑中，將酰鹵化物(I)與公知的苯二胺化合物(II)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。
本步驟中，使用堿則反應(yīng)可以加快進(jìn)行。本步驟中使用堿時(shí)，所使用的堿例如有碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽類(lèi)，碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬重碳酸鹽類(lèi)，氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀等堿金屬氫化物類(lèi)，氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物類(lèi)，甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等堿金屬烷醇類(lèi)，三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有機(jī)胺類(lèi)，優(yōu)選有機(jī)胺類(lèi)，進(jìn)一步優(yōu)選三乙胺、三丁胺或吡啶，特別優(yōu)選三乙胺。
本步驟中，反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行。溶劑只要不阻礙反應(yīng)即可，沒(méi)有特別限定。上述溶劑例如有己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂族烴類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)，乙腈、丙腈、苯甲腈等腈類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類(lèi)，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等酰胺類(lèi)，二甲基亞砜等亞砜類(lèi)，環(huán)丁砜等砜類(lèi)，以及它們的混合物，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、腈類(lèi)、醚類(lèi)或酰胺類(lèi)、以及它們的混合物，更優(yōu)選乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物，特別優(yōu)選二氯甲烷或乙腈。
本步驟的反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物、試劑等而不同，通常為-20℃～150℃，優(yōu)選-20℃～100℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)原料化合物、試劑、反應(yīng)溫度等而不同，通常為30分鐘～80小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)～48小時(shí)。
本步驟的反應(yīng)終止后，化合物(III)在進(jìn)行常規(guī)的后處理之后，通過(guò)自然晶析或萃取和濃縮等分離操作進(jìn)行分離，然后實(shí)施第三步驟或第四步驟。
(第三步驟) 本步驟是將化合物(III)在有機(jī)溶劑中加熱攪拌，使其溶解或懸浮，然后通過(guò)冷卻進(jìn)行重結(jié)晶，或者通過(guò)再懸浮除去雜質(zhì)，制備更高純度的化合物(III)的步驟，化合物(III)為非晶時(shí)或純度非常高時(shí)，也可以省略本步驟。
本步驟在溶劑中進(jìn)行。溶劑只要是不與化合物(III)反應(yīng)、并一定程度溶解即可，沒(méi)有特別限定。所述溶劑例如有甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類(lèi)，乙腈、丙腈、苯甲腈等腈類(lèi)，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚等醚類(lèi)，以及它們的混合物，優(yōu)選乙腈、甲醇、乙醇或它們的混合物，特別優(yōu)選甲醇。
本步驟的加熱溫度根據(jù)化合物(III)和溶劑的性質(zhì)而不同，通常為室溫～使用溶劑的回流溫度，優(yōu)選為使用溶劑的回流溫度。
本步驟的時(shí)間根據(jù)化合物(III)和溶劑的性質(zhì)而不同，通常為10分鐘～20小時(shí)，優(yōu)選20分鐘～10小時(shí)。
本步驟終止后，化合物(III)在進(jìn)行常規(guī)晶析操作之后，通過(guò)過(guò)濾操作進(jìn)行分離，然后實(shí)施第四步驟。
(第四步驟) 本步驟是制備最終目標(biāo)化合物(A)的步驟，通過(guò)在酸存在下將化合物(III)環(huán)化來(lái)實(shí)現(xiàn)。
本步驟在溶劑中進(jìn)行。溶劑只要是不與化合物(III)反應(yīng)、并一定程度溶解即可，沒(méi)有特別限定。上述溶劑例如有己烷、庚烷、石油英或石油醚等脂族烴類(lèi)，苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)，甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇等醇類(lèi)，乙腈、丙腈、苯甲腈等腈類(lèi)，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵代烴類(lèi)，二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚等醚類(lèi)，以及它們的混合物，優(yōu)選鹵代烴類(lèi)、腈類(lèi)、醇類(lèi)、醚類(lèi)、以及它們的混合物，進(jìn)一步優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇或它們的混合物，特別優(yōu)選甲醇。
本步驟中使用的酸可以使用布朗斯臺(tái)德酸、路易斯酸，通常使用布朗斯臺(tái)德酸。本步驟中通常使用的布朗斯臺(tái)德酸沒(méi)有特別限定，例如有氯化氫、溴化氫、鹽酸、溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、硼酸等無(wú)機(jī)酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基乙酸、富馬酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、水楊酸等有機(jī)酸，優(yōu)選鹽酸、硫酸、乙酸、檸檬酸，酒石酸，進(jìn)一步優(yōu)選鹽酸、硫酸，特別優(yōu)選鹽酸。
本步驟中以鹽的形式制備化合物(A)時(shí)，可以直接使用要制造的鹽的酸，制成對(duì)應(yīng)的鹽。
本步驟中使用的酸的量只要是相對(duì)于所使用的化合物(III)為1當(dāng)量以上即可，沒(méi)有特別限定，優(yōu)選1～15當(dāng)量，進(jìn)一步優(yōu)選2～8當(dāng)量。
本步驟中，化合物(III)溶解于溶劑中時(shí)，在添加酸之前可以進(jìn)行過(guò)濾操作，由此除去混入到化合物(III)中的無(wú)機(jī)性或有機(jī)性難溶性雜質(zhì)。
本步驟的反應(yīng)溫度根據(jù)化合物(III)、酸和溶劑的性質(zhì)而不同，通常為室溫～100℃，優(yōu)選35℃～80℃，進(jìn)一步優(yōu)選40℃～60℃。
本步驟的反應(yīng)時(shí)間根據(jù)化合物(III)、酸和溶劑的性質(zhì)而不同，通常為30分鐘～20小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)～10小時(shí)。
本步驟反應(yīng)終止后，化合物(A)或其鹽以晶體的形式晶析時(shí)，可通過(guò)過(guò)濾操作進(jìn)行分離。化合物(A)或其鹽不形成晶體時(shí)，可進(jìn)行通常的后處理，然后通過(guò)萃取操作等分離操作進(jìn)行分離。所得化合物(A)在干燥后可以直接使用，也可以在進(jìn)行了重結(jié)晶、柱層析等通常的純化操作后使用。
含有本發(fā)明的高純度的噻唑烷二酮化合物及其晶體的藥物可以以片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑或細(xì)粒等可口服的制劑使用，優(yōu)選片劑。
上述制劑可以適當(dāng)含有制藥學(xué)上可接受的添加物。所述添加物例如有賦形劑(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉等淀粉衍生物；預(yù)先明膠化的淀粉；結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、低取代羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、等纖維素衍生物；阿拉伯樹(shù)膠；葡聚糖、支鏈淀粉；輕質(zhì)硅酸酐、硅酸鈣、硅酸水合物、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物；磷酸二鈣等磷酸鹽衍生物；氯化鈉等氯化鹽衍生物；碳酸鈣等碳酸鹽衍生物；硫酸鈣等硫酸鹽衍生物；或它們的混合物)、粘合劑(例如上述賦形劑中例舉的化合物；明膠；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇；或它們的混合物)、崩解劑(例如上述賦形劑中例舉的化合物；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；或它們的混合物)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸；硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；苯甲酸鈉等苯甲酸金屬鹽；硅酸鋁鎂、鯨蠟等蠟類(lèi)；硼酸；二醇酸；富馬酸、己二酸等羧酸類(lèi)；硫酸鈉等硫酸金屬鹽；亮氨酸；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸金屬鹽；上述賦形劑中例舉的硅酸鹽衍生物；上述賦形劑中例舉的淀粉衍生物；氫化植物油；巴西棕櫚蠟；蔗糖脂肪酸酯；或它們的混合物)、穩(wěn)定劑(例如苯甲酸；苯甲酸鈉等苯甲酸金屬鹽；對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)；氯丁醇、芐醇、苯基乙基醇等醇類(lèi)；苯扎氯銨；苯酚、甲酚等酚類(lèi)；硫汞撒；乙酸酐；山梨酸；或它們的混合物)、流化劑(例如上述賦形劑中例舉的硅酸鹽衍生物；滑石粉；或它們的混合物)、表面活性劑(例如聚山梨酸酯80等聚山梨酸酯類(lèi)；聚氧乙烯氫化蓖麻油60等聚氧乙烯氫化蓖麻油類(lèi)；失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)；蔗糖脂肪酸酯類(lèi)；聚氧乙烯聚氧丙烯二醇類(lèi)；聚氧乙烯脂肪酸醚類(lèi)；硬脂酸聚烴氧基酯類(lèi)；或它們的混合物，優(yōu)選聚山梨酸酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60或它們的混合物)、著色劑(例如黃色三氧化二鐵、三氧化二鐵、氧化鐵黑)、抗氧化劑、矯味矯嗅劑(例如通常使用的甜味料、酸化劑、香料等)或稀釋劑，所使用的添加劑的種類(lèi)和量根據(jù)片劑、膠囊劑或其它給藥形式的藥劑而不同，可在制劑領(lǐng)域所周知的技術(shù)范圍內(nèi)選擇。
例如為片劑時(shí)，粘合劑的含量通常在全部藥物組合物中為1～10重量份(優(yōu)選2～5重量份)，崩解劑的含量通常為1～40重量份(優(yōu)選5～30重量份)，潤(rùn)滑劑的含量通常為0.1～10重量份(優(yōu)選0.5～3重量份)，流化劑的含量為0.1～10重量份(優(yōu)選0.5～5重量份)。
本發(fā)明的藥物組合物可以使用藥學(xué)上可接受的添加物，按照周知的方法(例如使用水的混煉方法、濕式制粒方法等)容易地制備。上述制備的例子例如可以是添加有效成分、穩(wěn)定劑、賦形劑、粘合劑、崩解劑以及根據(jù)需要的其它種類(lèi)的助劑等，通過(guò)高速攪拌制粒機(jī)混合，向所得混合物中加入粘合劑的水溶液進(jìn)行混煉，得到制粒物。使用流化床干燥機(jī)對(duì)所得制粒物進(jìn)行干燥，使用破碎制粒整粒機(jī)將干燥的制粒物強(qiáng)制過(guò)篩，加入潤(rùn)滑劑、崩解劑以及根據(jù)需要的其它種類(lèi)的助劑等，用V型混合機(jī)混合，將所得混合物壓片，或者裝入膠囊中，可分別制成片劑或膠囊劑。
所得片劑可以根據(jù)需要實(shí)施糖衣或包衣(優(yōu)選包衣)。例如在鍋包衣機(jī)中，對(duì)所得片劑進(jìn)行含有羥丙基甲基纖維素、滑石粉、氧化鈦、乳糖、三乙酸甘油酯或聚乙二醇、黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵以及水的包衣液的噴霧，實(shí)施薄膜包衣。
通過(guò)上述高速攪拌制粒機(jī)混合，然后加入粘合劑的水溶液進(jìn)行混煉，將所得煉合物用擠出制粒機(jī)制成顆粒，然后用柵式干燥機(jī)干燥，用破碎制粒整粒機(jī)將干燥的顆粒物強(qiáng)制過(guò)篩，可制造顆粒劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以給予溫血?jiǎng)游?特別是人)，有效成分5-[4-(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等各種條件改變，例如口服給藥時(shí)，對(duì)于人可以是每次為0.1mg/人～20mg/人(優(yōu)選0.5mg/人～3mg/人)，根據(jù)癥狀每天分1～6次給藥。
發(fā)明效果 本發(fā)明提供公知的、對(duì)起因于胰島素抗性的疾病具有優(yōu)異的預(yù)防和治療作用的噻唑烷二酮衍生物的晶體、以及適合大量合成的制備方法。通過(guò)使用本發(fā)明的制備方法，即使是大量合成也可以收率良好、高純度、使用低價(jià)的試劑通過(guò)簡(jiǎn)便的操作、且對(duì)環(huán)境影響小地制備目標(biāo)化合物。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是對(duì)于{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，用銅的Kα射線(xiàn)(波長(zhǎng)λ＝1.54埃)照射所得到的粉末X射線(xiàn)圖譜。粉末X射線(xiàn)圖譜的縱軸是用次數(shù)/秒(cps)單位表示衍射強(qiáng)度)，橫軸用2θ的值表示。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式 以下給出本發(fā)明的實(shí)施例等，進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的范圍并不限于此。
實(shí)施例 (實(shí)施例1) 4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰氯 在室溫下，向220mg(0.78mmol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸的10mL二氯甲烷懸浮液中加入170 mg(1.34mmol)亞硫酰氯，接著加入1滴吡啶，回流3.5小時(shí)。減壓下將所得溶液濃縮，得到約250mg膠狀的目標(biāo)化合物。
核磁共振波譜(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)3.05(1H，dd，J＝9.0 Hz，J＝14.1Hz，CH2CH)，3.31(1H，dd，J＝4.1 Hz，J＝14.1 Hz，CH2CH)，4.64(2H，s，CH2O)，4.87(1H，dd，J＝4.1 Hz，J＝9.0 Hz，CH2CH)，6.85(2H，d，J＝8.6 Hz，芳香劑)，7.16(2H，J＝8.6 Hz，芳香劑)，12.02(1H，s，NH). (實(shí)施例2) N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯 向60.0g(213.3mmol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸的390 mL二氯甲烷懸浮液中注入27.66 g(232.5 mmol)亞硫酰氯、12mL二甲基甲酰胺，加溫至回流溫度(至39℃)。完全溶解后攪拌30分鐘，冷卻至0-5℃。保持內(nèi)部溫度為5℃以下，滴加53.84g(213.4mmol)N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和25.92g(256.2mmol)三乙胺的624mL二氯甲烷溶液。將反應(yīng)液在5℃攪拌1小時(shí)，接著注入300mL二氯甲烷，再加入由24g碳酸氫鈉和480mL水制備的溶液，在20℃下攪拌20分鐘，靜置后分液，舍去水層。向有機(jī)層中加入480mL水，在20℃下攪拌20分鐘，靜置后分液，舍去水層。向有機(jī)層中加入19.8mL 38％鹽酸與480mL水的溶液，在20℃下攪拌20分鐘，然后舍去水層，再向有機(jī)層中加入1.8g活性炭、18mL二氯甲烷，攪拌30分鐘，然后過(guò)濾活性炭。將殘余物用90mL二氯甲烷洗滌，將濾液與洗滌液合并，在內(nèi)部溫度25℃下減壓濃縮至300mL液量。在常壓下攪拌10分鐘，然后加入300mL甲醇，在內(nèi)部溫度25℃下減壓濃縮至300mL液量。向其中加入300mL甲醇，在內(nèi)部溫度30℃下減壓濃縮至300mL液量。再向其中加入198mL甲醇，冷卻至0-5℃，再攪拌1小時(shí)。濾取所得的晶體，用240mL冷甲醇洗滌，然后在減壓下、50℃下干燥，得到97.09g(188.3mmol)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(收率89％)。
(實(shí)施例3) N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯 向40.0 g(142.2mmol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸中加入400mL乙腈，冷卻至內(nèi)部溫度為7℃，然后加入18.4 g(155.0mmol)亞硫酰氯。再加入32mL二甲基甲酰胺，在該溫度至11.4℃下攪拌3小時(shí)。
將38.4 g(137.9mmol)保持為0～10℃的N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和18.7g(184.9mmol)三乙胺的240mL乙腈溶液邊冷卻保持至反應(yīng)溫度0～5℃，邊用65分鐘向上述溶液中滴加，再在該溫度下攪拌2小時(shí)。接著用15分鐘加入320mL水，在內(nèi)部溫度0～5℃下攪拌2.5小時(shí)，然后濾取析出的晶體。將所得晶體用乙腈∶水＝2∶1溶液(160mL)洗滌，在減壓下、50℃下干燥19小時(shí)，得到63.6g(123.4mmol)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的晶體(收率89％)。
(實(shí)施例4) N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯 (4-1) (本實(shí)施例中，使用與實(shí)施例3中所使用的原料為相同批次的4-「(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸和N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯) 向40.0g(142.2mmol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸中加入400mL乙腈，冷卻至內(nèi)部溫度8℃，然后加入18.4g(155.0mmol)亞硫酰氯。再加入32mL二甲基甲酰胺，在該溫度-12℃下攪拌3小時(shí)。向其中加入38.4g(137.9mmol)保持為0～10℃的N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和18.7g(184.9mmol)三乙胺的240mL乙腈溶液，邊冷卻保持反應(yīng)溫度為0～3℃，邊用65分鐘滴加到上述溶液中，然后再在該溫度下攪拌3.5小時(shí)。接著用27分鐘加入320mL水，在0～5℃下攪拌2.5小時(shí)，然后濾取析出的晶體。將所得晶體用160mL乙腈∶水＝2∶1溶液洗滌，然后在減壓下、50℃下干燥15小時(shí)，得到67.6g(131.0mmol)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的晶體(收率92％)。
(4-2) 將56.1g(108.6mmol)(4-1)所得N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的晶體的1680mL甲醇懸浮液邊攪拌邊加熱(內(nèi)部溫度為65.5℃時(shí)完全溶解)。用2小時(shí)將反應(yīng)液冷卻至0～5℃，再在該溫度下攪拌95分鐘，然后濾取析出的晶體。將所得晶體用224 mL甲醇洗滌，然后在減壓下、50℃下干燥15小時(shí)，得到51.6g(100.0mmol)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的純化晶體(收率92％、總收率85％)。
(實(shí)施例5) {5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽 (5-1) 向61.0kg(216.9mol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸的398L二氯甲烷懸浮液中注入28.15kg(236.6mol)亞硫酰氯、6.1L二甲基甲酰胺，回流6小時(shí)。將所得溶液冷卻至0～5℃，然后保持內(nèi)部溫度為5℃以下，同時(shí)用1小時(shí)滴加54.72kg(216.9mol)N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和26.35kg(260.4mol)三乙胺的562L二氯甲烷溶液，在0～5℃下攪拌15分鐘。邊攪拌邊向其中注入488L水，加入24.4kg碳酸氫鈉(內(nèi)部溫度升溫至約20℃)，然后注入305L二氯甲烷，邊冷卻邊攪拌20分鐘，使溫度為0～3℃。向其中注入488L水，在10～20℃下攪拌5分鐘，然后靜置30分鐘，舍棄水層。向其中加入488L水、接著注入23.8kg 38％鹽酸，攪拌5分鐘，然后靜置10分鐘，舍棄水層。向其中注入488L水，攪拌5分鐘，然后靜置12小時(shí)，舍棄水層。向其中加入1.83kg活性炭的18L二氯甲烷懸浮液，攪拌30分鐘，然后濾取活性炭。將活性炭用92L二氯甲烷洗滌，將濾液與洗滌液合并，在內(nèi)部溫度20～30℃下、減壓下濃縮至300L。向其中注入305L甲醇，在內(nèi)部溫度20～30℃、減壓下濃縮至約300L。再向其中注入305L甲醇，在內(nèi)部溫度20～30℃、減壓下濃縮至約300L。向其中注入201L甲醇，在5℃攪拌1小時(shí)，然后濾取所得晶體，用244L甲醇洗滌，然后在減壓下、50℃下干燥，得到103.9kg(201.5mol)N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(收率93％)。
(5-2) 將97.0kg(188.1mol)(5-1)所得N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯懸浮于含有2803L甲醇、43L水和72.8kg38％鹽酸的溶液中，邊攪拌5小時(shí)邊進(jìn)行回流。將反應(yīng)液冷卻至0～5℃，然后攪拌1小時(shí)，在該溫度下靜置12小時(shí)，濾取所得晶體，用291L甲醇洗滌，然后減壓下、50℃下干燥，得到74.9kg(172.5mol){5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基}芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(收率92％、實(shí)施例5的總收率為86％)。
粉末X射線(xiàn)衍射(Cu Kα、λ＝1.54埃)下的相對(duì)強(qiáng)度為9以上的峰譜如表1所示。
(表1) (實(shí)施例6) {5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽 (6-1) 向18.0kg(64.0mol)4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸中加入140.9kg乙腈，冷卻至內(nèi)部溫度8℃，然后加入8.3kg(69.8mol)亞硫酰氯。再加入14.4L二甲基甲酰胺，在該溫度-15℃下攪拌3.5小時(shí)。向其中加入15.7kg(62.2mol)保持0～10℃的N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯和8.4kg(83.3mol)三乙胺的84.6kg乙腈溶液，邊冷卻至將反應(yīng)溫度保持0～5℃邊用1小時(shí)滴加到上述溶液中，再在該溫度下攪拌2小時(shí)。接著用22分鐘加入144L水，一邊保持內(nèi)部溫度0～6℃一邊攪拌30分鐘，然后靜置12小時(shí)。濾取所得晶體，然后用水＝2∶1溶液(54L)洗滌，得到N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的濕晶。
(6-2) 邊攪拌邊將(6-1)所得N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的濕晶的450L甲醇懸浮液回流25分鐘。將懸浮液冷卻至0～5℃，在該溫度下攪拌1小時(shí)，然后濾取析出的晶體。將所得晶體用54 L甲醇洗滌，得到N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的濕純化晶體。
(6-3) 將(6-2)所得N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的濕純化晶體懸浮于1080L甲醇中，回流，制成溶液。將該溶液冷卻至50℃，用45分鐘過(guò)濾。將殘余物用37L 50℃的甲醇洗滌。將濾液與洗滌液合并，在48℃下注入20.9kg38％鹽酸，接著注入11.2L水，在該溫度下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至0～5℃，然后在該溫度下攪拌30分鐘，靜置12小時(shí)。濾取所得晶體，用91L甲醇洗滌，然后在減壓下、50℃下干燥，得到19.5kg(44.9mol){5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(實(shí)施例6的總收率為70％)。
(實(shí)施例7) N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(化合物(III1)的品質(zhì)和隨時(shí)間穩(wěn)定性試驗(yàn)) 將實(shí)施例3所得的晶體、實(shí)施例3所得晶體在40℃下保存40天后的晶體、實(shí)施例4所得的純化晶體、以及實(shí)施例4所得的純化晶體在40℃下保存42天后的晶體4個(gè)檢樣進(jìn)行品質(zhì)分析。品質(zhì)分析方法如下。
制備化合物(III1)的約10mg/L乙腈-水(4∶1)溶液。
使用約20μL該試樣溶液，通過(guò)高效液相色譜、在下述條件下進(jìn)行分析(在該條件下，被檢物顯示約12分鐘的保留時(shí)間) 柱L-column ODS 4.6×250mm (財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)) 移動(dòng)相0.02M乙酸銨水溶液/乙腈混合液(55∶45) 流速1mL/分鐘 檢測(cè)波長(zhǎng)220nm 檢測(cè)溫度40℃ 由色譜求出各峰的面積，各成分的含量(％)＝100×(各成分的峰面積)/(全部成分的峰面積合計(jì))。結(jié)果如表2所示。
(表2) 各受試物質(zhì)如上述實(shí)施例所述，制備方法各有不同。以下的方案(方案中的符號(hào)的定義與上述含義相同)中，實(shí)施例4的晶體是按照方案的合成方法制備的。而實(shí)施例3的晶體是以下的方案中不進(jìn)行第三步驟的純化制備的。

由表2可知，通過(guò)增加第三步驟的純化操作，雜質(zhì)的量顯著減少，通過(guò)第三步驟的純化操作得到的純度高的晶體的隨時(shí)間穩(wěn)定性顯示極為優(yōu)異，可知該晶體作為藥物的中間體，具有特別適合的性質(zhì)。
(實(shí)施例8) {5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽(以下稱(chēng)為化合物(A1))的雜質(zhì)分析 (8-1)實(shí)施例5和實(shí)施例6所得化合物(A1)晶體中雜質(zhì)的定性分析 稱(chēng)量約0.02g要分析的化合物(A1)，用0.5％磷酸水溶液-乙腈(65∶35)溶解，制備100mL試樣溶液。
(受試物質(zhì)1實(shí)施例5的化合物、受試物質(zhì)2實(shí)施例6的化合物) 將試樣溶液用0.5％磷酸水溶液-乙腈(65∶35)精確地稀釋至100倍，將其作為標(biāo)準(zhǔn)溶液。
分別精確地用10μL試樣溶液和標(biāo)準(zhǔn)溶液，用高效液相色譜、在下述條件下進(jìn)行分析(該條件下，被檢物顯示約10分鐘的保留時(shí)間) 柱L-column ODS 4.6×150mm(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)) 移動(dòng)相0.01M乙酸鈉緩沖液(pH＝5)/乙腈混合液(13∶7) 流速1mL/分鐘 檢測(cè)波長(zhǎng)225nm 由色譜求出各峰的面積，各成分的含量(％)＝[(試樣溶液各成分的峰面積)/(標(biāo)準(zhǔn)溶液的被檢物的峰面積)。
(8-2)實(shí)施例5和實(shí)施例6所得化合物(A1)晶體的定量分析 試樣溶解液乙腈-0.5％磷酸水溶液(35∶75) 內(nèi)標(biāo)溶液將約1mL水楊酸甲酯溶解于試樣溶解液中，制成200mL。
標(biāo)準(zhǔn)溶液如下制備。
精確地稱(chēng)量約0.04g化合物(A1)標(biāo)準(zhǔn)品放入200mL容量瓶中，加入約160mL試樣溶解液使其溶解，然后加入10mL內(nèi)標(biāo)溶液和試樣溶液，定容200mL。將10mL該液體精確地加入到25mL容量瓶中，然后加入試樣溶解液，定容25mL。
測(cè)定試樣溶液如下制備。
稱(chēng)量約0.04g試樣放入200mL容量瓶中，加入約160mL試樣溶解液使其溶解，然后加入10mL內(nèi)標(biāo)溶液和試樣溶液，定容200mL。將10mL該液體精確地加入到25mL容量瓶中，然后加入試樣溶解液，定容25mL。
HPLC條件如下。
檢測(cè)波長(zhǎng)290nm 柱L-column ODS 4.6×150mm(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)) 移動(dòng)相0.01M乙酸鈉緩沖液(pH＝5)/乙腈混合液(13∶7) 流速1mL/分鐘(調(diào)節(jié)至內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間約為17分鐘) 柱溫40℃ 由色譜求出各峰面積，按照下式計(jì)算化合物(A1)的含量。
化合物(A1)的含量(％)＝W1×F1×(QT/Qs)×[1/{W2×(100-F2)/100}]×100 W1化合物(A1)標(biāo)準(zhǔn)品的稱(chēng)取量(g) W2試樣的稱(chēng)取量(g) F1化合物(A1)標(biāo)準(zhǔn)品的純度系數(shù) F2卡爾-費(fèi)歇爾水分儀測(cè)定的試樣中的水分 QT試樣與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比 Qs化合物(A1)標(biāo)準(zhǔn)品與內(nèi)標(biāo)物的峰面積比 實(shí)施例8的以上結(jié)果如表3和表4所示。
(表3)
(表4) *)將按照國(guó)際公開(kāi)第00/71540號(hào)公報(bào)記載的方法制備的化合物(A1)(比較化合物)按照參考例的方法對(duì)品質(zhì)進(jìn)行定量分析所得的結(jié)果，為76％。
各受試物質(zhì)如上述實(shí)施例所述，制備方法各有不同。在以下的方案(方案中的符號(hào)定義與上述含義相同)中，實(shí)施例6的晶體是按照方案的合成方法制備的。而實(shí)施例5的晶體是在以下方案中不進(jìn)行第三步驟的純化制備的。國(guó)際公開(kāi)第00/71540號(hào)公報(bào)的方法是采用不使用中間體酰鹵化物(I)的途徑、也不進(jìn)行第三步驟的純化的方法制備的。

由表3可知，通過(guò)增加第三步驟的純化操作，雜質(zhì)的量可見(jiàn)顯著減少，該純化方法在雜質(zhì)的除去中顯示特別優(yōu)異的效果。并且，第三步驟中雜質(zhì)的除去效果很大地反映在最終產(chǎn)物的純度中，因此，第三步驟的純化操作在高品質(zhì)化合物(A)的制備中是重要的操作。
由表4的結(jié)果可知，按照公知的制備方法一國(guó)際公開(kāi)第00/71540號(hào)公報(bào)記載的方法制備的晶體的定量值為76％，與其相比較，本發(fā)明的制備方法涉及化合物(A)的制備方法，是采用更為簡(jiǎn)便的操作的工業(yè)化制法，效率高且可得到純度高的晶體。
(參考例1) {5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的定量分析法 柱L-column ODS 4.6×150mm(財(cái)團(tuán)法人化學(xué)物質(zhì)評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)) 移動(dòng)相0.01M乙酸鈉緩沖液(pH＝5)/乙腈混合液(13∶7) 流速1mL/分鐘 檢測(cè)波長(zhǎng)290nm 柱溫40℃ 該條件下，{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1 H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽洗脫約10分鐘，由所得色譜進(jìn)行定量計(jì)算。
(制劑例) (制劑例1) 片劑 使用表5所示的種類(lèi)和量的成分，按照以下方法得到片劑。有效成分的用量、各添加劑的含量、種類(lèi)并不限于表5的規(guī)定。
向?qū)嵤├?的晶體中添加賦形劑(乳糖)、崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))，通過(guò)高速攪拌制粒機(jī)混合，向所得混合物中加入粘合劑(羥丙基纖維素)水溶液，進(jìn)行混煉，得到制粒物。將所得制粒物用流化床干燥機(jī)干燥，用破碎制粒整粒機(jī)將干燥的制粒物強(qiáng)制過(guò)篩，加入潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)，用V型混合機(jī)混合。使用直徑7mm的沖壓棒將所得混合物成型，用包衣機(jī)將分散有染料(黃色三氧化二鐵)的包衣劑(Opadry WHITE YS-1-18202A)水溶液進(jìn)行噴霧，得到所需要的片劑。
(表5)
權(quán)利要求
1.含有{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
2.含有純度為98％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
3.含有純度為99％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體，其特征在于該晶體在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
4.噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽，該化合物的純度為98％以上，由下述通式(A)表示
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基。
5.純度為98％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
6.純度為99％以上的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
7.下述通式(I)所示的化合物或其鹽
式中，X表示鹵素原子。
8.權(quán)利要求7的化合物或其鹽，其中X為氯原子。
9.下述通式(I)所示化合物或其鹽的制備方法
式中，X表示鹵素原子，
其特征在于使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中X是氯原子。
11.下述通式(III)所示化合物的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，
其特征在于使下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子，
所示的?；u化合物與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同，所示的苯二胺化合物反應(yīng)。
12.權(quán)利要求11的制備方法，其中R3為C1-C6烷氧基。
13.N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰基氨基}-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯或其鹽的制備方法，其特征在于使4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酰氯與N-(2-氨基-5-甲氧基苯基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)。
14.下述通式(III)所示化合物的純化方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，
其特征在于將該化合物的粗晶的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
15.權(quán)利要求14的純化方法，其中有機(jī)溶劑是醇類(lèi)溶劑。
16.權(quán)利要求14或15的純化方法，其中通式(III)所示化合物是N-{2-{4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙?；被鶀-5-甲氧基苯基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯或其鹽。
17.下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，
其特征在于通過(guò)將下述通式(III)所示化合物的雜質(zhì)的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，使最終產(chǎn)物的雜質(zhì)量為2％以下，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)。
18.下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，
其特征在于將由下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子，
所示化合物與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，
所示化合物反應(yīng)得到的下述通式(III)所示化合物用酸進(jìn)行處理
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同。
19.下述通式(A)所示噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽的制備方法
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，
其特征在于將由4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)得到的下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子，
所示的化合物或其鹽與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，
所示化合物反應(yīng)，得到下述通式(III)所示化合物的粗晶
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同；
通過(guò)將該粗晶的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，純化，然后用酸處理，環(huán)化成咪唑環(huán)，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
20.權(quán)利要求17～19中任一項(xiàng)的制備方法，其中上述通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物是{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮或其藥理上可接受的鹽。
21.通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽
式中，R1、R2、R3和R4相同或不同，表示氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基或鹵素原子，R5表示C1-C6烷基，
該化合物如下獲得將由4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸與鹵化劑反應(yīng)得到的下述通式(I)
式中，X表示鹵素原子，
所示的化合物或其鹽與下述通式(II)
式中，R1、R2、R3、R4和R5與上述的含義相同，R6表示氨基的保護(hù)基團(tuán)，
所示化合物反應(yīng)，得到下述通式(III)所示的化合物或其鹽
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6與上述的含義相同，
通過(guò)將該產(chǎn)物的有機(jī)溶劑懸浮液或溶液進(jìn)行回流，純化，然后用酸處理，環(huán)化為咪唑環(huán)，所述有機(jī)溶劑選自醇類(lèi)、醚類(lèi)、腈類(lèi)或它們的混合溶劑。
22.權(quán)利要求21的噻唑烷二酮化合物或其藥理上可接受的鹽，其中通式(A)所示的噻唑烷二酮化合物是{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮。
23.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分。
24.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
25.藥物組合物，其含有權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的晶體作為有效成分，用于預(yù)防或治療糖尿病。
26.藥物組合物，其含有權(quán)利要求4～6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
27.藥物組合物，其含有權(quán)利要求4～6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
28.藥物組合物，其含有權(quán)利要求4～6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病。
29.藥物組合物，其含有權(quán)利要求21或22的化合物或其藥理上可接受的鹽。
30.藥物組合物，其含有權(quán)利要求21或22的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病、高血糖、糖耐量低減、高血壓、高血脂、糖尿病并發(fā)癥、妊娠糖尿病、多囊卵巢綜合征或動(dòng)脈粥樣硬化。
31.藥物組合物，其含有權(quán)利要求21或22的化合物或其藥理上可接受的鹽，用于預(yù)防或治療糖尿病。
32.權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的晶體在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
33.權(quán)利要求4～6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
34.權(quán)利要求21或22的化合物或其藥理上可接受的鹽在用于糖尿病的預(yù)防或治療的藥物組合物的制備中的應(yīng)用。
35.糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的晶體。
36.糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予權(quán)利要求4～6中任一項(xiàng)的化合物或其藥理上可接受的鹽。
37.糖尿病的預(yù)防或治療方法，其特征在于給予權(quán)利要求21或22的化合物或其藥理上可接受的鹽。
38.{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體組合物，具備{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水分后為98％重量以上；其特征在于該組合物在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
39.{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的晶體組合物，具備{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水分后為99％重量以上；其特征在于該組合物在由銅的Kα射線(xiàn)照射得到的粉末X射線(xiàn)衍射中，在面間隔d＝14.29、7.12、5.34、4.97、4.74、3.95、3.85、3.75、3.55、3.51、3.15、2.84、2.76、2.52和2.37處顯示主峰。
40.純化的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽組合物，其中{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水后為98％重量以上。
41.純化的{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽組合物，其中{5-4-[(6-甲氧基-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基]芐基}噻唑烷-2，4-二酮鹽酸鹽的含量除去水后為99％重量以上。
全文摘要
本發(fā)明提供對(duì)起因于胰島素抗性疾病具有優(yōu)異的預(yù)防和治療作用的噻唑烷二酮衍生物的晶體以及高純度制備的方法。本發(fā)明涉及通式(A)所示化合物或其鹽的制備方法、以及通式(A)所示化合物或其鹽的晶體。所述制備方法是將下述反應(yīng)式中所示的4-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基]苯氧基乙酸變換成通式(I)[X＝鹵素原子]后，與通式(II)[R1、R2、R3、R4＝氫原子、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芐氧基、乙酰氧基、三氟甲基、鹵素原子、R5＝C1-C6烷基、R6＝氨基的保護(hù)基團(tuán)]所示化合物反應(yīng)，制備通式(III)所示化合物，然后環(huán)化，得到最終產(chǎn)物即通式(A)所示化合物或其鹽。
文檔編號(hào)C07D417/12GK101146805SQ20068000940
公開(kāi)日2008年3月19日 申請(qǐng)日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者中村嘉孝, 佐藤千春, 宮本大志, 梶野久喜 申請(qǐng)人:第一三共株式會(huì)社