專利名稱：：已知的吡咯烷因子Xa抑制劑的結(jié)晶形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式，其顯示出對絲氨酸蛋白酶因子Xa的抑制作用。特別地，本發(fā)明涉及1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式A、B和C以及使用它們作為治療劑來治療哺乳動物以異常血栓形成為特征的疾病的方法。
背景技術(shù)：
：缺血性心臟疾病和腦血管疾病是世界上占第一位的死亡原因。在血管內(nèi)的異常凝血和不適當(dāng)?shù)难ㄐ纬纱俪稍S多急性心血管疾病。凝血酶可視為凝血級聯(lián)中關(guān)鍵性或主要調(diào)節(jié)酶；作為正常止血作用中的正和負(fù)反饋調(diào)節(jié)劑，其具有多重作用。然而，在某些病理學(xué)狀況中，正反饋調(diào)節(jié)會通過凝血酶產(chǎn)生所需的輔因子的催化活化而被放大。這種輔因子包括因子Xa，一種絲氨酸蛋白酶，其在凝血級聯(lián)中占據(jù)關(guān)鍵位置。血管內(nèi)的異常凝血和不適當(dāng)?shù)难ㄐ纬蓵俪稍S多心血管疾病，諸如心肌梗塞、心肌缺血、與心房纖顫有關(guān)的中風(fēng)、深靜脈血栓形成(DVT)、肺栓塞、腦缺血或梗塞、外周動脈疾病、再狹窄、動脈粥樣硬化和血栓栓塞。此外，血栓形成也與非心血管疾病相關(guān)聯(lián)，諸如癌癥、糖尿病和膿毒癥。目前，某些這樣的狀況用抗血栓藥來治療。不過，許多這樣的藥劑需要密切監(jiān)測患者以防止出血。最近已經(jīng)認(rèn)識到抑制因子Xa可提供持續(xù)的抗血栓保護(hù)。在動物研究中，對因子Xa抑制劑的短期暴露可產(chǎn)生持續(xù)的抗血栓效應(yīng)。數(shù)據(jù)顯示，因子Xa抑制潛在地提供了在抗血栓效應(yīng)和出血傾向之間的大治療窗。因此，存在一個范圍，在其中可實現(xiàn)因子Xa的抑制而不會同時使患者對出血的敏感性增加，不同于目前可得的藥物。膿毒癥為急性炎癥的復(fù)合延伸且涉及凝血和炎癥的漸進(jìn)性放大循環(huán)。在此種疾病的進(jìn)展中凝血系統(tǒng)的密切牽連已經(jīng)導(dǎo)致包括抗血栓劑的治療。然而，現(xiàn)有可得的抗血栓藥不能提供對所述疾病的充分治療。在惡性與血栓形成之間有一熟知的關(guān)聯(lián)。最近的證據(jù)顯示，在腫瘤轉(zhuǎn)移中，因子Xa扮演著獨立于其在血栓形成和止血中作用的角色。先前沒有臨床冠狀動脈疾病的2型糖尿病患者可能具有與先前已有心肌梗塞的非糖尿病患者相同的因冠狀動脈疾病而死亡的可能性。糖尿病中增加的心血管風(fēng)險由心血管風(fēng)險因素的集聚促成，其包括高血壓、血脂障礙、高胰島素血癥、高血糖癥、肥胖和止血風(fēng)險因素諸如高纖維蛋白原血癥和增加的纖溶酶原活化劑抑制劑-1的水平。這些風(fēng)險因素組合起來產(chǎn)生威脅生命的血栓性病癥，這些病癥可以用因子Xa抑制劑處理而有效降低。因子Xa抑制劑為本領(lǐng)域己知，且其中一種化合物，Xime1gatran,最近已經(jīng)在歐洲獲準(zhǔn)上市。然而，顯而易見的是，對于可調(diào)節(jié)因子Xa蛋白水解活性的更有效的藥劑仍存在需求。Bigge等人的美國專利申請No.US2003/0162787A1("87申請)中描述了多種制備環(huán)狀氨基酸和脯氨酸衍生物的方法，它們均可抑制因子Xa。實施例150更加具體地描述了1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)12-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的合成。(在'787申請中，參見(2R，4R)4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二曱酸l-[(4-氯苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺))。化學(xué)和物理性質(zhì)在藥物化合物的商業(yè)開發(fā)中是重要的。這些性質(zhì)包括但不限于(1)裝填性質(zhì)，諸如摩爾體積、密度和吸濕性，(2)熱力學(xué)性質(zhì)，諸如熔化溫度、蒸氣壓和溶解度，(3)動力學(xué)性質(zhì)，諸如溶解速率和穩(wěn)定性(包括在環(huán)境條件下的穩(wěn)定性，尤其是對濕度和在貯存條件下的穩(wěn)定性)，(4)表面性質(zhì)，諸如表面積、加濕性、界面張力與形狀，(5)機(jī)械性質(zhì)，諸如硬度、抗張強(qiáng)度、可壓實性、處理性、流動性與摻合性，(6)過濾性質(zhì)和(7)生物利用率。這些性質(zhì)可以影響，例如包含1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的組合物的加工和儲存。為了改善這些化學(xué)和物理性質(zhì)，相對于1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的非結(jié)晶形式，在一或多項這些性質(zhì)上能提供改善的1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式是令人期望的。在藥物的開發(fā)過程中，通常設(shè)想發(fā)現(xiàn)藥物最穩(wěn)定的結(jié)晶形式是重要的。這種最穩(wěn)定的結(jié)晶形式是可能具有最佳化學(xué)穩(wěn)定性的形式，因而在制劑中具有最長的儲存期限。然而，具有多重藥物形式，例如鹽、水合物、結(jié)晶形式和非結(jié)晶形式也是有利的。因為不同的物理形式提供不同的優(yōu)點，所以不存在一種完美的藥物物理形式。尋找最穩(wěn)定的形式以及這樣的其它形式是艱巨的并且其結(jié)果是不可預(yù)測的。我們已經(jīng)令人吃驚且出人意料地發(fā)現(xiàn)了被指定為形式A、B和C的1,2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)^2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式。發(fā)明簡述因此，本發(fā)明包括1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R,4R)-(9C1)的結(jié)晶形式。1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的化學(xué)式如下所示本發(fā)明的一個實施方式為1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式A(形式A)。形式A的特征在于X-射線粉末衍射(PXRD)圖樣(表1)和/或核磁共振(NMR)光譜(表4)。本發(fā)明另一個實施方式為1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，収)-(9C1)的結(jié)晶形式B(形式B)。形式B的特征在于X-射線粉末衍射(PXRD)圖樣(表2)和/或核磁共振(NMR)光譜(表4)。本發(fā)明的另一個實施方式為1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式C(形式C)。形式C的特征在于X-射線粉末衍射(PXRD)圖樣(表3)和/或核磁共振(NMR)光譜(表4)。本發(fā)明的其他實施方式包括但不限于具有含有至少一個在6.0、16.1、19.7、23.2或25.4度2e的鐠峰的粉末X-射線衍射圖樣的結(jié)晶形式；具有含有在19.7和23.2度2e的譜峰及在16.1或21.9度29的一或多個其它譜峰的粉末X-射線衍射圖樣的結(jié)晶形式；結(jié)晶形式，其具有含有在19.7和23.2度2e處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在173.8或111.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移；結(jié)晶形式，其具有含有在16.1、19.7或21.9度20處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在173.8或111.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移；結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在18.9、25.9、26.0、28.7或34.8度2e處的鐠峰的粉末X-射線衍射圖樣；結(jié)晶形式，其具有含有在26.0和25.9度2e的譜峰及一或多個在18.9或21.8度2e處的其它語峰的粉末X-射線衍射圖樣；結(jié)晶形式，其具有含有在25.9或26.0度2e處的譜峰的粉末X-射線4汙射圖樣且具有一或多個在172.9或110.Oppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移；結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在18.9或21.8度2e處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在172.9或110.Oppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移；結(jié)晶形式，其具有帶有至少一個在13.5或17.6度2e處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣；結(jié)晶形式，其具有含有在13.5和17.6度2e處的譜峰及一或多個在9.2、18.3或22.5度29處的其它i普峰的粉末X-射線衍射圖樣；結(jié)晶形式，其具有含有在13.5或17.6度2e處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在174.3、105.4或130.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移；結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在9.2、13.5、17.6、18.3或22.5度2e處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在174.3、105.4或130.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移。本發(fā)明另一個實施方式為組合物，其包含一或多種上述形式以及藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑。本發(fā)明另一個實施方式為一種組合物，其包含一或多種上述形式和藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑以及一或多種下列藥劑非甾體抗炎藥、凝血酶抑制劑、因子VIIa抑制劑、血小板聚集抑制劑、維生素K拮抗劑、GPIIbIIIa拮抗劑、類肝素、血栓溶解劑或溶纖維蛋白劑。本發(fā)明一個更具體的實施方式為上述組合物，其中所述非甾體抗炎藥為下列之一阿斯匹林、布洛芬、萘普生鈉(naproxensodium)、吲哚美辛、塞來考昔、伐地考昔或piroxica。所述凝血酶抑制劑為下歹寸之一agatroban、effegatran、j尹i若力口群(inogatran)、蟲至素、7K蛭肽(hirulog)、ximelagatranor或美拉力口群。所述血小板聚集抑制劑為下列之一dipyrimidole、aggrenox、氯p比格雷、噢氯匹定或P2Y12抑制劑。維生素K拮抗劑為下列之一華法林(Coumadin)、華法林(warfarin)或香豆素衍生物。GPIIbIIIa拮抗劑為下列之一阿昔單抗、eptifibitide或替羅非班。所述類肝素為肝素、速避凝(fraxiparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、idraparanux、疏酸皮膚素、fondaparinux或依諾肝素。所述血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑為下列之一組織纖溶酶原活化劑、尿激酶、鏈激酶、纖溶酶原活化劑抑制劑-1抑制劑或凝血酶可活化的纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑。本發(fā)明的結(jié)晶形式或所述形式的混合物可以治療有效量給予其中以使用因子Xa抑制劑為適應(yīng)癥的哺乳動物。這里使用的哺乳動物包括但不限于人類。本發(fā)明的其它實施方式包括但不限于用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物治療哺乳動物的急性、亞急性或慢性血栓性障礙的方法。用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物治療哺乳動物初級深靜脈血栓形成或次級深靜脈血栓形成的方法。用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物治療哺乳動物心房纖顫的方法。用治療有效量的本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物治療哺乳動物下列疾病的方法靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級深靜脈血栓形成、次級深靜脈血栓形成、癌癥、膿毒癥、糖尿病或與心血管疾病相關(guān)的血栓栓塞。本發(fā)明的其它實施方式包括但不限于至少一種形式A、形式B或形式C在制備藥物中的用途；本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物在制備治療哺乳動物病癥的藥物中的用途，所述病癥通過因子Xa的抑制可獲得有益的治療應(yīng)答；本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物在制備治療急性、亞急性或慢性血栓性障礙的藥物中的用途；本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物在制備治療初級深靜脈血栓形成或次級深靜脈血栓形成的藥物中的用途；本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物在制備治療有心房纖顫的哺乳動物中血栓性栓塞事件的藥物中的用途；本發(fā)明的結(jié)晶形式或組合物在制備治療下列疾病的藥物中的用途靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級深靜脈血栓形成、次級深靜脈血栓形成、癌癥、糖尿病或與心血管疾病相關(guān)的血栓性栓塞，或本發(fā)明的結(jié)晶形式在制備治療下列疾病的藥物中的用途靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級和次級深靜脈血栓形成、癌癥、膿毒癥、糖尿病或與心血管疾病相關(guān)的血栓性栓塞(包括但不限于急性冠狀動脈綜合征、心房纖顫、心瓣膜置換及深靜脈血栓形成)。內(nèi)的單位劑型給予。該試劑盒包括所述單位劑型和容器。典型地，該試劑盒包括根據(jù)治療方案的該單位劑型的給藥指示。該指示可包括建議如何使用該試劑盒用于治療急性、亞急性或慢性血栓性障礙的指示，包括但不限于靜脈血松形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級和次級深靜脈血栓形成、與心血管疾病相關(guān)的血栓性栓塞(包括但不限于，急性冠狀動脈綜合征、心房纖顫、心瓣膜置換及深靜脈血栓形成)的治療，或癌癥、膿毒癥和糖尿病的治療。該容器可為本領(lǐng)域中已知的任何常用形狀或形式，例如，紙盒、玻璃或塑膠瓶子，或可從背面壓出的單個劑型的泡罩包裝。附圖的簡要描述附圖1A1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式A的衍射圖。附圖1B1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式B的衍射圖。附圖1C1,2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-^-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式C的衍射圖。附圖2A形式A的固態(tài)13C核磁共振光鐠。附圖2B形式B的固態(tài)13C核磁共振光謙。附圖2C形式C的固態(tài)"C核磁共振光鐠。附圖3形式A、B和C的差示掃描量熱(DSC)圖鐠。本發(fā)明的詳細(xì)描述定義1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)^2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡咬基)苯基]-4-曱氧基-，(2R,4R)-(9C1)也稱為(2R,4R)4-曱氧基-吡咯烷-l，2-二曱酸l-[(4-氯苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，取決于鑒別該化合物所用的命名法。上面所提到的化學(xué)名稱可互換使用且表示如下所示的化合物本文使用的術(shù)語"形式A，形式B和形式C"是指l，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式。"形式A"、"形式A多晶型物"、"結(jié)晶形式A"和"1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A多晶型物"的指代相同且在本文中可互換使用。"形式B"、"形式B多晶型物"、"結(jié)晶形式B"以及"1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)^2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式B多晶型物"的指代相同且在本文中可互換使用。"形式C"、"形式C多晶型物"、"結(jié)晶形式C"和"1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)12-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式C多晶型物"的指代相同且在本文中可互換使用。術(shù)語"多晶型物"和"結(jié)晶性多晶型物"及"結(jié)晶形式"在本文中可互換使用。術(shù)語"多晶型形式"和"多晶型物"在本文中可互換使用。術(shù)語"無定形"當(dāng)應(yīng)用于1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)時是指一種固態(tài)，其中所述1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)42-[2-氟+(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R,4R)-(9C1)分子處于無序排列，且沒有形成可區(qū)別的晶格或晶胞。術(shù)語"結(jié)晶形式"、"多晶型形式"或"多晶型物"當(dāng)應(yīng)用于1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)時，是指一固態(tài)形式，其中1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的分子排列形成可區(qū)別的晶格，當(dāng)受到X-射線輻射時產(chǎn)生特征性的衍射峰。術(shù)語"DSC"意指差示掃描熱量分析法。本文所用的術(shù)語"哺乳動物"包括但不限于人類。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的"意指適合用于哺乳動物。術(shù)語"PXRD"意指粉末X-射線衍射。術(shù)語"漿液"意指固體化合物在溶劑中的攪拌懸浮液，其中該化合物的濃度高于其在該溶劑中的溶解度。"漿液化"指制備漿液。在與PXRD聯(lián)用時，本文所用的術(shù)語"圖樣"和"衍射圖鐠"具有相同含義。本文所用的術(shù)語"治療"("treat"、"treating"和"treatment"等)包括減輕、治愈性和預(yù)防性治療。粉末X-射線衍射(PXRD)具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物可能以不同的物理形式存在。它們可為無定形或以不同的結(jié)晶形式存在。不同的結(jié)晶形式常具有不同的物理性質(zhì)(即生物利用率、溶解度、熔點等)。這些不同的結(jié)晶形式有時候稱為多晶型物。一種測定結(jié)晶形式結(jié)構(gòu)的方法稱為粉末X-射線衍射(PXRD)分析。PXRD分析涉及從一組晶體收集晶體學(xué)數(shù)據(jù)。實施PXRD分析時，將結(jié)晶材料的粉末樣品置于一支架內(nèi)，然后置于衍射儀中。將X-射線束導(dǎo)向樣品，起初以相對于支架平面的小角度，然后沿弧線移動，連續(xù)地增加入射光束與支架平面之間的角度。記錄反射的輻射強(qiáng)度。這些數(shù)據(jù)可以PXRD圖樣的圖形表示。與這種X-射線粉末分析相關(guān)的測量差異來自多種因素，包括U)樣品制備中的誤差(如，樣品高度)、(b)儀器誤差(如平坦樣品誤差)、(c)校準(zhǔn)誤差、(d)操作者誤差(包括測定譜峰位置時的那些誤差)、(e)材料的性質(zhì)(如優(yōu)選的取向和透明度誤差)、(f)化合物批次與批次的差異以及(g)機(jī)器類型。校準(zhǔn)誤差、樣品高度誤差、批次與批次的變異及機(jī)器類型差異常導(dǎo)致相同方向上所有鐠峰的位移。這些移位可從粉末X-射線衍射圖謙鑒別且可通過對位移的補(bǔ)償(對所有譜峰位置值施加系統(tǒng)性校正因子)或?qū)x器再校準(zhǔn)而消除。這種校正因子通常在0至0.2度2e的范圍內(nèi)。1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A、形式B和形式C的特征在于它們的PXRD圖樣。將樣品置于鋁支架內(nèi)準(zhǔn)備供分析用。在Rigaku(Tokyo,Japan)Ultima-plus衍射儀上，使用在40kV和40mA下操作的CuKct輻射收集附圖1A、IB和1C所示的粉末X-射線衍射(PXRD)圖樣。使用Nal閃爍檢測器檢測衍射輻射。樣品從3度起，以每步進(jìn)2.4秒，0,04或0.02度2e的步進(jìn)，掃描到50度20。分析氧化鋁標(biāo)準(zhǔn)品以檢查儀器校準(zhǔn)。室溫收集樣品數(shù)據(jù)。使用MaterialsDataInc.Jade(Version3.1)處理數(shù)據(jù)。形式A以度2e值和相對強(qiáng)度表示的PXRD圖樣為特征，相對強(qiáng)度》20.0(表1)。形式B以度20值和相對強(qiáng)度表示的PXRD圖樣為特征，相對強(qiáng)度^19.5(表2)。形式C以度29值和相對強(qiáng)度表示的PXRD圖樣為特征，相對強(qiáng)度dO.0(表3)。表l形式A的PXRD鐠峰列表<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表2形式B的PXRD語峰列表<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表3形式C的PXRD譜峰列表<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>固態(tài)核磁共振(NMR)測定化合物結(jié)晶形式結(jié)構(gòu)的另一種方法為使用固態(tài)NMR。形式A、B和C的代表性固態(tài)NMR光鐠如下顯示于圖2A、2B和2C中。使用標(biāo)準(zhǔn)的采集和處理參數(shù)。對于固態(tài)NMR，在500MHzVarianINOVA光譜儀上以125.65MHz的頻率采集13CCP/MAS數(shù)據(jù)，且以六甲基苯的曱基共振(17.3ppm)為夕卜參t匕。i亥光i瞽4義裝備有2.5mmChemagneticsPencil探針。在46kHz掃描寬度內(nèi)采集3712數(shù)據(jù)點。釆集到2048-4096總瞬變。以140kHz的^去耦合場使用可變振幅交叉極化采集數(shù)據(jù)。樣品以14kHz旋轉(zhuǎn)。表4列出了暫時的化學(xué)位移指定。這些指定是根據(jù)使用間斷去耦固態(tài)NMR脈沖序列所采集到的數(shù)據(jù)以及來自溶液NMR化學(xué)位移的信息而作出的。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認(rèn)識到化學(xué)位移位置可能因化合物的批次不同而變化。此外，化學(xué)位移位置可能依測量所用儀器而變化。表4給出了形式A、形式B和形式C的特征性位移值。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>差示掃描熱量分析法(DSC)使用DSC2920儀器(TAInstruments,Newcastle,DE)進(jìn)行實驗。使用氮氣作為吹掃氣體以50ml/min的流速用于DSC樣品池(cell)并以110ml/min用于制冷的冷卻系統(tǒng)。4吏用銦(熔點156.61°C、熔化焓28.71J/g)就溫度和樣品池常數(shù)校準(zhǔn)熱量計。使用帶有針孔的密封鋁盤并以10r/min的速率加熱樣品(通常為3-5mg)。使用TAInstruments,UniversalAnalysis2000softwareforWindowsVersion3.8B進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本領(lǐng)域沖支術(shù)人員可以理解樣品純度可以改變由DSC所得數(shù)據(jù)的特征。圖5顯示了由形式A、B和C得到的DSC跡線。依實驗條件而定，可能不會觀察到形式c的重結(jié)晶和第二次熔化。下表5列出了形式A、B和C的熔化起始溫度。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>具有等同PXRD衍射圖譜的本發(fā)明中所述1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-,(2R，4R)-(9C1)的形式，不論水和/或溶劑的程度如何，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明提供一或多種制備1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R,4R)-(9C1)的形式A、B和C的方法，其包括在可產(chǎn)生1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)^2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的形式A、B或C的條件下形成在溶劑中的溶液或漿液。形成形式A、B和C所用的精確條件可由經(jīng)驗確定，且僅可能給出一些在實踐中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是適合的方法。藥理學(xué)、劑量與制劑本發(fā)明的結(jié)晶形式可在0.1至2，000mg/天的范圍的劑量水平給予患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明的結(jié)晶形式以0.01至700mg/天的范圍給予患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明的結(jié)晶形式以0.1至300mg/天的范圍的劑量水平給予患者。在另一個實施方式中，本發(fā)明的結(jié)晶形式以0.1至150mg/天的范圍的劑量水平給予患者。不過，所用的特定劑量可以變化。例如，該劑量取決于許多因素，包括患者的需求，受治療的病癥的嚴(yán)重性，及所用的本發(fā)明結(jié)晶形式的藥理學(xué)活性。對特定患者的最佳劑量的確定對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是熟知的。本發(fā)明的結(jié)晶形式通常以與就所期望的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)操作而選擇的合適的藥學(xué)賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給予。該藥物制劑可呈單位劑型形式。在這種形式中，所述制劑細(xì)分為含有適當(dāng)量活性成分的單位劑型。單位劑型可為包裝制劑、該包裝含有離散量的制劑、諸如包裝的片劑、膠嚢和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可為膠嚢、片劑、扁嚢劑或錠劑本身，或其可為呈包裝形式的適當(dāng)數(shù)目的任何這些劑型。例如，本發(fā)明的結(jié)晶形式可經(jīng)口、頰或舌下以片劑、膠嚢、多顆粒、凝膠、膜、卵形珠、酏劑、溶液或懸浮液形式給予，其中可包含調(diào)味劑或著色劑，用于立即-、延遲-、修改-、持續(xù)-、脈沖-或控制-釋放應(yīng)用。本發(fā)明的結(jié)晶形式也可以快速遞送或快速溶解劑型或以高能量分散體或作為包衣粒子形式給予。視需要，本發(fā)明結(jié)晶形式的適當(dāng)制劑可呈包衣或未包衣形式。這種固體組合物、例如片劑可包含賦形劑，諸如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鉤、二堿價磷酸4丐、甘油和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)；崩解劑，諸如羥乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽；以及制粒粘合劑，諸如聚乙烯基吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。此外，還可包括潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸、山俞酸甘油酯和滑石。至60重量％之間。這種治療上有用的組合物中活性化合物的用量為可得到有效劑量水平的量。本發(fā)明的結(jié)晶形式可用來治療急性、亞急性或慢性血栓性障礙，更具體地，本發(fā)明的結(jié)晶形式可用于治療靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級和次級深靜脈血栓形成、與心血管疾病相關(guān)的血松栓塞(包括但不限于，急性冠狀動脈綜合征、心房纖顫、心瓣膜置換及深靜脈血栓形成)。本發(fā)明的結(jié)晶形式也可用于治療癌癥、膿毒癥和糖尿病。所述結(jié)晶形式非常適合用來配制用于方便地給予哺乳動物以治療這樣的障礙。本發(fā)明的結(jié)晶形式可單獨地給予或與一或多種治療劑組合給予。這些包括，例如其它抗凝血劑，其包括但不限于，非甾體抗炎藥，包括但不限于阿斯匹林、布洛芬、奈普生鈉(naproxensodium)、吲咮美辛、塞來考昔、伐地考昔和piroxica;凝血酶抑制劑，包括但不限于argatroban，effegatran、伊H若加群、蛭素、7JC蛭肽、ximelagatran和美拉加群；維生素K拮抗劑，包括但不限于華法林(cou隨din)、華法林(warfarin)和其它香豆素衍生物；因子Vila抑制劑；血小板聚集抑制劑，包括但不限于dipyrimidole、aggrenox、氯吡格雷、噻氯匹定或其它P2Y12拮抗劑；GPIIbIIIa拮抗劑，包括但不限于阿昔單抗、eptifibitide和替羅非班；類肝素，包括但不限于肝素、速避凝、亭扎肝素、idraparanux、；琉酸皮膚素、fondaparinux、依諾肝素；并且血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑例如組織纖溶酶原活化劑、尿激酶或鏈激酶、纖溶酶原活化劑抑制劑-1的抑制劑以及凝血酶可活化的纖維蛋白溶解抑制劑的抑制劑。如果以活性劑的組合給予，則這些藥劑可以同時、分開或順序給予。下面的非限制性實施例用以闡明可用于制備本發(fā)明結(jié)晶形式的方法。實施例實施例1(2R，4R)-4-曱氧基-吡咯烷-2-曱酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-l-基)苯基]-酰胺步驟1(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯的制備向配備機(jī)械攪拌器和熱耦的氮氣吹掃的，500ml3-頸燒瓶中加入60%(w/w)NaH(8g，200mmo1)和己烷(250ml)。攪拌該混合物1分鐘，其后停止攪動且使固體沉淀。使用濾燭(candlefilter)移除己烷。然后向該燒瓶中加入THF(250ml)和CH3I(6.51ml，105mmo1)且將所得混合物置于水浴中冷卻到(TC。然后，將(R，R)-4-羥基-吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(22g，95mmo1)分?jǐn)?shù)份加入，同時保持反應(yīng)溫度為5X:或更低。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝剡^夜。向反應(yīng)混合物中加入H20(100ml),INHC1(100ml)和NaCl(42g)。攪拌反應(yīng)10分鐘。分離液層，且將有機(jī)層用MgS04干燥，過濾并濃縮得到濃稠的油狀物。當(dāng)固體剛開始沉淀時，加入己烷(50ml)，立即形成沉淀物。過濾混合物得到白色或黃白色固體的標(biāo)題化合物(20.16g)。靜置1天后，過濾該濾液得到第二批標(biāo)題化合物(1.42g)。將兩批產(chǎn)品合并得到白至黃白色固體的標(biāo)題化合物(21.58g，93%產(chǎn)率；經(jīng)手性HPLC的手性純度100%)。步驟2:1-(4-氨基-3-氟-苯基)-吡啶-2-酮將2-氟-4-多典苯胺(10.0g,42.2mmo1)與S-戊內(nèi)酰胺(6.27g，63.3mmo1)、Cul(0.804g，4.22mmo1)和K3P04(22.4g，105mmo1)混合。加入l，4-二氧雜環(huán)己烷(60ml),接著加入反式-1，2-二氨基環(huán)己烷(1.01ml，8.44mmo1)。加熱該混合物至回流22小時后，冷卻且用Et0Ac稀釋。將混合物經(jīng)硅膠塞濾過，用EtOAc洗脫，且將濾液減壓濃縮。粗產(chǎn)物用快速層析純化得到棕色固體的標(biāo)題化合物(3.40g，39%)。MS:APCI(AP+):209.1(M)+。步驟3:(2R，4R)-2-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨甲?；鵠-4-曱氧基-吡咯烷-l-曱酸叔丁酯向步驟(1)化合物(0.250g，1.02mmo1)在CHC13(10ml)中的溶液內(nèi)加入步驟(2)的化合物(0.212g，1.02mmo1)，EEDQ(0.302g，1.22mmo1)和三乙胺(0.213ral,1.53mmo1)。攪拌回流該溶液19小時后，冷卻到室溫并加入EtOAc。該溶液依次用10%檸檬酸水溶液，1NNaOH、水和鹽水洗滌，然后用MgS04干燥并減壓濃縮。將粗品用快速層析純化得到褐色泡沫狀的標(biāo)題化合物(0.329g,74%)。MS:APCI(AP+):436.l(M)+，(AP-)434.l(M)-。步驟4:(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺向步驟3化合物(0.329g，0.761mmo1)在無水012(:12(5ml)中的溶液內(nèi)加入TFA(5ml)。在室溫下攪拌該溶液0.5小時后，減壓濃縮得到褐色油狀的標(biāo)題化合物(0.255g,100%)。實施例2從無定形1,2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基，(2R，4R)-(9C1)合成形式A。將1.8g無定形1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R,4R)-(9C1)(依照Bigge等人在US2003/016272787的實施例150中所述制得)在100ml水中于室溫下打漿三天。過濾出固體，用50ml水洗滌且在真空下干燥過夜，得到1.44g1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1《4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)。PXRD和DSC證實該結(jié)晶形式為形式A。實施例3從形式B合成形式A將0.62g形式B(實施例4)在9.3ml曱醇和3.2ml水中于50°C下攪拌。以5。C/小時的速度將溶液冷卻到室溫。過濾出固體得到白色固體。該白色固體經(jīng)PXRD和DSC顯示為結(jié)晶形式A。實施例4從無定形1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)12-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)合成結(jié)晶形式B。將30.19g無定形1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)-苯基]-4-曱氧基-,(2R，4R)-(9C1)(依照Bigge等人在US2003/016272787的實施例150中所述制備)在275mlMeOH中加熱至回流。將175ml水加熱到80°C，慢慢加到Me0H/1，2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)溶液中。然后將該溶液以5。C/小時的速度冷卻到室溫。濾出固體，用50ml1:1的MeOH:水洗滌并在真空爐中干燥過夜，得到26.49g的1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R,4R)-(9C1)。經(jīng)PXRD和DSC測定該固體為形式B。實施例5從形式B合成形式C從形式B的1,2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R,4R)-(9C1)合成形式C。將約1Omg的1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl~<4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)與2ml乙酸乙酯置于一小瓶中。加入攪拌棒并在室溫下攪拌3周。濾出固體且空氣干燥。經(jīng)PXRD和DSC測定該固體為結(jié)晶形式C。實施例6從形式B和形式C的混合物合成形式C將52g形式B與0.5g形式C一起在400mlEt0Ac中打漿過夜。將該漿液過濾得到33.28g固體。經(jīng)由熔點及PXRD證實該固體為形式C。實施例71，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)12-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-,(2R，4R)-(9C1)的合成及隨后以形式C分離。將2g的(2R，4R)-4-甲氧基-吡咯烷-2-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-l-基)-苯基]-酰胺鹽酸鹽(按實施例1制備)與0.92ml三乙胺在17mlEtOAc中攪拌90分鐘。將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊濾過，然后用14mlEtOAc、淋洗。向反應(yīng)過濾物中加入8ml溶有0.86g4-氯苯基異氰酸酯的EtOAc的溶液，接著加入懸浮在0.25mlCH3CN中的lOmg形式C。攪拌反應(yīng)2小時，過濾且固體用6.5mlEtOAc洗滌兩次。在烘箱中將固體干燥得到2.17g1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-l(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)。經(jīng)熔點測定該固體為形式C。實施例8從形式B和形式C的混合物合成形式B在高于54。C的溫度下，將1:1的形式B和C的混合物以大于25mg/ml的濃度在EtOAc中打漿過夜。過濾該混合物得到一固體。經(jīng)DSC和PXRD測定該固體為結(jié)晶形式B。實施例9從形式C合成形式B將1.38g形式C在沒有溶劑下加熱到175。C且保溫10分鐘。將固體冷卻到室溫。經(jīng)熔點和DSC證實該固體為結(jié)晶形式B。權(quán)利要求1.1,2-吡咯烷二甲酰胺，Nl-(4-氯苯基)-^-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式。2.具有實質(zhì)上如圖1A、1B或1C中所顯示的粉末X-射線衍射圖樣的結(jié)晶形式。3.權(quán)利要求l的結(jié)晶形式，其具有含有在19.7和23.2度20處的鐠峰以及一或多個在16.l或21.9度20處的其它語峰的粉末X-射線衍射圖樣。4.權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在16.1、19.7、21.9或23.2度26處的謙峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在173.8或111.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移。5.權(quán)利要求l的結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在約18.9、約25.9、約26.0、約28.7或約34.8度2e處的i瞽峰的粉末X-射線衍射圖樣。6.7.權(quán)利要求5的結(jié)晶形式，其具有一或多個在172.9或110.Oppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移。8.1，2-吡咯烷二曱酰胺，Nl-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-曱氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式C。9.權(quán)利要求1的結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在約13.5或17.6度2e處的鐠峰的粉末X-射線衍射圖樣。10.權(quán)利要求9的結(jié)晶形式，其具有含有在13.5和17.6度26處的譜峰以及一或多個在9.2、18.3或22.5度20處的其它語峰的粉末X-射線衍射圖樣。11.權(quán)利要求9的結(jié)晶形式，其具有含有在13.5和17.6度20處的譜峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在174.3、105.4或130.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移。12.權(quán)利要求9的結(jié)晶形式，其具有含有至少一個在9.2、13.5、17.6、18.3或22.5度2e處的鐠峰的粉末X-射線衍射圖樣且具有一或多個在174.3、105.4或130.3ppm處的固態(tài)NMR化學(xué)位移。13.組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載劑，以及治療有效量的權(quán)利要求2的結(jié)晶形式或其混合物。14.權(quán)利要求13的組合物，其進(jìn)一步包含下列藥劑的一或多種a)非甾體抗炎藥；b)凝血酶抑制劑；c)因子VIIa抑制劑；d)血小板聚集抑制劑；e)維生素K拮抗劑；f)GPIIMIIa拮抗劑；g)類肝素；和h)血栓溶解劑或纖維蛋白溶解劑。15.用治療有效量的權(quán)利要求2的結(jié)晶形式或其混合物治療哺乳動物下列疾病的方法靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級深靜脈血栓形成、次級深靜脈血栓形成、癌癥、膿毒癥、糖尿病或與心血管疾病相關(guān)的血栓栓塞。全文摘要本發(fā)明公開了1，2-吡咯烷二甲酰胺，N1-(4-氯苯基)-N2-[2-氟-4-(2-氧代-1(2H)-吡啶基)苯基]-4-甲氧基-，(2R，4R)-(9C1)的結(jié)晶形式A、B和C。這些結(jié)晶形式的特征在于它們的粉末X-射線衍射、固態(tài)NMR及其制備方法和含有相同物質(zhì)的藥物組合物，所述藥物組合物可用于治療急性、亞急性或慢性血栓性障礙，包括治療靜脈血栓形成、動脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗塞、腦梗塞、再狹窄、動脈粥樣硬化、心絞痛、初級和次級深靜脈血栓形成、與心血管疾病相關(guān)的血栓栓塞，包括但不限于，急性冠狀動脈綜合征、心房纖顫、心瓣膜置換和深靜脈血栓形成。本發(fā)明結(jié)晶形式也可以用于治療癌癥、膿毒癥和糖尿病。文檔編號C07D401/12GK101146792SQ200680009365公開日2008年3月19日申請日期2006年3月13日優(yōu)先權(quán)日2005年3月24日發(fā)明者B·M·薩馬斯,D·C·弗里澤申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司