專利名稱：：用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物本發(fā)明涉及抑制或調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)激酶活性的吡唑化合物、所述化合物在治療或預(yù)防由所述激酶還提供了含有所述化合物的藥物組合物和新的化學(xué)中間體。發(fā)明背景負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)傳導(dǎo)過程的蛋白激酶構(gòu)成了一個(gè)結(jié)構(gòu)上相關(guān)的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S，(1995)TheProteinKinaseFactsBookIandII.AcademicPress,SanDiego，CA)。激酶可以根據(jù)其磷酸化的底物(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨l蘇氨酸、脂類等)而分成不同的家族。已經(jīng)鑒定出了通常對(duì)應(yīng)于各個(gè)激酶家族的序列模體(例如，Hanks,S.K.，Hunter,T.，F(xiàn)ASEBJ"9:576-596(1995);Knighton等人，Science,253:407-414(1991);Hiles等人，Cell,70:419-429(1992);Kunz等人，Cell,73:585-596(1993);Garcia-Bustos等人，EMBOJ.,13:2352-2361(1994))。蛋白激酶可根據(jù)其調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)進(jìn)行表征。這些機(jī)制包括，例如，自身磷酸化作用、通過其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸化作用、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交互作用、蛋白質(zhì)-脂類交互作用和蛋白質(zhì)-多核苷酸交互作用。一種蛋白激酶可能會(huì)受到一個(gè)以上機(jī)制的調(diào)節(jié)。激酶通過將磷^團(tuán)添加至靶蛋白來(lái)調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞過程，包括但不限于增殖、分化、細(xì)胞凋亡、運(yùn)動(dòng)性、轉(zhuǎn)錄、翻譯和其它發(fā)信號(hào)過程。這些磷酸化事件起著調(diào)節(jié)或調(diào)控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF開關(guān)的作用。靶蛋白響應(yīng)各種細(xì)胞外信號(hào)(激素、神經(jīng)遞質(zhì)、生長(zhǎng)和分化因子等)、細(xì)胞周期事件、環(huán)境或營(yíng)養(yǎng)脅迫等而發(fā)生磷酸化作用。合適的蛋白激酶在信號(hào)通路中的作用是激活或滅活(直接地或間接地)例如代謝酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子。由蛋白質(zhì)磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信號(hào)已經(jīng)涉及許多疾病，包括，例如炎癥、癌、變態(tài)反應(yīng)/哞喘、免疫系統(tǒng)的疾病和病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥，以及血管生成。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶真核細(xì)胞分裂的過程可被廣義地分成稱為Gl、S、G2和M的一系列連續(xù)的時(shí)相。已經(jīng)證實(shí)，通過細(xì)胞周期不同時(shí)相的正確進(jìn)程關(guān)鍵依賴于被稱為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)的蛋白質(zhì)家族和稱為細(xì)胞周期蛋白的不同組的其同源蛋白伙伴的空間和時(shí)間上的調(diào)控。Cdks是cdc2(也4皮稱為cdkl)的同源絲氨酸-蘇氨酸激酶蛋白質(zhì)，其在序列依賴性背景的不同多肽的磷酸化作用中能夠利用ATP作為底物。細(xì)胞周期蛋白是一個(gè)以包含大約100個(gè)氨基酸的同源區(qū)為特征的蛋白質(zhì)家族，該同源區(qū)被稱為"細(xì)胞周期蛋白盒，，，其用于同特異性cdk伙伴蛋白質(zhì)結(jié)合和定義選擇性。各種cdks和細(xì)胞周期蛋白在整個(gè)細(xì)胞周期的表達(dá)水平、降解速率和活化水平的調(diào)節(jié)導(dǎo)致一系列cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的循環(huán)形成，其中cdks為酶促活化。這些復(fù)合物的形成經(jīng)由不連續(xù)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)控制傳代，由此使細(xì)胞分裂的過程能夠繼續(xù)。在給定的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)不能滿足必要的生物化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，即無(wú)法形成必需的cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物，可導(dǎo)致細(xì)胞周期中止和/或細(xì)胞凋亡。異常的細(xì)胞增殖，如癌中所顯示，?？蓺w因于正確的細(xì)胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一種使異常分裂的細(xì)胞停止分裂和/或被殺死的方法。cdks和cdk復(fù)合物的多樣性以及它們?cè)诮閷?dǎo)細(xì)胞周期中的決定性角色，提供了基于所定義的生物化學(xué)理論來(lái)選擇的廣譜的潛在治療靶標(biāo)。從細(xì)胞周期的Gl期到S期的進(jìn)程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通過與D和E型細(xì)胞周期蛋白成員的結(jié)合而調(diào)節(jié)。D型細(xì)胞周期蛋白似乎有助于不通過Gl限制點(diǎn)進(jìn)行傳代，而cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物是從Gl到S期轉(zhuǎn)換的關(guān)鍵。隨后通過S期和進(jìn)入G2的進(jìn)程被認(rèn)為需要cdk2/細(xì)胞周期蛋白A復(fù)合物。有絲分裂，和觸發(fā)它的G2到M期的轉(zhuǎn)換，兩者均受到cdkl及A和B型細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的調(diào)節(jié)。在Gl期，視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Rb)和相關(guān)的袋狀蛋白(pocketprotein)例如pl30,是cdk(2、4和6)/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的底物。通過G1的進(jìn)程由于Rb和p130被cdk(4/6)/細(xì)胞周期蛋白-D復(fù)合物過度磷酸化從而失活而部分地促進(jìn)。Rb和p130的過度磷酸化造成轉(zhuǎn)錄因子例如E2F的釋放，并因此導(dǎo)致通過Gl和進(jìn)入S期的進(jìn)程所必需的基因，例如細(xì)胞周期蛋白E的基因的表達(dá)。細(xì)胞周期蛋白E的表達(dá)促進(jìn)cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物的形成，其通過Rb的進(jìn)一步磷酸化作用而放大或維持E2F水平。cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物也磷酸化其它DNA復(fù)制所需的蛋白質(zhì)，例如NPAT,其涉及組蛋白生物合成。Gl的進(jìn)程和G1/S的轉(zhuǎn)換也受到包含在cdk2/細(xì)胞周期蛋白E途徑中的有絲分裂原刺激的Myc途徑的調(diào)節(jié)。Cdk2還經(jīng)由p21水平的p53調(diào)節(jié)與p53介導(dǎo)的DNA損傷應(yīng)答途徑有聯(lián)系。p21為cdk2/細(xì)胞周期蛋白E的蛋白抑制劑，因此能夠阻斷或延遲G1/S轉(zhuǎn)換，cdk2/細(xì)胞周期蛋白E復(fù)合物因此可表示來(lái)自Rb、Myc和p53途徑的生物化學(xué)刺激在一定程度上被整合的點(diǎn)。因此Cdk2和/或cdk2/細(xì)胞周期蛋白E靶點(diǎn)。cdk3在細(xì)胞周期中的確切角色并不清楚。目前為止還沒有同源的細(xì)胞周期蛋白伙伴被鑒定，但是cdk3的顯性負(fù)調(diào)節(jié)形式延遲Gl期細(xì)胞，因此暗示cdk3具有調(diào)節(jié)Gl/S轉(zhuǎn)換的作用，雖然大多數(shù)的cdks參與細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，但有證據(jù)表明某些cdk家族成員參與了其它生物化學(xué)過程。以cdk5為例，它是神經(jīng)元正確發(fā)育所必需的，而且也參與了幾種神經(jīng)元的蛋白質(zhì)例如Tau、NUDE-1、synapsinl、DARPP32和Muncl8/SyntaxinlA復(fù)合物的磷酸化作用。神經(jīng)元的cdk5通常通過與p35/p39蛋白質(zhì)的結(jié)合而活化。然而，Cdk5活性可通過結(jié)合p25(一種p35的截短類型)來(lái)去調(diào)節(jié)。p35到p25的轉(zhuǎn)化和隨后cdk5活性的去調(diào)節(jié)可由局部缺血、興奮性中毒和P-淀粉樣肽誘發(fā)。因而p25已經(jīng)牽涉到神經(jīng)變性性疾病例如阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，因此作為針對(duì)這些疾病的治療靼點(diǎn)引起了人們的興趣。Cdk7是一種具有cdc2CAK活性并且結(jié)合細(xì)胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鑒定為TFIIH轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端結(jié)構(gòu)域(CTD)活性。這和由Tat介導(dǎo)的生物化學(xué)途徑的HIV-1轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)有關(guān)。Cdk8結(jié)合細(xì)胞周期蛋白C并參與RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同樣地，cdk9/細(xì)胞周期蛋白-Tl復(fù)合物(P-TEFb復(fù)合物)參與RNA聚合酶II對(duì)延伸的控制。HIV-1基因組通過病毒反式作用因子Tat經(jīng)由其與細(xì)胞周期蛋白Tl的交互作用的轉(zhuǎn)錄活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb復(fù)合物是抗病毒治療的潛在耙點(diǎn)。在分子水平上，cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物活性的介導(dǎo)需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一組cdk活化激酶(CAK)和/或諸如weel、Mytl和Mikl的激酶來(lái)完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP來(lái)完成。Cdk/細(xì)胞周期蛋白復(fù)合物的活性可進(jìn)一步由兩個(gè)家族的內(nèi)源性細(xì)胞蛋白質(zhì)抑制劑調(diào)節(jié)Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特異性地結(jié)合cdk4和cdk6。P16i^(也被稱為MTS1)是潛在的肺瘤抑制基因，其在大量原發(fā)癌中發(fā)生突變或缺失。Kip/Cip家族包含諸如p21Cip1'wafl、p27腳1和p57叫2等蛋白質(zhì)。如先前所討論的，p21被p53誘導(dǎo)且能夠滅活cdk2/細(xì)胞周期蛋白(E/A)和cdk4/細(xì)胞周期蛋白(D1/D2/D3)復(fù)合物。在乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌中已經(jīng)觀察到非典型的低水平p27表達(dá)。相反，細(xì)胞周期蛋白E在實(shí)體瘤中的過表達(dá)顯示與患者預(yù)后不良相關(guān)。細(xì)胞周期蛋白Dl的過表達(dá)與食道癌、乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌相關(guān)。上面已概述了Cdks及其相關(guān)蛋白質(zhì)在增殖細(xì)胞中協(xié)調(diào)和驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期的關(guān)鍵性角色。還描述了一些其中cdks起關(guān)鍵作用的生化途徑。因此，開發(fā)一種采用靶向一類cdks或特定cdks的治療法來(lái)治療增殖疾病如癌癥的單一療法可能是非常需要的。還可以考慮將cdk抑制劑用于治療其它病癥例如病毒感染、自身免疫疾病和神經(jīng)變性疾病。當(dāng)與現(xiàn)存的或新的治療劑組合治療時(shí)，靶向Cdk的治療在前述疾病的治療中也可提供臨床益處。以Cdk為把點(diǎn)的抗癌治療可能具有優(yōu)于多種現(xiàn)有抗腫瘤劑的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樗鼈儾慌cDNA直接作用，因此降低了繼發(fā)腫瘤發(fā)展的危險(xiǎn)。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶，在人類中以兩種廣泛表達(dá)的同種型存在(GSK3a&卩GSK3P)。GSK3參與胚胎發(fā)育、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、微管動(dòng)力學(xué)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性和細(xì)胞凋亡。因而GSK3涉及疾病狀態(tài)的進(jìn)程，例如糖尿病、癌、阿爾茨海默病、中風(fēng)、癲癇、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病和/或頭部外傷。系統(tǒng)發(fā)育的GSK3與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)密切相關(guān)。被GSK3識(shí)別的肽底物共有序列為(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X為任意氨基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分別是磷酸化絲氨酸和磷酸化蘇氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一個(gè)絲氨酸或蘇氨酸。第(n+4)位的磷酸-絲氨酸或磷酸-蘇氨酸是啟動(dòng)GSK3以得到最大底物轉(zhuǎn)換所必需的。GSK3a在Ser21，或GSK3卩在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突變和肽竟?fàn)幯芯恳呀?jīng)引出了GSK3磷酸化的N末端通過自動(dòng)抑制機(jī)制能夠與磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)竟?fàn)幍哪Ｐ?。也有資料提出GSK3a和GSK卩可以分別由酪氨酸279和216的磷酸化作用進(jìn)行精細(xì)地調(diào)節(jié)。這些殘基向Phe的突變引起體內(nèi)激酶活性的降低。GSK3卩的X射線晶體結(jié)構(gòu)有助于揭示GSK3激活和調(diào)節(jié)的所有方面。GSK3構(gòu)了哺乳動(dòng)物胰島素應(yīng)答途徑的一部分且能夠磷酸化和因此滅活糖原合成酶。由此，通過抑制GSK3而增量調(diào)節(jié)糖原合成酶活性并由此增量調(diào)節(jié)糖原合成已被視為對(duì)抗II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的可能手段，該病癥是一種其中機(jī)體組織變得對(duì)胰島素刺激有耐受性的病癥。肝、脂肪或肌肉組織中的細(xì)胞對(duì)胰島素的應(yīng)答被結(jié)合于細(xì)胞外胰島素受體的胰島素觸發(fā)。它造成胰島素受體底物(IRS)蛋白質(zhì)的磷酸化和隨后向細(xì)胞膜的募集。IRS蛋白質(zhì)的進(jìn)一步磷酸化啟動(dòng)了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)向細(xì)胞膜的聚集，其能夠釋放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸。它促進(jìn)3-肌醇磷脂依賴性蛋白質(zhì)激酶l(PDKl)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那里PDK1激活PKB。PKB能分別通過Ser9或ser21的磷酸化來(lái)磷酸化并借此抑制GSK3a及/或GSKP。GSK3的抑制接著觸發(fā)糖原合成酶活性的上調(diào)。能抑制GSK3的治療劑因此能夠誘發(fā)類似于在胰島素刺激中觀察到的那些細(xì)胞應(yīng)答。GSK3的另一個(gè)體內(nèi)底物是真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成起始因子2B(elF2B)。elF2B通過磷酸化而失活，因此能夠抑制蛋白質(zhì)生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通過"哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白"(mTOR)的失活，可上調(diào)蛋白質(zhì)生物合成。最后，有一些通過促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶l(MAPKAP-Kl或RSK)磷酸化而調(diào)節(jié)GSK3活性的證據(jù)。這些資料提示GSK3活性可受到細(xì)胞分裂、胰島素及氮基酸刺激的調(diào)控。已知GSK3卩也是脊推動(dòng)物Wnt信號(hào)途徑中的一種重要成分。已經(jīng)證實(shí)這條生物化學(xué)途徑對(duì)于正常胚胎發(fā)育很重要且可調(diào)節(jié)正常組織中的細(xì)胞增殖。GSK3對(duì)于Wnt刺激的應(yīng)答是被抑制。這可導(dǎo)致GSK3底物例如Axin、腺瘤性結(jié)腸息肉病(APC)的基因產(chǎn)物和p-連環(huán)蛋白的去磷酸化。Wnt途徑的異常調(diào)節(jié)與許多癌有關(guān)。APC和/或p-連環(huán)蛋白中的突變常見于結(jié)腸直腸癌和其它的腫瘤中。P-連環(huán)蛋白也已顯示出在細(xì)胞附著中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上調(diào)節(jié)細(xì)胞附著過程。除了已描述的生化途徑外，也有GSK3通過細(xì)胞周期蛋白Dl的磷酸化來(lái)參與細(xì)胞分裂的調(diào)節(jié)、參與轉(zhuǎn)錄因子例如c-Jun、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白a(C/EBPa)、c-Myc和/或其它底物如激活T細(xì)胞核因子(NFATc)、熱休克因子-l(HSF-l)和c-AMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白(CREB)的磷酸化的資料。GSK3還顯示出在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中起作用，雖然有組織特異性。GSK3經(jīng)由促細(xì)胞凋亡機(jī)理在調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡中的作用可能與其中可發(fā)生神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的醫(yī)學(xué)病癥密切相關(guān)。這些病癥的例子是頭部外傷、中風(fēng)、癲癇、阿爾茨海默病和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底核變性和皮克氏病。在體外已經(jīng)證實(shí)GSK3能夠過度磷酸化微管體相關(guān)蛋白Tau。Tau的過度磷酸化破壞了它與微管的正常結(jié)合，而且可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Tau微絲的形成。據(jù)信這些微絲的不斷蓄積可最終導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙和變性。因此通過抑制GSK3來(lái)抑制Tau的磷酸化可提供一種限制和/或預(yù)防神經(jīng)變性效應(yīng)的方法。彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)細(xì)胞周期的進(jìn)程是由細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)的。p27KIPl是細(xì)胞周期調(diào)控中關(guān)鍵的CDKi，其降解是G1/S的轉(zhuǎn)換所必需的。盡管在增殖的淋巴細(xì)胞中缺乏p27KIPl的表達(dá)，但已經(jīng)報(bào)道了一些侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤顯示出反常的p27KIPl染色。在此類型的淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)了p27KIPl異常的高表達(dá)。在單變量及多變量分析中，這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性分析顯示，在此類型肺瘤中高水平的p27KIPl的表達(dá)是不良的預(yù)后指標(biāo)。這些結(jié)果顯示彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)中有異常的p27KIPl表達(dá)，具有不良的臨床特征，提示通過與其它細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子蛋白的交互作用可導(dǎo)致該異常的p27KIPl蛋白質(zhì)失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul;80(9):1427-34.p27KIPl在彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤中異常表達(dá)并且與不良的臨床結(jié)果有關(guān)。SaezA，SanchezE，Sanchez國(guó)BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE,CamachoFI，Martinez國(guó)MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology,VirgendelaSaludHospital,Toledo,Spain.)慢性淋巴細(xì)胞白血病B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)是西半球最常見的白血病，且每年約有10，000個(gè)新病例被診斷(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPA:Cancerstatistics,1997.Ca.Cancer.J.Clin.47:5，(1997))。相對(duì)于其它形式的白血病，CLL的總的預(yù)后良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。與先前使用的以烷化劑為基礎(chǔ)的治療相比，加入氟達(dá)拉濱作為CLL癥狀患者的起始治療可導(dǎo)致較高比率的完全響應(yīng)(27%對(duì)3%)和無(wú)進(jìn)展的存活期(33對(duì)17個(gè)月)。雖然在治療后達(dá)到臨床上的完全響應(yīng)是改進(jìn)CLL存活率的最初步驟，但多數(shù)患者并未達(dá)到完全緩解或?qū)Ψ_(dá)拉濱沒有反應(yīng)。再者，所有用氟達(dá)拉濱治療的CLL患者最后都復(fù)發(fā)，因而使其只能用作單純的舒緩性藥劑(RaiKR，PetersonB，EliasL,Sh印herdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCA:Arandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88:141a，1996(摘要552,suppl1)。因此，如果想實(shí)現(xiàn)該疾病治療的進(jìn)一步改進(jìn)，必需鑒定具有補(bǔ)充氟達(dá)拉濱的細(xì)胞毒性和去除由固有的CLL耐藥性因子誘發(fā)的耐藥性的新作用機(jī)制的新藥劑。關(guān)于CLL患者對(duì)治療反應(yīng)較差和不良存活率的研究得最為廣泛的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)測(cè)因子是異常的p53功能，其以點(diǎn)突變或染色體17pl3缺失為特征。的確，事實(shí)上對(duì)烷化劑或嘌呤類似物的治療沒有反應(yīng)已在那些具有異常p53功能的CLL患者的多種單一機(jī)構(gòu)的病例系列中被證明。一種有能力克服與CLL的p53突變有關(guān)的抗藥性的治療劑的引入，將可能為成為該病治療的重要進(jìn)步。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑福拉利多(flavopiridol)和CYC202在體外可誘發(fā)來(lái)自B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-CLL)的惡性細(xì)胞的凋亡。福拉利多給藥造成對(duì)caspase3活性的刺激和p27(kipl)的caspase-依賴性的分解，p27是一種細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控因子，其在B-CLL中it^達(dá)。(Blood.1998Nov15;92(10):3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase誦3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，F(xiàn)uchsEJ，LehmanTA，NguyenPL,FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。現(xiàn)有技術(shù)來(lái)自DuPont的WO02/34721公開了一種作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的茚并ll，2-c吡唑-4-酮，來(lái)自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亞磺跣基-和磺?；吝虿?，4-b-吡咬作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的用途。同樣來(lái)自BristolMyersSquibb的WO00/62778公開了一種蛋白酪氨酸激酶抑制劑。來(lái)自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-雜芳基-嘧咬及其制備、包含它們的藥物組合物和其作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑的用途以及其在治療增殖性疾病例如癌癥、白血病、牛皮癬等中的用途。來(lái)自Agouron的WO99/21845描述了一種用于抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK),例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。該發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物的治療或預(yù)防用途，和通過給予有效量的該化合物來(lái)治療惡性病和其它疾病的方法。來(lái)自Agouron的WO01/53274公開了一種作為CDK激酶抑制劑的化合物，其可包含連接到含N雜環(huán)基團(tuán)的被酰胺取代的苯環(huán)。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公開了一種作為蛋白激酶抑制劑的3-氨基羰基-2-酰胺基-漆吩衍生物。來(lái)自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公開了通過抑制蛋白化合物。Agouron的化合物具有直接地或經(jīng)由CH=CH或CH-N基團(tuán)連接至吲唑環(huán)的3-位的芳基或雜芳基環(huán)。WO00/39108和WO02/00651(兩者皆屬于DuPont醫(yī)藥)描述了雜環(huán)化合物，它是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制劑。據(jù)稱該化合物可用作抗凝血?jiǎng)┗蛴糜陬A(yù)防血栓栓塞癥。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公開了作為Xa因子抑制劑的不同組的雜環(huán)化合物。公開和例舉了一些l-取代的吡喳甲酰胺類化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均屬于Allergan)各自公開了用于治療包括癌在內(nèi)的各種過度增殖疾病的具有類視色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一種用于治療心血管疾病的^J^-二羧酸化合物。雖然一般性地提及了吡唑類，但在此份文件中沒有吡唑的特定實(shí)施例。WO97/03071(KnollAGV^開了一種用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥的雜環(huán)基-甲酰胺衍生物。一般性地提及了吡唑作為雜環(huán)基的例子，但是沒有公開或例舉具體的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作為蛋白酪氨酸磷酸酶的調(diào)節(jié)劑的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公開了一種用于治療神經(jīng)病癥的大麻堿(cannabinoid)受體調(diào)節(jié)劑吡唑3-酰胺。其中描迷了(第15頁(yè))該化合物可被用于癌癥化療中，但并不清楚該化合物作為抗癌劑是否有效或其是否為了其它目的而給藥。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公開了可用于治療多種疾病的大麻喊受體調(diào)節(jié)劑。所預(yù)見的主要用途為治療呼吸疾病，盡管提及了癌的治療。WO01/02385(AventisCropScience)公開了作為殺真菌劑的l-(喹啉-4-基)-lH-吡唑衍生物。其中公開了作為合成中間體的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公開了作為載脂蛋白B分泌抑制劑的包含1-取代的吡唑基團(tuán)的酰胺。據(jù)稱該化合物可用于治療高血脂等病癥。WO2004/000318(CellularGenomics)公開了作為激酶調(diào)節(jié)劑的各種氨基-取代的單環(huán)類。無(wú)吡唑類的例舉化合物。發(fā)明概述成酶激酶-3(GSK3)抑制或調(diào)節(jié)活性的化合物，并且預(yù)計(jì)其可用于預(yù)防或治療由激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。因此，例如，預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將可用于減輕或降低癌癥的發(fā)生率。第一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中W選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基團(tuán)R0，(e)基團(tuán)Rla;(f)基團(tuán)Rlb;(g)基團(tuán)Rlc;(h)基團(tuán)Rld;和(j)2，6國(guó)二氟苯基氨基；W為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Ci8烴基，所述取代基選自氟、羥基、氰基；C"烴氧基、氨基、單-或二-d-4烴基M和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的l或2個(gè)碳原子可以任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、SOj的原子或基團(tuán)代替；R"選自環(huán)丙基-絲-甲基；呋喃基；苯并異噁唑基；曱基異噁喳基；2-單取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲氧基、乙M、氟、氯和二氟甲IL^;糾是Rla不是2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基；R"選自四氫呋喃基；和單-取代和二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自氟；氯；甲氧基；乙氧基和曱基磺?；?；Rk選自；苯并異嗜、哇基；含有一或二個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)和^^有一或二個(gè)氮雜原子環(huán)成員的六-元雜芳基環(huán)，在每種情況中雜芳基環(huán)任選地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲氧基甲基、二甲基氛基甲基和二氟曱氧基的取代基取代的苯基；條件是Rla不是2，6-二氟苯基；R"為基團(tuán)Rle-(CH2)nCH(CN)-，其中n為0-2且R"為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R^和R"各自為氫或甲基；并且其中A.如果R1為(a)2，6-二氯苯基且Rh和R2b皆為氫；則W可選自(i)基團(tuán)其中R9選自C(0)NRsR6;C(0)-R"和2-嘧^&，其中R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、氛基和甲氡基的取代基取代的C"烷基；和R11，其中R"為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和氰基的取代基取代的C"烷基；其中R"選自甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-腺嚷基和l-吡咯烷基；(iv)下式的被取代的3-吡t基或4-吡咬基(ii)基團(tuán)其中1112為<:2-4烷基;(iii)基團(tuán)其中基團(tuán)R"在用星號(hào)標(biāo)記的價(jià)鍵的間位或?qū)ξ磺疫x自曱基、甲基磺?；?、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、l-甲基-4-哌溱基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-Cw烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基；和(v)選自2-吡溱基、5-嘧錄、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺?；鵡J^-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫吡喃-4-基、4，4-二氟環(huán)己基和3，5-二甲基異噁唑-4-基的基團(tuán)；和B.如果R1為(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b皆為氫；則R3可選自(vi)l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基M乙氧基)-環(huán)己基；和N-取代的其中N-取代基選自氰基甲基和氰基乙基；和(vii)基團(tuán)其中R"如上文所定義；和C.如果W為(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、曱基和甲氡基；且Rh和R"皆為氫；則113可選自本文所定義的基團(tuán)(ii)、(xi)、(xii)和(xiii);和(viii)4-旅咬基和l-甲基-4-哌咬基；(ix)四氫吡喃-4-基；和(x)基團(tuán)其中W為d-4烷基；D.如果Ri為(d)基團(tuán)RG,其中R。為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C^烴基，所述取代基選自氟、羥基、氰基；C"烴氧基、氨基、單-或二-d-4烴基氨基，和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、S02的原子或基團(tuán)代替；則R3可選自(xi)基團(tuán)其中R"為除了cl4烷基之外的未被取代的烴基；具有一個(gè)或多個(gè)取代基的被取代的d_4烴基，所述取代基選自氟、氯、羥基、甲基磺?；?、M、曱M、NR5R6和含有至多二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的4-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)；基團(tuán)NR5R6，其中W和R6選自氫和d-4烷基、d-2烷氧基和Cm烷氧基-Cw烷基，條件是RS和I^中不超過一個(gè)是d-2烷氧基，或NR5R6形成含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基取代；含有一或二個(gè)選自N、S和O的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)NRSF^取代的五或六元雜芳基；任選地被甲基、甲氧基、氟、氯、氰基或基團(tuán)NRSRe取代的苯基；*<:3.6環(huán)烷基；和含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)曱基取代；和(xii)基團(tuán)其中R^為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、Cw環(huán)烷基、氧雜-C"環(huán)烷基、氰基、曱氧基和NRS^的取代基取代的C"烷基，條件是當(dāng)存在基團(tuán)NR5R6時(shí)，RU所連接的氧原子與基團(tuán)NRSl^之間存在至少二個(gè)碳原子；和E.如果Ri為(e)基團(tuán)R"且R"和R"皆為氫，則RS可為(xiii)基團(tuán)和F.如果W為(f)基團(tuán)R化且Rh和R化皆為氫，則W可為(xiv)甲基;和G.如果Ri為(g)基團(tuán)Rk且Rh和R"皆為氫，則W可為(xv)基團(tuán)H.如果Ri為(h)基團(tuán)Rld,則W為基團(tuán)-Y-R33，其中Y為價(jià)鍵或長(zhǎng)度為1、2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈且R"選自氫和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；J.如果W為(j)2，6-二氟苯基氨基，且R"和ieb皆為氫；則W可為K.如果W為2，6-二氯苯基并且(k)Rh為甲基且R"為氫，或者()Rh為氫且R2b為甲基；則R3可為4-哌咬基團(tuán)；或其鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物和N-氧化物。本發(fā)明尤其還提供了用于預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要其的個(gè)體施用本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩p輕或降低由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)需要其的個(gè)體施用本甲基；和文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。在哺乳?dòng)物中治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩５募膊』虿“Y的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。在哺乳?dòng)物中治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩Ｔ诓溉閯?dòng)物中減輕或降低包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩Ｒ种萍?xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與抑制激酶的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔锝佑|.調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法，該方法通過用本文所定義的式糖原合成酶激酶-3的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。用于預(yù)防或治療本文所述的疾病狀態(tài)的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩１疚乃x的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔镌谥苽渌幬镏械挠猛?，其中所述藥物用于一種或多種本文所定義的用途。包含本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔锖涂伤幱幂d體的藥物組合物。包含本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔锖涂伤幱幂d體的藥物組合物，其為適于口服施用的形式。用于以水性溶液形式施用的藥物組合物，所述藥物組合物包含在水中的溶解度大于25mg/ml、通常大于50mg/ml且優(yōu)選大于100mg/ml的鹽形式的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩Ｓ迷谒幬镏械谋疚乃x的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。診斷和治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患的疾病進(jìn)行的治療敏感的疾病或病癥；和(ii)在因此顯示患者的疾病或病癥是敏感性的情況下，然后給患者施用本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔铩１疚乃x的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔镌谥苽渌幬镏械挠猛?，所述藥物用于在已?jīng)被篩選并且已經(jīng)被確定患有疾病或病癥或具有罹患疾病或病癥的危險(xiǎn)的患者中治療或預(yù)防疾病狀態(tài)或病癥，所進(jìn)行的治療敏感。用于在哺乳動(dòng)物中抑制肺瘤生長(zhǎng)的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(例如在哺乳動(dòng)物中)的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。在哺乳?dòng)物(例如人)中抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物(例如人)施用抑制胂瘤生長(zhǎng)有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔?。抑制腫瘤細(xì)胞(例如存在于哺乳動(dòng)物如人中的腫瘤細(xì)胞)生長(zhǎng)的方法，該方法包括使腫瘤細(xì)胞與抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的本文所定義的式(I)或其任何亞組或?qū)嵤├幕衔锝佑|。用于上述任何用途和方法且如本文其它部分所述的本文所定義的化合物。一般的優(yōu)選含義和定義在本部分中，與在本申請(qǐng)的所有其它部分中一樣，除非上下文另有說明，否則對(duì)式(I)化合物的提及包括本文所定義的式(I)的所有亞組，且術(shù)語(yǔ)'亞組，包括本文所定義的所有優(yōu)選含義、實(shí)施方案、實(shí)施例和具體化合物。此外，對(duì)式(I)化合物和其亞組的提及包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和被保護(hù)的形式，如下述所討論優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物，且更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物。除非上下文另有說明，否則下文的一般的優(yōu)選含義和定義將適用于R1至R"中的每一個(gè)以及它們的各種亞組、亞-定義、例子和實(shí)施方案。除非上下文另有要求，否則本文中任何對(duì)式(I)的提及也將涉及式(I)范圍內(nèi)的任何化合物亞組和其任何優(yōu)選含義和例子。除非上下文另有說明，否則對(duì)本文所用的"碳環(huán)"和"雜環(huán)"基團(tuán)的提及既包括芳族環(huán)系，又包括非芳族環(huán)系，因此，例如，術(shù)語(yǔ)"碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)"在其范圍內(nèi)包括芳族的、非芳族的、不飽和的、部分飽和的和完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系。一般而言，這類基團(tuán)可以是單環(huán)的或二環(huán)的，可以含有例如3-12個(gè)環(huán)成員，更通常是5-10個(gè)環(huán)成員。單環(huán)基團(tuán)的例子是含有3、4、5、6、7和8個(gè)環(huán)成員、更通常是3-7個(gè)、優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)。二環(huán)基團(tuán)的例子是含有8、9、10、11和12個(gè)環(huán)成員、更通常是9或10個(gè)環(huán)成員的那些。碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是具有5-12個(gè)環(huán)成員、更通常是5-10個(gè)環(huán)成員的芳基或雜芳基。本文所用的術(shù)語(yǔ)"芳基"指的是具有芳族特征的碳環(huán)基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)"雜芳基"在本文中用于表示具有芳族特征的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"和"雜芳基"包括其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是非芳族的多環(huán)(例如二環(huán))環(huán)系，條件是至少一個(gè)環(huán)是芳族的。在這類多環(huán)體系中，基團(tuán)可以通過芳族環(huán)或通過非芳族環(huán)連接。芳基或雜芳基可以是單環(huán)或二環(huán)基團(tuán)，可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的基團(tuán)R"取代。術(shù)語(yǔ)"非芳族基團(tuán)"包括沒有芳族特征的不飽和環(huán)系、部分飽和的和完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)環(huán)系。術(shù)語(yǔ)"不飽和的，，和"部分飽和的"指的是其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有共用一個(gè)以上價(jià)鍵的原子、即環(huán)含有至少一個(gè)重鍵例如c=c、OC或N=C鍵的環(huán)。術(shù)語(yǔ)"完全飽和的，，和"飽和的"指的是其中環(huán)原子之間不存在重鍵的環(huán)。飽和的碳環(huán)基團(tuán)包括下文所定義的環(huán)烷基。部分飽和的碳環(huán)基團(tuán)包括下文所定義的環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。環(huán)烯基的其它例子有環(huán)己烯基。雜芳基的例子有含有5-12個(gè)環(huán)成員、更通常是5-10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)和二環(huán)基團(tuán)。雜芳基可以是例如五元或六元單環(huán)或由稠合的五和六元環(huán)或兩個(gè)稠合的六元環(huán)或者作為一個(gè)另外的例子由兩個(gè)稠合的五元環(huán)形成的二環(huán)結(jié)構(gòu)。每個(gè)環(huán)可以含有至多約4個(gè)雜原子，所述雜原子通常選自氮、硫和氧。通常雜芳基環(huán)含有至多4個(gè)雜原子，更通常含有至多3個(gè)雜原子，更通常含有至多2個(gè)、例如l個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可能是堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或者基本上是非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。一般而言，包括環(huán)的任何M取代基在內(nèi)的雜芳基中存在的堿性氮原子數(shù)小于五元雜芳基的例子包括但不限于吡咯、呋喃、瘞吩、咪唑、呋咱、嗜、喳、t港二峻、，懲三哇、異5惡峻、漆峻、異漆峻、吡嗤、三峻和四唾基團(tuán)。六元雜芳基的例子包括但不限于吡啶、吡嗪、峻溱、嘧啶和三漆。二環(huán)雜芳基可以是例如選自以下的基團(tuán)a)與含有l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與含有l(wèi)或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的吡溱環(huán)；g)與含有i或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；h)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的^悉唑環(huán)；i)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異惡唑環(huán)；j)與含有i或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的瘞唑環(huán)；k)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的異蓉唑環(huán)；1)與含有l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的漆呤環(huán)；m)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的呔喃環(huán)；n)與含有l(wèi)、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和o)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5-或6-元環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。二環(huán)雜芳基的一個(gè)亞組由以上(a)至(e)和(g)至(o)組成。含有與另一個(gè)五元環(huán)稠合的五元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體例子包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,l-b瘞唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并l，2-a咪唑)。含有與五元環(huán)稠合的六元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體例子包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并I唑、異苯并惡唑、苯并異惡唑、苯并噻唑、苯并異漆唑、異苯并呋喃、吲哚、異吲哚、中氮茚、二氫吲咪、二氫異吲咮、嘌呤(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧梵(例如吡唑并[1，5-a嘧咬)、三唑并嘧啶(例如l，2，4三唑并[l，5-a嘧咬)、苯并間二氧雜環(huán)戊烯和吡唑并吡咬(例如吡唑并[l，5-a吡咬)基團(tuán)。含有兩個(gè)稠合的六元環(huán)的二環(huán)雜芳基的具體例子包括但不限于全啉、異全啉、色滿、苯并二氫噻喃(thiochroman)、色烯、異色烯、色滿、異色滿、苯并二嚙烷、全噪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞溱、萘啶和蝶咬基團(tuán)。雜芳基的一個(gè)亞組包括吡M、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁哇基、噁二哇基、i懲三唑基、異唾、哇基、噢唑基、異蓉唑基、吡哇基、吡嗪基、鈦溱基、嘧咬基、三溱基、三唑基、四唑基、會(huì)啉基、異會(huì)啉基、苯并呋喃基、苯并逸吩基、色滿基、苯并二氫噢喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異巧惡唑、苯并噻喳基和苯并異噻唑、異苯并呋喃基、吲咮基、異吲哚基、中氮茚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、噤呤基(例如腺嘌呤、鳥嘌呤)、丐l喳基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、色烯基、異色烯基、異色滿基、苯并二巧惡烷基、會(huì)嗪基、苯并巧悉溱基、苯并二溱基、吡咬并吡咬基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞溱基、萘咬基和蝶咬基。含有芳族環(huán)和非芳族環(huán)的多環(huán)芳基和雜芳基的例子包括四氫萘、四氫異會(huì)啉、四氬會(huì)啉、二氳苯并逸汾(dihydrobenzthiene)、二氫苯并吹喃、2，3-二氫-苯并[1,41二巧惡烯、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、4，5,6，7-四氫苯并呋喃、二氫丐1哚和茚滿基團(tuán)。碳環(huán)芳基的例子包括苯基、萘基、茚基和四氫萘基。非芳族雜環(huán)基團(tuán)的例子包括未被取代的或被取代的(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R"取代的)具有3-12個(gè)環(huán)成員、通常是4-12個(gè)環(huán)成員、更通常是5-10個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)。這類基團(tuán)可以例如是單環(huán)的或二環(huán)的，并且通常具有1-5個(gè)雜原子環(huán)成員(更通常是1、2、3或4個(gè)雜原子環(huán)成員)，所述雜原子通常選自氮、氧和硫。當(dāng)存在硫時(shí)，在毗連的原子和基團(tuán)允許的情況下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(0)2-的形式存在。雜環(huán)基團(tuán)可含有例如環(huán)狀醚部分(例如在四氫呋喃和二悉烷中)、環(huán)狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、環(huán)狀硫代酰胺、環(huán)狀硫代酸酯、環(huán)狀酯部分(例如在丁內(nèi)酯中)、環(huán)狀砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜(sulpholene)中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。雜環(huán)基團(tuán)的其它例子是含有環(huán)狀脲部分的那些(例如在咪唑烷-2-酮中)。在雜環(huán)基的一個(gè)亞組中，雜環(huán)基含有環(huán)狀醚部分(例如在四氫呋喃和二噁烷中)、環(huán)狀硫醚部分(例如在四氫蓉吩和二噻烷中)、環(huán)狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀碌酰胺和其組合(例如-克嗎淋)。單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán)的例子包括5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。具體例子包括嗎啉、哌啶(例如1-哌M(jìn)、2-哌咬基、3-哌咬基和4-派^)、吡咯烷(例如l-吡咯烷基、2-他咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氬噢吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氬瘞唑、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、巧惡唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、膝嗪和N-烷基哌，秦如N-甲基哌，秦。另外的例子包括硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。此外的例子還包括氮雜環(huán)丁烷、哌咬酮、哌溱酮和N-烷基哌咬如N-甲基哌咬。非芳族雜環(huán)基的一個(gè)優(yōu)選的亞組由飽和基團(tuán)如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基旅療和N-烷基派咬組成。非芳族雜環(huán)基的另一個(gè)亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、哌溱和N-烷基哌，秦如N-甲基哌溱組成。雜環(huán)基的一個(gè)具體亞組由吡咯烷、哌啶、嗎啉和N-烷基哌溱(例如N-甲基p底-秦)和任選的石危嗎啉組成。非芳族碳環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)烷基如環(huán)己基和環(huán)戊基、環(huán)烯基如環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基以及環(huán)己二烯基、環(huán)辛四烯、四氫萘次甲基和萘烷基。優(yōu)選的非芳族碳環(huán)基團(tuán)是單環(huán)，最優(yōu)選是飽和的單環(huán)。典型的例子有三、四、五和六元飽和碳環(huán)，例如任選地被取代的環(huán)戊基和環(huán)己基環(huán)。非芳族碳環(huán)基團(tuán)的一個(gè)亞組包括未被取代的或被取代的(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R"取代的)單環(huán)基團(tuán)，特別是飽和的單環(huán)基團(tuán)，例如環(huán)烷基。這類環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更通常是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別是環(huán)己基。非芳族環(huán)狀基團(tuán)的其它例子包括橋環(huán)體系如二環(huán)烷烴和氮雜二環(huán)烷烴，但是這類橋環(huán)體系一般是次優(yōu)選的。"橋環(huán)體系"意指其中兩個(gè)環(huán)共用兩個(gè)以上原子的環(huán)系，參見例如/4^wic^/Orgfl"/cC7fe/fi/W/j，JerryMarch,第4版，WileyInterscience，第131-133頁(yè)，1992。橋連環(huán)系的例子包括二環(huán)2.2.11庚烷、氮雜-二環(huán)p,2.11庚烷、二環(huán)2丄2辛烷、氮雜-二環(huán)[2.2.2辛烷、二環(huán)3.2.1辛烷和氮雜-二環(huán)[3.2.1辛烷。橋連環(huán)系的一個(gè)具體例子是1-氮雜-二環(huán)[2.2.2辛烷-3-基。在本文提及碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的情況下，除非上下文另有說明，否則碳環(huán)或雜環(huán)可能是未被取代的或者被一個(gè)或多個(gè)取代基基團(tuán)R"取代，所述基團(tuán)R"選自鹵素、羥基、三氟甲基、猛、硝基、絲、絲、單-或二-d.4烴基JL^、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是價(jià)鍵、O、CO、X、(X2)、C(X2)X、X^(X2)X1、S、SO、S02、NRC、S02NRC或NRcS02;Rb選自氫、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)和Cw烴基，所述C^烴基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代基、鹵素、M、硝基、、M、單-或二-d.4烴基M、具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代，并且其中d.s烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選地被O、S、SO、S02、NRe、X^(X2)、C(X"X1或X^(X2)X1代替；RC選自氫和C"烴基；且W是0、S或NRC，乂2是=0、-S或NRC。在取代基基團(tuán)R1S包含或包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的情況下，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是未被取代的或者可以本身被一個(gè)或多個(gè)另外的取代基基團(tuán)R"取代。在式(I)化合物的一個(gè)亞組中，這類另外的取代基基團(tuán)R"可以包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其本身通常不進(jìn)一步被取代。在式(I)化合物的另一個(gè)亞組中，所述另外的取代基不包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，而是選自上文在R15的定義中列出的基團(tuán)。可以選擇取代基R15以便它們含有不超過20個(gè)非氫原子，例如不超過15個(gè)非氫原子，例如不超過12個(gè)或11個(gè)或10個(gè)或9個(gè)或8個(gè)或7個(gè)或6個(gè)或5個(gè)非氫原子。在;友環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)具有一對(duì)位于相同或毗連環(huán)原子上的取代基的情況下，兩個(gè)取代基可以連接從而形成環(huán)狀基團(tuán)。因此，兩個(gè)毗連的基團(tuán)R15與它們所連接的碳原子或雜原子一起可以形成5-元雜芳基環(huán)或5-或6-元非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述的雜芳基和雜環(huán)基含有至多3個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)成員。例如，位于環(huán)的毗連碳原子上的一對(duì)毗連的取代基可以經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)雜原子和任選地,皮取代的亞烷基連接以形成稠合的氧雜-、二氧雜-、氮雜-、二氮雜或氧雜-氮雜-環(huán)烷基。這類連接的取代基的例子包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>鹵素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，特別優(yōu)選氟和氯。在上文和下文所用的式(I)化合物的定義中，術(shù)語(yǔ)"烴基"是一個(gè)通稱術(shù)語(yǔ)，其包括具有全碳骨架并由碳和氫原子組成的脂肪族、脂環(huán)族和芳族基團(tuán)，另有說明的情況除外。在某些情況下，如本文所定義，構(gòu)成碳骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被規(guī)定的原子或原子團(tuán)代替。烴基的例子包括烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、碳環(huán)芳基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基和碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基。這類基團(tuán)可以是未被取代的或者在有說明的情況下如本文所定義被一個(gè)或多個(gè)取代基取代。除非上下文另有說明，否則下文表述的例子和優(yōu)選含義適用于在式(I)本文所用的前綴"CxV，沐中x和y為整數(shù))指的是給定基團(tuán)中的碳原子數(shù)。因此，C^烴基含有l(wèi)-4個(gè)碳原子，<:3_6環(huán)烷基含有3-6個(gè)碳原子等。優(yōu)選的非芳族烴基是飽和基團(tuán)如烷基和環(huán)烷基。例如，一般而言，除非上下文另有說明，否則烴基可以具有至多8個(gè)碳原子。在具有1-8個(gè)碳原子的烴基亞組內(nèi)，具體例子有d,6烴基，如d.4烴基(例如Cw烴基或d.2烴基或Cw烴基或C2-4烴基)、任何各個(gè)數(shù)值的具體例子或選自d、C2、C3、C4、C5、C6、C7和Cs烴基的數(shù)值的組合。術(shù)語(yǔ)"烷基"既涵蓋直鏈烷基，又涵蓋支鏈烷基。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基、異丁基、叔-丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正-己基及其異構(gòu)體。在具有1-8個(gè)碳原子的烷基亞組內(nèi)，具體例子是CL6烷基，如C^烷基(例如d.3烷基或CKr烷基或(:2_3烷基或<:2_4烷基)。環(huán)烷基的例子有衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷的那些。在環(huán)烷基亞組內(nèi)，環(huán)烷基具有3-8個(gè)碳原子，具體例子有C3-6環(huán)烷基。鏈烯基的例子包括但不限于乙烯基(乙烯基)、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、丁烯基、丁-l，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在鏈烯基亞組內(nèi)，鏈烯基具有2-8個(gè)碳原子，具體例子有C2-6鏈烯基，如C^4鏈烯基。環(huán)烯基的例子包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。在環(huán)烯基亞組內(nèi)，環(huán)烯基具有3-8個(gè)碳原子，具體例子有C3-6環(huán)烯基。炔基的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2-8個(gè)碳原子的炔基亞組內(nèi)，具體例子有Cw炔基，如C2-4炔基。碳環(huán)芳基的例子包括被取代的和未被取代的苯基。環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基的例子包括苯乙基、千基、苯乙烯基、苯基乙炔基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)丙基甲基和環(huán)戊烯基甲基。當(dāng)存在時(shí)和在說明的情況下，烴基可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代基、烷M、M、鹵素、H^、硝基、絲、單-或二-d.4烴基M和具有3-12個(gè)(通常3-10個(gè)，更通常5-10個(gè))環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵素如氟。因此，例如，被取代的烴基可以是部分氟化或全氟化的基團(tuán)，如二氟甲基或三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的取代基包括具有3-7個(gè)環(huán)成員、更通常是3、4、5或6個(gè)環(huán)成員的單環(huán)的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，在說明的情況下，烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選地被O、S、SO、S02、NRC、X，C(X2)、C(X2)X1或X^(X2)X1(或其亞組)代替，其中^和XS如上文所定義，條件是至少保留烴基的一個(gè)碳原子。例如，烴基的1、2、3或4個(gè)碳原子可以被所列出的原子或基團(tuán)之一代替，代替原子或基團(tuán)可以相同或不同。一般而言，被代替的線性或骨架碳原子的數(shù)量與代替它們的基團(tuán)中的線性或骨架原子的數(shù)量一致。其中烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被上文所定義的代替原子或基團(tuán)代替的基團(tuán)的例子包括醚和硫醚(C被O或S代替)、酰胺、酯、硫代酰胺和疏代酸酯(C-C被X、(X2)或C(X、X1代替)、砜和亞砜(C被SO或S02代替)、胺(C被NRe代替)。另外的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(c-c-c被Vc(x、x1代替)。在氨基具有兩個(gè)烴基取代基的情況下，它們可以與它們所連接的氮原子一起并且任選地與另一個(gè)雜原子如氮、疏或氧一起連接形成4-7個(gè)環(huán)成員、更通常是5-6個(gè)環(huán)成員的環(huán)結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氮雜-環(huán)烷基"指的是其中一個(gè)碳環(huán)成員已經(jīng)被氮原子代替的環(huán)烷基。因此，氮雜-環(huán)烷基的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的術(shù)語(yǔ)"氧雜-環(huán)烷基"指的是其中一個(gè)碳環(huán)成員已經(jīng)被氧原子代替的環(huán)烷基。因此，氧雜-環(huán)烷基的例子包括四氫呋喃和四氫吡喃。類似地，術(shù)語(yǔ)"二氮雜-環(huán)烷基"、"二氧雜-環(huán)烷基"和"氮雜-氧雜-環(huán)烷基"分別指的是其中兩個(gè)碳環(huán)成員已經(jīng)4皮兩個(gè)氮原子或4皮兩個(gè)氧原子或4皮一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子代替的環(huán)烷基。因此，在氧雜-C4-6環(huán)烷基中，存在3-5個(gè)碳環(huán)成員和氧環(huán)成員。例如，氧雜-環(huán)己烷基是四氫吡喃基。無(wú)論是關(guān)于存在于碳環(huán)或雜環(huán)部分上的取代基還是關(guān)于存在于式(I)化合物其它位置上的其它取代基，本文所用的定義"Ra-Rb"尤其包括這樣的化合物，其中Ra選自價(jià)鍵、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(0)、OC(S)、SC(S)、NRCC(S)、OC(nrc)、SC(NRC)、NRCC(NRC)、C(O)O、C(O)S、C(O)nrc、C(S)O、C(S)S、C(s)nrc、C(NRc)0、C(NRC)S、C(NRC)NRC、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(0)0、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)0、OC(NRc)0、SC(NRc)0、NRcC(NRc)0、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(0)S、OC(S)S、SC(S)S、nrcc(s)s、oc(nrc)s、sc(nrc)s、nrcc(nrc)s、oc(o)nrc、sc(o)nrc、NRcC(0)NRC、OC(s)nrc、SC(S)NRC、NRCC(S)NRC、OC(NRc)NRc、sc(nrc)nrc、nrcc(nrcnrc、s、so、so2、nrc、so2niDnrcso2,其中Re如上文所定義。部分rb可以是氫或其可以是選自具有3-12個(gè)(通常是3-10個(gè)、更通常是5-10個(gè))環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)和任選的如上文所定義的那樣被取代的C^烴基。烴基、碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的例子如上文所述。如果Ra是0且Rb是CL8烴基，Ra和Rb—起形成烴氧基。優(yōu)選的烴氧基包括飽和的烴氡基如烷氧基(例如d-6烷氧基，更通常是C^烷氡基如乙氡基和甲氧基，特別是曱IU0、環(huán)烷氧基(例如Cs-6環(huán)烷氧基如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氡基、環(huán)戊氡基和環(huán)己lL^)和環(huán)烷基烷氧基(例如C3.6環(huán)烷基-d-2烷氧基如環(huán)丙基甲氧基)。烴氧基可以被本文所定義的各種取代基取代。例如，烷氧基可以被鹵素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥基乙氡基中)、d-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-d.2烷基(在羥基乙氧基乙氧基中)或環(huán)狀基團(tuán)(例如環(huán)烷基或上文所定義的非芳族雜環(huán)基團(tuán))取代。帶有非芳啉、旅咬、吡咯烷、旅嗪、d，4-烷基-旅，秦、<:3.7-環(huán)烷基-派，秦、四氫吡喃或四氫呋喃且烷氧基是C^烷氧基、更通常是d-3烷氧基如曱氧基、乙M或正-丙氧基的那些。烷氧基可以被單環(huán)基團(tuán)如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌溱及其n-取代的衍生物如n-節(jié)基、n-CL4?；蚽-CL4烷氧基絲衍生物取代。具體例子包括吡咯烷子基(pyrrolidino)乙氧基、哌啶子基(piperidino)乙氧基和哌，秦子基(piperazino)乙氧基，如果ra是價(jià)鍵且rb是d-8烴基，烴基ra-rb的例子如上文所定義。烴基可以是飽和的基團(tuán)如環(huán)烷基和烷基，這類基團(tuán)的具體例子包括甲基、乙基和環(huán)丙基。烴基(例如烷基)可以被本文所定義的各種基團(tuán)和原子取代。被取代的烷基的例子包括被一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)取代的烷基鹵素原子如氟和氯(具體例子包括溴乙基、氯乙基和三氟曱基)或羥基(例如羥基甲基和羥基乙基)、d.s酰氧基(例如乙酰氧基甲基和千氧基甲基)、氨基和單-和二-烷基氨基(例如氨基乙基、曱基M乙基、二甲基M甲基、二甲基氨基乙基和叔-丁基M甲基)、烷IL^(例如Cw烷H^如甲氧基-在甲氧基乙基中)和環(huán)狀基團(tuán)如上文所定義的環(huán)烷基、芳基、雜芳基和非芳族雜環(huán)基)。啉、哌啶、吡咯烷、派，秦、d,烷基-哌"秦、C^-環(huán)烷基-派，秦、四氫吡喃或四氫呋喃且烷基是d-4烷基、更通常是Cw烷基如甲基、乙基或正-丙基的那些。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基的具體例子包括吡咯烷子基曱基、吡咯烷子基丙基、嗎啉代甲基、嗎啉代乙基、嗎啉代丙基、派咬基甲基、哌，秦子基甲基和本文所定義的其N-取代形式。被芳基和雜芳基取代的烷基的具體例子包括節(jié)基和吡咬基甲基。如果Ra是S02NR、Rb可以是例如氫或任選地被取代的d_8烴基或者碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra是S02NRC的Ra-Rb的例子包括^J^磺?；?、C"烷基氨基磺?；投?C"烷基^J^磺?；约坝森h(huán)狀氨基如哌啶、嗎啉、吡咯烷、任選地N-被取代的哌，秦如N-曱基哌溱形成的磺酰胺。其中Ra是S02的基團(tuán)Ra-Rb的例子包括烷基磺?；㈦s芳基磺?；头蓟酋；?，特別是單環(huán)芳基和雜芳基磺酰基。具體例子包括曱基磺酰基、苯基磺?；图妆交酋；?。如果Ra是NRe，Rb可以是例如氫或任選地被取代的CL8烴基或者碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra是NRe的Ra-Rb的例子包括氨基、d.4烷基^(例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、叔-丁基氨基)、二-c"烷基M(例如二甲基氨基和二乙基M)和環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基)。R1至R15的具體實(shí)施方案和優(yōu)選含義在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為2，6-二氯苯基，Rh和R"皆為氫且R"為(i)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>其中R9選自C(0)NRsR6;C(O)-R10和2-嘧^，其中R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基；和R11，其中R"為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。在該實(shí)施方案內(nèi)的一個(gè)化合物亞組中，119選自C(0)NR5R6;C(O)-R，其中R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的C^烷基；和R11，其中R"為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。在該實(shí)施方案內(nèi)，如果W為C(0)NR5R6，基團(tuán)NRS^可為例如二甲基氨基和環(huán)狀胺例如嗎啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌溱、吡咯烷和噻唑烷。具體的雜環(huán)包括嗎啉基、4-甲基派嗪基和吡咯烷。如果W為C(0)-R1R"的具體例子包括曱基、三氟曱基和甲氧基甲基。如果W為基團(tuán)R11，R"的例子包括被取代的甲基和2-取代的乙基如氰基甲基、2-氰基乙基和2-氟乙基.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為2，6-二氯苯基，Rh和R^皆為氫且R3為(ii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>其中R"為C2-4烷基。C2-4烷基可以如上文一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述。因此，其可以是C2-C3基團(tuán)或C2、C3或C4烷基。具體的C2-4烷基有乙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基和叔-丁基；更特別的基團(tuán)是異-丙基和異-丁基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為2，6-二氯苯基，Rh和R"皆為氫且RS為(iii)基團(tuán)其中R"選自甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-哌，秦基和l-吡咯烷基。具體的基團(tuán)R13包括4-嗎啉代和l-甲基-4-p底溱基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為2，6-二氯苯基，R"和R"皆為氫且RS為(iv)下式的被取代的3-吡"^基或其中基團(tuán)R"在用星號(hào)標(biāo)記的價(jià)鍵的間位或?qū)ξ磺疫x自甲基、甲基磺?；?、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、l-甲基-4-哌"秦基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-d-4烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羥基乙氧基和2-甲lt^乙氧基。更特定地，R"選自甲基、曱基磺?；?、4-嗎啉代、1-甲基-4-p底漆基、4-哌U氧基、l-d-4烷氧基皿-哌啶-4-基氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為2，6-二氯苯基，Rh和R"皆為氫且RS為(v)選自2-吡溱基、5-嘧咬基、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺[4.51癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺?；?^-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫吡喃-4-基、4，4-二氟環(huán)己基和3，5-二甲基異噁唑-4-基的基團(tuán)。在該實(shí)施方案內(nèi)，W可選自2-處噪基、5-嘧^、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺4.5癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺?；鵌L^-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、1，1-二氧代-四氫噻喃-4-基和3，5-二甲基異噁唑-4-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為(b)2，6-二氟苯基，R^和R"皆為氫且R3選自(vi)l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基氨基乙氧基)-環(huán)己基；和N-被取代的4-哌M(jìn)，其中N-取代基選自H&甲基和氰基乙基；和(vii)基團(tuán)其中R"為N-被取代的4-哌咬基，其中N-取代基為d-4烷氧基氣基，d_4烷狄総中的c^烷狄部分可選自甲氧基、乙緣、丙錄、異-丙氧基、丁H^、異-丁H^和叔-丁氧基。一個(gè)具體的d-4烷氧基羰基是異-丙氧基羰基。在一個(gè)化合物亞組中，R1為2，6-二氟苯基，R2a和R2b皆為氫且R3選自l-甲基-哌啶-3-基；4-(2-二甲基M乙氧基)-環(huán)己基；和N-被取代的4-哌梵基，其中N-取代基選自氰基甲基和氰基乙基。在另一個(gè)化合物亞組中，W為2,6-二氟苯基，Rh和R"皆為氫且R3為基團(tuán)其中R"選自4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌^、l-曱基-4-派溱基和1-吡咯烷基。具體的基團(tuán)R13包括4-嗎啉代和l-甲基-4-哌嗪基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲絲；R"和R"皆為氬；且RS選自(viii)4-哌咬基和l-甲基-4-哌咬基，(ix)四氫吡喃-4-基，本文中所定義的基團(tuán)(ii)、(xi)、(xii)和(xiii);并且另外選自O(shè)O基團(tuán)其中R4為Cw烷基。在該實(shí)施方案內(nèi)，RS可選自(x)4-哌咬基和l-甲基-4-派咬基，和本文所定義的基團(tuán)(ii)、(x)、(xi)、(xii)和(xiii)。通常2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、甲基或曱氧基。2，3，6-三取代的苯基優(yōu)選具有至少二個(gè)選自氟和氯的取代基存在。當(dāng)存在甲氡基時(shí)，甲氧基優(yōu)選位于苯基的2-位或6-位，更優(yōu)選位于2-位。2，3，6-三取代的苯基的具體例子有2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-曱氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。更特定的例子有2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基。在其中W為本文所定義的2，3，6-三取代的苯基的一個(gè)化合物亞組中，W為4-哌吱基或l-甲基-4-哌咬基。在其中W為本文所定義的2，3，6-三取代的苯基的另一個(gè)化合物亞組中，113為基團(tuán)其中R"為本文所定義的Cw烷基。CL4烷基的例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基和叔-丁基。一個(gè)特殊的Cw烷基是甲基。在其中W為本文所定義的2,3，6-三取代的苯基的另一個(gè)化合物亞組中，R3為基團(tuán)其中R"為本文所定義的C2-4烷基。C;M烷基可以是例如乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、異丁基或叔-丁基。具體的<:2-4烷基包括乙基、異丙基和叔-丁基，更特殊的d-4烷基I^是乙基和異丙基。在其中W為本文所定義的2，3，6-三取代的苯基的另一個(gè)化合物亞組中，W為基團(tuán)其中R卩如本文所定義。在一個(gè)化合物亞組中，W為Cw烷基之外的未被取代的烴基。這類烴基的例子包括環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。在另一個(gè)化合物亞組中，117為帶有一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、羥基、曱基磺?；、甲氧基、NRS^和含有至多二個(gè)選自o、N和S的雜原子環(huán)成員的4-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)的取代基的被取代的d-4烴基。在該亞組內(nèi)，具體的例子包括帶有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如一、二或三個(gè)取代基)的d-4烷基，特別是被取代的甲基和乙基。更具體地，d-4烴基可選自三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、氯甲基、2-羥基乙基、四氫吡喃-4-基甲基和式-CH2-CH2-NR5R6的基團(tuán)?；鶊F(tuán)-CHrCH2-NR5R6的具體例子包括2-(4-嗎啉基)乙基、2-(l-曱基-4-艱溱基)乙基、2-(l-吡咯烷基)乙基、2-(3-噻唑烷基)乙基、2-二甲基氨基乙基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基和2-(N-甲氧基氨基)乙基。在另一個(gè)化合物亞組中，R卩為基團(tuán)NRSr6，其中RS和W選自氫和Q-4烷基、d.2烷氧基和d.2垸IL^-d.4烷基，條件是RS和R6中不超過一個(gè)是d.2烷氧基，或NRSl^形成含有一或二個(gè)選自o、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基取代。具體的非環(huán)狀基團(tuán)NR5RG包括氨基、曱基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲lL&氨基和N-曱基-N-甲氧基氨基；一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)是二甲基氨基。具體的環(huán)狀基團(tuán)NRSR6包括嗎啉、派咬、旅溱、N-甲基哌噪、吡咯烷和瘞唑烷.在另一個(gè)化合物亞組中，117為含有一或二個(gè)選自N、S和o的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)NRSRe取代的五或六元雜芳基。五和六元雜芳基的例子包括咪唑、吡唑和吡咬基，取代基的具體例子包括曱基和NR5R6。在另一個(gè)化合物亞組中，R為任選地被甲基、曱氧基、氟、氯、M或基團(tuán)服5116取代的苯基，這類基團(tuán)的具體例子包括4-氟苯基、4-甲IL^苯基和4-氰基苯基，在另一個(gè)化合物亞組中，議7為<:3_6環(huán)烷基；環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；特定的例子有環(huán)丙基和環(huán)己基。在另一個(gè)化合物亞組中，R〃為含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一或多個(gè)甲基取代。五或六元飽和環(huán)可選自例如嗎啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌溱、吡咯烷和瘞唑烷，一個(gè)特定的例子是嗎啉。在其中W為本文所定義的2，3，6-三取代的苯基的另一個(gè)化合物亞組中，R3為(xii)基團(tuán)其中R^如本文所定義。在一個(gè)化合物亞組中，R^為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、Cw環(huán)烷基、氧雜-C^環(huán)烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基。在另一個(gè)化合物亞組中，R12a為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、Cw烷基、氧雜-C4-6環(huán)烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基。被取代的烷基的例子有被取代的甲基和被取代的乙基(例如1-乙基和2-乙基，優(yōu)選2-乙基)。當(dāng)R"a為被取代的甲基時(shí)，具體例子包括甲氧基甲基、環(huán)丙基甲基和四氫吡喃基甲基。一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)R^為被取代的甲基，特別是甲氡基甲基，當(dāng)R^a為被取代的乙基時(shí)，具體例子包括2-二甲基氬基乙基、2-甲氧基乙基和2-(4-嗎啉代)乙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(e)基團(tuán)R"，Rh和R化皆為氬，且R"為(xiii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在該實(shí)施方案中，R"選自環(huán)丙基-絲-甲基；呋喃基；苯并異噁峻基;甲基異噁唑基；2-單取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲、乙氧基、氟、氯和二氟曱氧基；條件是R"不是2，6-二氟苯基或2,6-二氯苯基。在一個(gè)化合物亞組中，R"選自呋喃基；苯并異悉唑基；甲基異^悉唑基；2-單取代的苯基和2,6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲軋基、乙氧基、氟、氯和二氟甲氣基；條件是Rla不是2，6-二氟苯基或2,6-二氯苯基。在另一個(gè)化合物亞組中，Rh選自2-單取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯和二氟甲lL&;條件是R"不是2，6-二氟苯基或2，6-二氯苯基。在該亞組內(nèi)，單-取代和二-取代的苯基的具體例子包括2-氟-6-甲lt^苯基、2-氟-6-氯苯基、2-二氟甲氧基苯基和2-氯-6-甲氧基苯基。在另一個(gè)化合物亞組中，R"選自呋喃基；苯并異嗜、唑基和甲基異悉唑基。在另一個(gè)化合物亞組中，R"為環(huán)丙基-氰基-甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為(f)基團(tuán)Rlb，R2a和R2b皆為氫，且R3為(xiv)甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(g)基團(tuán)Rle,Rh和R"皆為氫，且W為(xv)基團(tuán)在該實(shí)施方案內(nèi)，R"選自；苯并異噴、唑基；含有一或二個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)和含有一或二個(gè)氮雜原子環(huán)成員的六-元雜芳基環(huán)，在每種情況中雜芳基環(huán)任選地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氧基、甲Il^甲基、二甲基M曱基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；條件是R"不是2，6-二氟苯基；在一個(gè)化合物亞組中，Rk選自苯并異噁唑基；含有一或二個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)，該雜芳基環(huán)任選地被甲基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氡基和二氟曱氧基的取代基取代的苯基；條件是Rh不是2，6-二氟苯基。在另一個(gè)亞組中，Rk選自苯并異5悉唑基和含有一或二個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)，其中雜芳基環(huán)任選地被曱基、氟、氯或三氟甲基取代。五元雜芳基環(huán)的例子包括異^悉唑、呋喃基和吡唑環(huán)，這些環(huán)可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自例如甲基、氯和三氟曱基的取代基。在另一個(gè)亞組中，Rk為被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟曱基、乙猛、甲氧基、甲絲乙氧基、甲氧基甲基、二甲基絲曱基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；條件是Rla不是2，6-二氟苯基。在該亞組內(nèi)，Rk可以是例如被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲氧基乙氡基和二氟甲氡基的取代基取代的苯基；條件是R"不是2，6-二氟苯基。被取代的苯基的例子包括2-單取代的、3-單取代的、4-單取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的或2，6-二取代的、2，3，5-三取代的、2，4，5-三取代的和2，3，6-三取代的苯基；更特定地是2-單取代的、2，3-二取代的、2，6-二取代的和2，3，6-三取代的苯基。被取代的苯基的基團(tuán)例子包括2-乙氧基苯基、2-三氟甲lL&苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-6-曱基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氯-6-溴苯基、2，3，6-三氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2國(guó)氯-3國(guó)甲基-6-氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，6-二氟-3-氯苯基、2-甲氧基-3，6-二氯苯基、2-甲狄-6-甲基苯基、2，6-二氟-3-甲基苯基和2-氯-3-甲絲-6-氟苯基。另外的例子包括2-氯-6-二甲基氨基曱基苯基和2-氯-6-甲$^甲基苯基。在該化合物亞組內(nèi)，在一個(gè)特定的組中，被取代的苯基是2，6-二氯苯基，在另一個(gè)特定的組中，被取代的苯基不是2，6-二氯苯基和/或不是2，3,6-三取代的苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，W為(j)2，6-二氟苯基狄，R"和R"皆為氫；且W為甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1為2，6-二氯苯基,R3為4-哌M(jìn)團(tuán)，并且(k)R23為甲基且R"為氫，或者(l)Rh為氫且R"為甲基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為(d)基團(tuán)R、其中R^為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氰基、CL4烴氧基、氨基、單-或二-Q.4烴基氨基和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代的d-s烴基，并且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可以任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、S02的原子或基團(tuán)代替；且R3選自(xi)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>和(xii)基團(tuán)其中W和R^如本文所定義。在該實(shí)施方案內(nèi)的一個(gè)化合物組中，W為基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>其中R〗以及其例子和優(yōu)選含義如本文所定義。因此，例如，在一個(gè)化合物亞組中，R為CL4烷基之外的未被取代的烴基。這類烴基的例子包括環(huán)丙基和環(huán)丙基甲基。在另一個(gè)化合物亞組中，R"為帶有一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、羥基、曱基磺酰基、M、甲lL&、NRSf^和含有至多二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的4-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)的取代基的被取代的d-4經(jīng)基。在該亞組內(nèi)，具體的例子包括帶有一個(gè)或多個(gè)取代基(例如一、二或三個(gè)取代基)的d-4烷基，特別是被取代的甲基和乙基。更具體地，Cw烴基可選自三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2-甲氧基乙基、2-氰基乙基、氯甲基、2-羥基乙基、四氫吡喃-4-基曱基和式-CH2-CH2-NRSR6的基團(tuán)?；鶊F(tuán)-CH2-CH2-NRSR6的具體例子包括2-(4-嗎啉基)乙基、2-(l-甲基-4-哌溱基)乙基、2-(l-吡咯烷基)乙基、2-(3-塞唑烷基)乙基、2-二甲基M乙基、2-(N-甲基-N-甲氧基氨基)乙基和2-(N-甲氧基氨基)乙基。在另一個(gè)化合物亞組中，W為基團(tuán)NR5R6，其中R5和W選自氫和d-4烷基、Q.2烷氧基和d.2烷氧基-CL4烷基，條件是RS和I^中不超過一個(gè)是Cw烷氧基，或NR5RS形成含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地#>一個(gè)或多個(gè)甲基取代。具體的非環(huán)狀基團(tuán)nr5rg包括M、甲基M、乙基M、二甲基JL^、二乙基氨基、甲氧基絲和N-曱基-N-甲氧氨基；一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)是二甲基氨基。具體的環(huán)狀基團(tuán)NR5R6包括嗎啉、哌咬、哌"秦、N-甲基哌溱、吡咯烷和漆唑烷。在另一個(gè)化合物亞組中，117為含有一或二個(gè)選自N、S和O的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、曱氧基、氟、氯或基團(tuán)NR5^取代的五或六元雜芳基。五和六元雜芳基的例子包括咪唑、吡唑和吡咬基，取4^l基的具體例子包括甲基和NR5R6。在另一個(gè)化合物亞組中，If是任選地被曱基、甲氧基、氟、氯、M或基團(tuán)NRSrS取代的笨基，這類基團(tuán)的具體例子包括4-氟苯基、4-甲氧基苯基和4-氰基苯基。在另一個(gè)化合物亞組中，R"為c3-6環(huán)烷基；環(huán)烷基的例子有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；特定的例子有環(huán)丙基和環(huán)己基。在另一個(gè)化合物亞組中，117為含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地it一或二個(gè)甲基取代。五或六元飽和環(huán)可選自例如嗎啉、哌啶、哌溱、N-甲基哌，秦、吡咯烷和噻唑烷，一個(gè)特定的例子是嗎啉。在其中Ri為R。的另一個(gè)化合物組中，W為基團(tuán)其中R^以及其優(yōu)選含義和例子如本文所定義。在一個(gè)化合物亞組中，RUa為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、C^環(huán)烷基、氧雜-C^環(huán)烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基。在另一個(gè)化合物亞組中，R仏為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、C3-6烷基、氧雜-Q-6環(huán)烷基、氰基和甲氧基的取代基取代的d-4烷基。被取代的烷基的例子有被取代的甲基和被取代的乙基(例如1-乙基和2-乙基，優(yōu)選2-乙基)。當(dāng)R^為被取代的甲基時(shí)，具體例子包括曱M甲基、環(huán)丙基甲基和四氫吡喃基甲基。一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)RUa是被取代的曱基，特別是曱氧基甲基。當(dāng)R^為被取代的乙基時(shí)，具體例子包括2-二甲基氨基乙基、2-甲氧基乙基和2-(4-嗎啉代)乙基。在其中Ri為RC的前述實(shí)施方案、例子、組和亞組中，具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)RQ和任選地被取代的d.s烴基的例子如上文在一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述。更具體地，在一個(gè)實(shí)施方案中，R。為芳基或雜芳基。當(dāng)RG為雜芳基時(shí)，具體的雜芳基包括含有至多三個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的單環(huán)雜芳基和含有至多2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員且其中二個(gè)環(huán)均為芳族環(huán)的二環(huán)雜芳基。這類基團(tuán)的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲咮基(例如3-吲咮基、6-吲咮基)、2，3-二氫-苯并[1，4二噁烯基(例如2，3-二氫-苯并1，41二5惡烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并l，5-al吡咬基(例如吡唑并1，5-a吡咬-3-基)、噁哇基(例如)、異噁喳基(例如異噴、唑-4-基)、吡錄(例如2-吡咬基、3-p比^!^基、4-p比1！^)、壹啉基(例如2-會(huì)啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和^吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。雜芳基RQ的一個(gè)亞組由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲咮基、噁唑基、異噴、唑基、吡咬基、*啉基、吡咯基、咪唑基和噢吩基組成，雜芳基R0的一個(gè)優(yōu)選的亞組包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和瘞吩基。優(yōu)選的芳基Re是苯基。基團(tuán)RO可以是未被取代的或被取代的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)取代基可選自上文所定義的基團(tuán)R15。在一個(gè)實(shí)施方案中，W上的取代基可選自由鹵素、羥基、三氟甲基、M、硝基、M、基團(tuán)Ra-Rb組成的基團(tuán)R153，其中Ra為價(jià)鍵、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO;j，且Rb選自氫和任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代基、卣素、氰基、硝基、羧基和具有3-6個(gè)環(huán)成員的單環(huán)非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代的d.s烴基；其中d.s烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選地被O、S、SO、S02、X3C(X4)、<:(乂4)乂3或乂3<:(乂4)乂3代替；X3為0或S;乂4為=0或-S。如果碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)在相同或毗連的環(huán)原子上具有一對(duì)取代基，這二個(gè)取代基可以鍵合從而形成一個(gè)環(huán)狀基團(tuán)。因此，二個(gè)毗連的基團(tuán)R"與它們所連接的碳原子或雜原子一起可形成5-元雜芳基環(huán)或5-或6-元非芳族碳環(huán)或雜環(huán)，其中所述的雜芳基和雜環(huán)基含有至多3個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)成員。特別是二個(gè)毗連的基團(tuán)R"與它們所連接的碳原子或雜原子一起可形成含有至多3個(gè)、特別是2個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)成員的6-元非芳族雜環(huán)。更具體地，二個(gè)毗連的基團(tuán)R"可形成含有2個(gè)選自N或O的雜原子環(huán)成員的6-元非芳族雜環(huán)，如二噍烷，例如[1，4二嗝烷。在一個(gè)實(shí)施方案中，Ri為碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基，其在毗連的環(huán)原子上具有一對(duì)取代基鍵合形成環(huán)狀基團(tuán)，例如形成2，3-二氫-苯并[141二噁烯。更具體地，R0上的取代基可選自鹵素、羥基、三氟甲基、基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra為價(jià)鍵或O，Rb選自氫和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-4烴基，所述取代基選自羥基、鹵素(優(yōu)選氟)和5和6元飽和碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)(例如含有至多二個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的基團(tuán)，如未被取代的哌啶、吡咯烷子基、嗎啉代、哌喚子基和N-甲基哌溱子基)。基團(tuán)W可被一個(gè)以上的取代基取代。因此，例如，可以存在1或2或3或4個(gè)取代基。在其中R。為六元環(huán)(例如碳環(huán)如苯基環(huán))的一個(gè)實(shí)施方案中，可以存在一、二或三個(gè)取代基，并且這些取代基可位于該環(huán)的2-、3-、4-或6-位。在一個(gè)優(yōu)選的化合物組中，R^為被取代的苯基。例如，被取代的苯基R0可以是2-單取代的、3-單取代的、2,6-二取代的、2，3-二取代的、2，4-二取代的、2，5-二取代的、2，3,6-三取代的或2，4，6-三取代的。更具體地，在一個(gè)具體的化合物組中，苯基R?？梢栽?-位被單取代或在2-和6-位被二取代，取代基選自氟、氯和Ra-Rb,其中Ra為O，Rb為d-4烷基(例如甲基或乙基)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，苯基是2，6-二取代的，其中取代基選自例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、二氟曱氧基和甲氧基，這類被取代的苯基的具體例子包括2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-曱猛苯基、2-氟-3-曱基苯基和2-氯-6-溴苯基.一個(gè)特別優(yōu)選的2，6-二取代的基團(tuán)是2，6-二氯苯基。在另一'個(gè)具體的化合物組中，苯基I^可以在2-、3-和6-位被三取代。通常2,3，6-三取代的苯基R。在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基。2,3,6-三取代的苯基優(yōu)選具有至少二個(gè)選自氟和氯的取代基存在。如果存在甲氧基，甲氧基優(yōu)選位于苯基的2-位或6-位，更優(yōu)選位于2-位。2,3，6-三取代的苯基R0的具體例子有2,3,6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3畫二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲絲苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲11^-6-氟苯基和2-甲狄-3-氟-6-氯苯基。更特定的例子是2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氣苯基o非芳族基團(tuán)RQ的具體例子包括未被取代的或被取代(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R"取代)的單環(huán)環(huán)烷基。這類環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；更通常包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，特別是環(huán)己基。非芳族基團(tuán)RQ的另外的例子包括未被取代的或被取代(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R"取代)的具有3-12個(gè)環(huán)成員、通常4-12個(gè)環(huán)成員、更通常5-10個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)。這類基團(tuán)可以是例如單環(huán)的或二環(huán)的，并且通常具有l(wèi)-5個(gè)雜原子環(huán)成員(更通常l、2、3或4個(gè)雜原子環(huán)成員)，所述雜原子環(huán)成員通常選自氮、氧和硫。當(dāng)存在硫時(shí)，在毗連的原子和基團(tuán)允許的情況下，其可以以-S-、-S(O)-或-S(0)2-的形式存在。雜環(huán)基團(tuán)可含有例如環(huán)狀醚部分(例如在四氫呋喃和二唾、烷中)、環(huán)狀硫醚部分(例如在四氬噢吩和二噻烷中)、環(huán)狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀酰胺(例如在吡咯烷酮中)、環(huán)狀酯(例如在丁內(nèi)酯中)、環(huán)狀硫代酰胺和硫代酸酯、環(huán)狀砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如嗎啉和硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在雜環(huán)基團(tuán)R0的一個(gè)亞組中，雜環(huán)基團(tuán)含有環(huán)狀醚部分(例如在四氫呋喃和二巧惡烷中)、環(huán)狀硫醚部分(例如在四氬嚷吩和二塞烷中)、環(huán)狀胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺酰胺和其組合(例如硫嗎啉)，單環(huán)非芳族雜環(huán)基團(tuán)11°的例子包括5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，如嗎啉、咪咬(例如l-旅咬基、2-旅t基、3-哌免基和4-哌"^J^)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氬蓉吩、二氫吡喃、二氫呋喃、二氬逸唑、四氫呋喃、四氫噻汾、二嗜、烷、四氫吡喃(例如4-四氬吡喃基)、咪峻啉、咪唑烷酮、嗜、唑啉、噢唑啉、2-吡喳啉、吡唑烷、派喚和N-烷基旅，秦如N-甲基派，秦。另外的例子包括硫嗎啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。此外的例子還包括N-烷基哌咬如N-甲基哌啶。非芳族雜環(huán)基團(tuán)RG的一個(gè)亞組包括未被取代的或被取代(被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R"取代)的5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)如嗎啉、旅咬(例如l-派t基、2-哌咬基、3-哌咬基和4-旅W)、吡咯烷(例如l-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌，秦和N-烷基哌"秦如N-甲基派喚，其中一個(gè)特定的亞組由吡咯烷、哌咬、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌，秦組成。一般而言，優(yōu)選的非芳族雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉、硫嗎啉S，S-二氧化物、旅漆、N-烷基哌溱和N-烷基哌啶。另一個(gè)特定的雜環(huán)基團(tuán)亞組由吡咯烷、派咬、嗎啉和N-烷基p底，秦以及任選的N-甲基旅，秦和硫嗎啉組成。當(dāng)RO為被碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw烴基時(shí)，碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)可以是芳族的或非芳族的并且可選自上文所述的這類基團(tuán)的例子。被取代的烴基通常是飽和的CL4烴基如烷基，優(yōu)選CH2或CH2CH2基團(tuán)。如果被取代的烴基是C2.4烴基，碳原子中的一個(gè)和其所連接的氫原子可以被磺?；?，例如在S02CH2部分中。當(dāng)與d.s烴基連接的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)是芳族的時(shí)，這類基團(tuán)的例子包括單環(huán)芳基和含有至多四個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的單環(huán)雜芳基以及含有至多2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員且其中二個(gè)環(huán)均為芳族環(huán)的二環(huán)雜芳基。這類基團(tuán)的例子在上文"一般的優(yōu)選含義和定義，，部分中有描述。這類基團(tuán)的具體例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、丐1哚基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作為Cw烴基的取代基的芳基和雜芳基的具體例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲咪基、2-呋喃基、3-吹喃基、吡咯基和噻吩基。這類基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)本文所定義的取代基R"或R"a取代。當(dāng)Rn為被非芳族碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw烴基時(shí)，非芳族或雜環(huán)基團(tuán)可以是選自上述這類基團(tuán)列表的基團(tuán)。例如，非芳族基團(tuán)可以是具有4-7個(gè)環(huán)成員、例如5-7個(gè)環(huán)成員且通常含有0-3個(gè)、更通常0、l或2個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的單環(huán)基團(tuán)。當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)是碳環(huán)基團(tuán)時(shí)，其還可以選自具有3個(gè)環(huán)成員的單環(huán)基團(tuán)。具體例子包括單環(huán)環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基以及5-、6-和7-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)如嗎啉、p底咬(例如1-p底1^、2-p底梵基、3-嗛"^和4-哌咬基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌溱和N-烷基哌溱如N-甲基哌溱。一般而言，優(yōu)選的非芳族雜環(huán)基團(tuán)包括吡咯烷、哌啶、嗎啉、硫嗎啉和N-甲基哌，秦。當(dāng)RQ為任選地被取代的Cu烴基時(shí)，烴基可以如上文所定義，優(yōu)選長(zhǎng)度不超過四個(gè)碳原子，更通常長(zhǎng)度不超過三個(gè)碳原子，例如長(zhǎng)度為一或二個(gè)碳原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，烴基是飽和的且可以是無(wú)環(huán)的或環(huán)狀的，例如無(wú)環(huán)的。一個(gè)無(wú)環(huán)的飽和烴基(即烷基)可以是直鏈或支鏈烷基。直鏈烷基RQ的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。支鏈烷基R。的例子包括異丙基、異丁基、叔-丁基和2，2-二甲基丙基。在一個(gè)實(shí)施方案中，烴基為具有l(wèi)-6個(gè)碳原子、更通常l-4個(gè)碳原子、例如l-3個(gè)碳原子、例如l、2或3個(gè)碳原子的直鏈飽和基團(tuán)。當(dāng)烴基是被取代的時(shí)，這類基團(tuán)的具體例子是被取代(例如被碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代)的曱基和乙基。C"烴基RO可以任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如氟)、羥基、C"烴氡基、氨基、單-或二-C"烴基氨基和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代，并且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可以任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、S02的原子或基團(tuán)代替。烴基的具體取代基包括羥基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲M、乙氧基、#J、甲基^J^和二甲基^^，優(yōu)選的取代基是羥基和氟。具體的基團(tuán)R、CO是在以下表l中列出的基團(tuán)。在表l中，基團(tuán)與吡唑-4-Jl&的氮原子的連接點(diǎn)用從M延伸出的末端單M示。因此，例如，表中的基團(tuán)B是三氟乙ifc^,表中的基團(tuán)D是苯基乙?；?，表中的基團(tuán)I是3-(4-氯苯基)丙?；１韑-基因R。-CO的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>優(yōu)選的基團(tuán)R°-CO包括以上表1中的基團(tuán)A至BS。更優(yōu)選的基團(tuán)R、CO-為AJ、AX、BQ、BS和BAI。一個(gè)特別優(yōu)選的基團(tuán)R、CO-的亞組由AJ、BQ和BS組成。另一個(gè)特別優(yōu)選的基團(tuán)R、CO-的亞組由AJ和BQ組成。另一個(gè)優(yōu)選基團(tuán)組包括BBD、BBI和BBJ。在本發(fā)明的實(shí)施方案(H)中，W為(h)基團(tuán)R111,RS為基團(tuán)-Y-R3、其中Y為價(jià)鍵或長(zhǎng)度為1、2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈，R^選自氫和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，術(shù)語(yǔ)"亞烷基"具有其通常的含義，指的是二價(jià)飽和無(wú)環(huán)烴鏈。烴鏈可以是支鏈的或直鏈的。在亞烷基鏈?zhǔn)侵ф湹那闆r下，其可具有一個(gè)或多個(gè)甲基側(cè)鏈，亞烷基的例子包括-CHr、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3-CH(CH3)-CH(CH3)-。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為價(jià)鍵。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Y為亞烷基鏈。當(dāng)Y為亞烷基鏈時(shí)，優(yōu)選其是直鏈的，更特別是含有1或2個(gè)碳原子，優(yōu)選含有l(wèi)個(gè)碳原子。因此，優(yōu)選的基團(tuán)Y是-CH2-和-CH2-CH2-,最優(yōu)選的基團(tuán)為(CH2)-。在Y為支鏈的情況下，優(yōu)選其具有不超過二個(gè)甲基側(cè)鏈。例如，其可具有單個(gè)甲基側(cè)鏈。在一個(gè)實(shí)施方案中，Y為基團(tuán)-CH(Me)-。在一個(gè)化合物亞組中，Y為價(jià)鍵、CH2、CH2CH2或CH2CH(CH3)。基團(tuán)Rh選自氫和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)。在一個(gè)化合物亞組中，Y為價(jià)鍵且R^為氫。在另一個(gè)化合物亞組中，Y為上文所定義的亞烷基鏈，且Rh為氫。在另一個(gè)化合物亞組中，Y為價(jià)鍵或亞烷基鏈(例如基團(tuán)-(CH2)-)，R3a為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。在另一個(gè)化合物亞組中，Y為價(jià)鍵，且Rh為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。在另一個(gè)化合物亞組中，Y為亞烷基鏈(例如基團(tuán)-(CH2)-)，R"為碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)R"可為芳基、雜芳基、非芳族碳環(huán)基或非芳族雜環(huán)基，這類基團(tuán)的例子如上文在一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述和如下文所述。優(yōu)選的芳基Rh是未被取代的和被取代的苯基。雜芳基R"的例子包括含有至多三個(gè)(更優(yōu)選至多二個(gè))選自O(shè)、S和N的雜原子環(huán)成員的單環(huán)雜芳基。優(yōu)選的雜芳基包括含有一或二個(gè)雜原子環(huán)成員的五元環(huán)和含有單個(gè)雜原子環(huán)成員、最優(yōu)選氮的六元環(huán)。雜芳基的具體例子包括未被取代的或被取代的吡咬基、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、異噴、唑、嚅唑、呋喃基和噻汾基團(tuán)。具體的雜芳基有未被取代的和被取代的吡免基，例如2-吡^、3-吡M和4-吡t基，尤其是3-和4-吡^。如果吡M是被取代的，它們可以帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，通常不超過二個(gè)，最通常是一個(gè)取代基，所述取代基例如選自Cw烷基(例如甲基)、卣素(例如氟或氯，優(yōu)選氯)和Cl4烷氧基(例如甲llJ-)。吡咬基上的取代基還可以選自氨基、單-d-4烷基氨基和二-Cw烷基氨基，特別是氨基。在一個(gè)實(shí)施方案中，如果Rh是芳基(例如苯基)或雜芳基，碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)上的取代基可以選自基團(tuán)R1Ga，其由以下基團(tuán)組成卣素、羥基、三氟甲基、氰基、具有3-7個(gè)(通常5或6個(gè))環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)以狄團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是價(jià)鍵、O、CO、X^(X2)、C(X"X1、X'C(X"X1、S、SO、S02、NRe、S02NRe或NRcS02;且Rb選自氫、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C^烴基，所述取代基選自羥基、氧代基、鹵素、M、硝基、、M、單-或二-Cw烴基氨基、具有3-7個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中d-s烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選地被O、S、SO、S02、NRC、X^(X2)、C(X"X1或XiC(X、X1代替；Re、Xi和xs如上文所定義。非芳族基團(tuán)Rh的例子包括任選地被取代(被R"或R漁取代)的環(huán)烷基、氧雜-環(huán)烷基、氮雜-環(huán)烷基、二氮雜-環(huán)烷基、二氧雜-環(huán)烷基和氮雜-氧雜-環(huán)烷基。另外的例子包括Cwc氮雜-二環(huán)烷基如1-氮雜-二環(huán)2.2.2辛烷-3-基。這類基團(tuán)的具體例子包括未被取代的或被取代的環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃、嗎啉、四氫呋喃、哌咬和吡咯烷基團(tuán)。非芳族基團(tuán)R"的一個(gè)亞組由環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團(tuán)組成。優(yōu)選的非芳族基團(tuán)R3a包括未被取代的或被取代的環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫吡喃、四氫呋喃、哌啶和吡咯烷基團(tuán)。非芳族基團(tuán)可以是未被取代的或被一個(gè)或多個(gè)上文所定義的基團(tuán)R1S或R"a取代。R3a的具體取代基(例如(l)當(dāng)R3a是芳基或雜芳基時(shí)或(2)當(dāng)R3a是非芳族基團(tuán)時(shí))選自基團(tuán)R153，其由以下基團(tuán)組成g素；羥基；具有3-6個(gè)環(huán)成員且含有至多2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的單環(huán)^暖環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；和基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是價(jià)鍵、O、CO、C02、S02、NH、S02NH或NHS02;Rb選自氫、具有3-6個(gè)環(huán)成員且含有至多2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；和任選地被一個(gè)或多個(gè)取4^取代的C^烴基，所述取代基選自羥基、氧代基、卣素、羧基、氨基、單-或二-C^烴基氨基、具有3-6個(gè)環(huán)成員且含有至多2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；且其中d-6烴基的一或二個(gè)碳原子可以任選地被0、S、SO、S02或NH代替。在一個(gè)實(shí)施方案中，113上的優(yōu)選的R南取代基(例如(l)當(dāng)W是芳基或雜芳基時(shí)或(2)當(dāng)W是非芳族基團(tuán)時(shí))包括鹵素；基團(tuán)R、Rb，其中Ra是價(jià)鍵、O、CO、C(X"X1，Rb選自氫、具有3-7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)和任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的d-4烴基，所述取代基選自羥基、M、氨基、單-或二-d-4烴基氨基和具有3-7個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)。Rh上的特別優(yōu)選的取代基R"a(例如(l)當(dāng)R^是芳基或雜芳基時(shí)或(2)當(dāng)R"是非芳族基團(tuán)時(shí))包括卣素，尤其是氟、Cw烷ll^如甲M和任選地被氟、羥基(例如羥基甲基)、d-2烷氧基或5-或6-元飽和雜環(huán)如旅咬子基、嗎啉代、p底"秦子基和N-甲基哌溱子基取代的Cw烴基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R、無(wú)論是芳族的還是非芳族的)的取代基選自囟素(例如氟和氯)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的CL4烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)，所述取4m選自鹵素、羥基、d.2烷IL^和含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地進(jìn)一步纟皮一個(gè)或多個(gè)Cw基團(tuán)(例如甲基)取代，并且其中當(dāng)存在S時(shí)，S可以以S、SO或S02的形式存在；任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cw烷基，所述取代基選自卣素、羥基、d-4烷氧基、氨基、Cw烷基磺?；被?、3-6元環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)、苯基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、甲基、甲氧基和M的取代基取代)和含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的五和六元200680009238.4說明書第55/176頁(yè)飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)Cw基團(tuán)(例如曱基)取代，并且其中當(dāng)存在S時(shí)，S可以以S、SO或S02的形式存在；羥基；氨基、單-c"烷基氨基、二-Cw烷基氨基、芐氧基羰基氨基和c"烷氧基羰基氨基；羧基和d—4烷氧基羰基；d，4烷基氨基磺?；虲w烷基磺酖基氨基；CL4烷基磺?；?；基團(tuán)O-Hets或NH-Hets，其中Hef是含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)Cw基團(tuán)(例如甲基)取代，并且其中當(dāng)存在S時(shí)，S可以以S、SO或S02的形式存在；含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)d-4基團(tuán)(例如曱基)取代，并且其中當(dāng)存在S時(shí)，S可以以S、SO或S02的形式存在；氧代基；和含有至多2個(gè)氮環(huán)成員且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自卣素、曱基和甲氧基的取代基取代的六元芳基和雜芳基環(huán)。在一個(gè)優(yōu)選的化合物亞組中，R"是碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)R3b，其選自苯基；Q-6環(huán)烷基；含有至多2個(gè)選自N、O、S和S02的雜原子環(huán)成員的五和六元的飽和非芳族雜環(huán)；含有l(wèi)、2或3個(gè)氮環(huán)成員的六元雜芳基環(huán)；和含有至多3個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)成員的五元雜芳基環(huán)；其中每個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)R"任選地被至多4個(gè)、優(yōu)選至多3個(gè)、更優(yōu)選至多2個(gè)(例如l個(gè))取代基取代，所述取代基選自氨基；羥基；氧代基；氟；氯；Cw烷基-(OV，其中q是O或l,且d-4烷基部分任選地被氟、羥基或Cw烷氧基取代；單-d，4烷基氨基；二-Cw烷基氨基；C"烷li^絲；絲；基團(tuán)Re-R16，其中Re是價(jià)鍵或Cw亞烷基鏈，R"選自C"烷基磺?；?；d.4烷基M磺酖基；d-4烷基磺?；鵍l^-;M;單-C"烷基M;二-C"烷基M;Cw-烴氧基羰基^fc含有至多3個(gè)氮環(huán)成員的六元芳族基團(tuán)；(:3_6環(huán)烷基；含有1或2個(gè)選自N、O、S和S02的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和非芳族雜環(huán)，當(dāng)飽和非芳族基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基取代時(shí)的基團(tuán)R16，和當(dāng)芳族基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、羥基、Cw烷氧基和d.2烷基的基團(tuán)取代時(shí)的基團(tuán)R16。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自任選地被l-4個(gè)(例如l-2個(gè)，例如1個(gè))取代基R"或R^取代的單環(huán)芳基；任選地被1-4個(gè)(例如1-2個(gè)，例如1個(gè))取代基R"或R^取代的C3-C7環(huán)烷基；含有l(wèi)個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選地被氧代基和/或被l-4個(gè)(例如1-2個(gè)，例如1個(gè))取代基R"或R衡取代的飽和五元雜環(huán)；含有l(wèi)或2個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選地被氧代基和/或被1-4個(gè)(例如1-2個(gè),例如1個(gè))取代基R^或R幽取代的飽和六元雜環(huán)；含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的環(huán)雜原子且任選地被1-4個(gè)(例如1-2個(gè)，例如1個(gè))取代基R"或R^取代的五元雜芳基環(huán)；含有1或2個(gè)氮環(huán)成員(優(yōu)選1個(gè)氮環(huán)成員)且任選地-皮1-4個(gè)(例如1-2個(gè)，例如l個(gè))取代基R"或R"a取代的六元雜芳基環(huán)；各自具有7-9個(gè)環(huán)成員且任選地被1-4個(gè)(例如1-2個(gè)，例如1個(gè))取代基R15或R"a取代的單-氮雜二環(huán)烷基和二氮雜二環(huán)烷基?；鶊F(tuán)Y-R3a可以是本文所定義的式(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(x)、(xi)、(xii)、(xiii)、(xiv)和(xv)的任何一個(gè)的基團(tuán)R3。此外，基團(tuán)Y-R^還可選自基團(tuán)(xvi):其中R"為d-4烷基；和基團(tuán)(xvii):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>其中R"選自除了Cw烷基之外的未被取代的Q.4烴基；被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Qu烴基，所述取代基選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氡基、氰基、甲氧基；和基團(tuán)NR5R6;和基團(tuán)-(CH2)nR8,其中n為0或1,R8選自<:3_6環(huán)烷基；氧雜-0.6環(huán)烷基；任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基；氮雜-二環(huán)烷基；和含有一或二個(gè)選自O(shè)、n和s的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)nrsr6取代的5-元雜芳基。在基團(tuán)(xvii)中，R4為CL4烷基。Q-4烷基可如上文在一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述。因此，其可為d、C2、C3或Ct烷基。具體的d-4烷基有甲基、乙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基和叔-丁基。一個(gè)具體的基團(tuán)是曱基。另一個(gè)具體的基團(tuán)R"是乙基和異丙基。在基團(tuán)(xvii)中，當(dāng)R"為C^烷基之外的未被取代的C"烴基時(shí)，具體的烴基是未被取代的C2-4鏈烯基如乙烯基和2-丙烯基。一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)R7a是乙烯基。被取代的C^烴基的例子是被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的Cw烴基，所述取代基選自C3-6環(huán)烷基、氟、氯、甲基磺跣基、乙酰氧基、氰基、甲氧基；和基團(tuán)nrSr6,d-4烴基可以是例如被取代的甲基、l-取代的乙基和2-取代的乙基。優(yōu)選的基團(tuán)R7a包括2-取代的乙基，例如2-取代的乙基，其中2-取代基是單個(gè)取代基如甲氧基。當(dāng)被取代的d-4烴基是被NRSRS取代時(shí)，NI^I^的例子包括二甲基氨基和選自嗎啉、哌咬、哌漆、N-曱基派溱、吡咯烷和瘞唑烷的雜環(huán)。具體的雜環(huán)包括嗎啉基、4-甲基派，秦基和吡咯烷。當(dāng)R"是其中n為0或1的基團(tuán)-(CH2)n-RS時(shí)，W可為<:3-6環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)戊基或氧雜-<:4.6環(huán)烷基如四氫呋喃基和四氫吡喃基。在一個(gè)化合物亞組中，n為0，在另一個(gè)化合物亞組中，n為l?；蛘?，當(dāng)R"是其中n為0或1的基團(tuán)-(CH2)n-R8時(shí)，R8可為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基。在一個(gè)化合物亞組中，n為0，任選地被取代的苯基直接與氨基甲酸酯的氧原子連接。在另一個(gè)化合物亞組中，n為1，因此任選地被取代的苯基形成芐基的一部分。其中RS為苯基的基團(tuán)-(CH2VRS的具體例子有未被取代的苯基、4-氟苯基和爺基。在另一種可供選擇的方案中，當(dāng)R"是其中n為0或1的基團(tuán)-(CH2)n-R8時(shí)，R8可為含有一或二個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)NRS^取代的5-元雜芳基。雜芳基的例子如上文在一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述。一個(gè)具體的雜芳基是噻喳基團(tuán)，更特別是5-瘞唑基團(tuán)，優(yōu)選當(dāng)n為l時(shí)?；鶊F(tuán)Y-Rh的具體例子在表2中列出。在表2中，基團(tuán)與吡唑-3-羧酰胺基團(tuán)的氮原子的連接點(diǎn)用從該基團(tuán)延伸出的末端單M示.因此，例如，表中的基團(tuán)CA是4-氟苯基，表中的基團(tuán)CB是4-甲氧基芐基，表中的基團(tuán)CC是4-(4-甲基哌溱子基)-苯基甲基。表2-基團(tuán)Y-R3a的例子<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>選自表2的優(yōu)選的組包括基團(tuán)CA至CV。表2中的一個(gè)優(yōu)選基團(tuán)亞組由基團(tuán)CL、CM、ES、ET、FC、FG和FH組成。選自表2的另一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)亞組包括基團(tuán)CL、CM和ES，最優(yōu)選CL和CM。另一個(gè)優(yōu)選的基團(tuán)是EP。在實(shí)施方案(H)內(nèi)，式(I)化合物的一個(gè)亞組可以用式(IV)表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>或其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物；其中Rid和I^如本文所定義；在編號(hào)為1和2的碳原子之間可以存在任選的第二個(gè)價(jià)鍵；U和T中的一個(gè)選自CH2、CHR20、CR18R20、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U和T中的另一個(gè)選自NR21、O、CH2、CHR18、C(R")2和C-0;r為0、1、2、3或4;t為0、1或2;R"選自氫、鹵素(特別是氟)、d.3烷基(例如曱基)和Cw烷氧基(例如甲氧基)；R加選自氫、NHR21、NOH、NOR21Ra-Rb;R21選自氫和Rd-Rb;Rd選自價(jià)鍵、CO、C(X、X1、S02和SO;jNRC;Ra、Rb和Re如上文所定義；和R22選自任選地被羥基、Cw烷氧基、卣素或單環(huán)5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw飽和烴基，條件是U和T不能同時(shí)是O。在式(IV)內(nèi)，r可為0、1、2、3或4。在一個(gè)實(shí)施方案中，r為0。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r為2，在另一個(gè)實(shí)施方案中r為4。在式(IV)內(nèi)，一個(gè)優(yōu)選化合物亞組是其中在編號(hào)為1和2的碳原子之間僅存在單鍵的化合物組。然而，在另一個(gè)化合物亞組中，在編號(hào)為l和2的碳原子之間存在雙鍵。另一個(gè)化合物亞組以在2-碳(當(dāng)編號(hào)為1和2的碳原子之間存在單鍵時(shí))和/或6-碳上偕二取代為特征。優(yōu)選的偕二取代包括二氟和二甲基。另一個(gè)化合物亞組以在編號(hào)為3的碳原子上、即在基團(tuán)T的a位上存在烷氧基例如甲氧基為特征。在式(IV)內(nèi)包括這樣的化合物，其中例如R"選自下列環(huán)系中的任何一個(gè)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>優(yōu)選的環(huán)系包括Gl和G3。式(IV)內(nèi)的一個(gè)優(yōu)選化合物亞組可以用式(IVa)表示OVa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>或其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物；其中Rld和R2如上文所定義；U和T中的一個(gè)選自CH2、CHR20、CR18R2()、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U和T中的另一個(gè)選自CH2、CHR18、C(R")2和C-0;r為0、1或2;t為0、l或2;R18選自氫和Cw烷基；R^選自氫和Ra-Rb;R21選自氫和Rd-Rb;Rd選自價(jià)鍵、CO、C(X2)X1、S02~S02NRe;Ra、Rb和Re如上文所定義；和R"選自任選地被羥基、CM烷氧基、鹵素或單環(huán)5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw飽和烴基。在式(IVa)中，T優(yōu)選選自CH2、CHR20、CR18R20、NR21、N(O)R22、O和S(O)t;U優(yōu)選選自CH2、CHR18、C(R")2和C:0。在取代基R18和R21的定義中，Rb優(yōu)選選自氫；具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；和C"烴基(更優(yōu)選無(wú)環(huán)的飽和d-4基團(tuán))，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氧代基、卣素、氨基、單-或二-Cw烴基氨基和具有3-7個(gè)環(huán)成員(更優(yōu)選3-6個(gè)環(huán)成員)的單環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的取代基取代，并且其中CL4烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可任選地被0、S、SO、so2、NRe、X^(X2)、C(X2)XM戈替；Re選自氫和<^4烴基；和乂1為0、S或NR、乂2為=0、=Sil=NRe。R"優(yōu)選選自氫和甲基，最優(yōu)選是氫。R^優(yōu)選選自氫；羥基；卣素；H&;Jl&;單-d.4飽和烴基M;二-d—4飽和烴基氨基；單環(huán)5-或6-元碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；任選地被羥基、d_2烷氧基、面素或單環(huán)5-或6-元碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw飽和烴基。R"的具體例子有氫、羥基、氨基、Cw烷基氨基(例如甲基^J0、C"烷基(例如曱基、乙基、丙基和丁基)、d.2烷lL^(例如曱氧基)、d-2烷基磺酰氨基(例如甲磺酰氨基)、羥基-d.2烷基(例如羥基甲基)、Cw-烷氧基-<^2烷基(例如甲氧基曱基和曱氡基乙基)、羧基、C"烷lL&羰基(例如乙氧基羰基)和氨基-Cw烷基(例如氨基甲基)。1121的具體例子有氫；任選地被氟或五或六元飽和雜環(huán)基團(tuán)取代的Cw烷基(例如選自(i)甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、丁基、2，2，2-三氟乙基和四氫呋喃基曱基；和/或(ii)2-氟乙基和2，2-二氟乙基的基團(tuán))；環(huán)丙基甲基；被取代的或未被取代的吡^-C"烷基(例如2,比咬基甲基)；被取代的或未被取代的苯基-d.2烷基(例如芐基)；d.4烷ILJJI^(例如乙氧基羰基和叔-丁IUJ^);被取代的和未被取代的苯基-Cu烷SJ^^基(例如芐氧基R^);被取代的和未被取代的5-和6-元雜芳基如吡M(例如2-吡咬基和6-氯-2-吡^^)和嘧<^(例如2-嘧M);Cw-烷ltJ^Cw烷基(例如甲氧基甲基和甲氧基乙基)；CL4烷基磺?；?例如甲磺?；?。在以上實(shí)施方案(H)的各例子和優(yōu)選含義中，Rld為基團(tuán)Rle-(CH2)nCH(CN)-，其中n為0、1或2，R"為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)可如在一般的優(yōu)選含義和定義部分中所述，優(yōu)選n為0。具體的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)有具有3-7個(gè)環(huán)成員的飽和單環(huán)基團(tuán)，如環(huán)烷基。一個(gè)具體的環(huán)烷基是環(huán)丙基。通常對(duì)組成式(I)化合物的各種官能團(tuán)和取代基進(jìn)行選擇以便式(I)化合物的分子量不超過1000。更通常地，化合物的分子量小于750,例如小于700或小于650或小于600或小于550。更優(yōu)選地，分子量小于525，例如分子量為500或更小。具體的本發(fā)明化合物如下文實(shí)施例中所述。具體的本發(fā)明化合物的一個(gè)組是實(shí)施例1-132的化合物組。在該化合物組內(nèi)，一個(gè)亞組由實(shí)施例1-114的化合物組成。另一個(gè)亞組由實(shí)施例115-132的化合物組成。另一個(gè)亞組由實(shí)施例133-137的化合物組成。優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括4-(2，3-二氯-6-甲氧基-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺?；?哌咬-4-基)-酰胺；4-(3-氯-2，6-二氟-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺；4-(2-氯-3，6-二氟-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺；以及其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體、異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥和同位素對(duì)式(I)和其亞組的化合物的提及也包括其離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、N-氧化物、酯、前藥、同位素和被保護(hù)的形式，例如下文合物；更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或N-氧化物或溶劑合物。許多式(I)化合物可以以鹽、例如酸加成鹽的形式存在，或者在某些情況下可以以有機(jī)或無(wú)機(jī)喊的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽的形式存在。所有這類鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對(duì)式(I)化合物的提及包括化合物的鹽形式?？梢杂贸Ｒ?guī)的^b學(xué)方法如/^fl,附flce"ricff/iSflto.'/Vo/Cies，Se/e"iow，做dP.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN:3-卯639-026-8，Hardcover,388頁(yè)，2002年8月中所述的方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般而言，這類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備；一般使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？梢杂酶鞣N酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)形成酸加成鹽。酸加成鹽的例子包括與選自下組的酸形成的鹽乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(15)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷M磺酸、十二烷基石克酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖酪酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、a-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氬碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-M-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及?；陌被岷完?yáng)離子交換樹脂。鹽的一個(gè)具體的組由與乙酸、鹽酸、氬碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的鹽組成。鹽的一個(gè)亞組由與鹽酸、乙酸、甲磺酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的鹽組成。鹽的另一個(gè)亞組由乙酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、DL-乳酸鹽、己二酸鹽、D-葡糖醛酸鹽、D-葡糖酸鹽和鹽酸鹽組成。用于制備本文所述的式(I)及其亞組和例子的化合物的液體(例如水性)組合物的優(yōu)選的鹽是在給定液體載體(例如7JC)中具有大于10mg/ml液體載體(例如水)、更通常大于15mg/ml、優(yōu)選大于20mg/ml的溶解度的鹽。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其包含含有濃度大于10mg/ml、通常大于15mg/ml、優(yōu)選大于20mg/ml的鹽形式的本文所述的式(I)及其亞組和例子的化合物的水性溶液。如果化合物是陰離子性的，或者具有可以是陰離子性的官能團(tuán)(例如-COOH可以是-CO(T)，則可以與合適的陽(yáng)離子形成鹽。合適的無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的例子包括但不限于堿金屬離子如Na+和K+、堿土金屬陽(yáng)離子如Ca2+和M^+以及其它陽(yáng)離子如Al3+。合適的有機(jī)陽(yáng)離子的例子包括但不限于銨離子(即，NH/)和被取代的銨離子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NRi、一些合適的被取代的銨離子的例子是衍生自以下物質(zhì)的那些乙胺、二乙胺、二環(huán)己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、p底-秦、芐胺、苯基千基胺、膽堿、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，如賴氨酸和精氨酸。常見季銨離子的一個(gè)例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能團(tuán)的情況下，這些化合物可以形成季銨鹽，這類季銨化合物在式(I)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物的鹽形式通常是可藥用鹽，可藥用鹽的例子在Berge等，1977，"PharmaceuticallyAcceptableSalts,"/i^fl/"肌Sc"第66巻，第l-19頁(yè)中有討論。然而，不可藥用的鹽也可以以中間體形式被制備，然后可以將其轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。這類不可藥用的鹽形式可能是有用的，例如用于純化或分離本發(fā)明的化合物，它們也形成了本發(fā)明的一部分。含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文對(duì)含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有數(shù)個(gè)胺官能團(tuán)的情況下，一個(gè)或一個(gè)以上氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體例子有叔胺或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物?？梢酝ㄟ^用氧化劑如過氧化氬或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺來(lái)形成N-氧化物，參見例如^v朋m/Org做/cC/r棚/s外，JerryMarch,第4版，WileyInterscience，頁(yè)。更具體地，可以通過L.W.DeadyOwm附.1977，7，509-514)的操作方法制備N-氧化物，其中胺化合物與間-氯過苯甲酸(MCPBA)反應(yīng)，例如在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)。式(I)化合物可以以許多不同的幾何異構(gòu)形式和互變異構(gòu)形式存在，對(duì)式(I)化合物的提及包括所有這類形式。為了避免疑慮，在化合物可以以數(shù)種幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式之一存在并且僅具體描述或給出了一種的情況下，所有其它幾何異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑環(huán)可以以下列兩種互變異構(gòu)形式A和B的形式存在。為了簡(jiǎn)便，通式(I)給出了形式A，但是應(yīng)認(rèn)為所述通式包括兩種互變異構(gòu)形式?；プ儺悩?gòu)形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互變異構(gòu)體對(duì)中酮基/烯醇(在下面給出)、亞胺/烯胺、酰胺/亞氨基醇、脒/脒、亞硝基/將、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>除非上下文另有要求，否則在式(i)化合物含有一個(gè)或單個(gè)手性中心并且可以以兩種或兩種以上旋光異構(gòu)體的形式存在的情況下，對(duì)式(i)化合物的提及包括其所有旋光異構(gòu)形式(例如對(duì)映體、差向異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，所述旋光異構(gòu)形式為單一的旋光異構(gòu)體或者兩種或兩種以上旋光異構(gòu)體的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性來(lái)表征和鑒別旋光異構(gòu)體(即，為+和-異構(gòu)體，或^和/異構(gòu)體)或者可以根據(jù)其絕對(duì)立體化學(xué)用Cahn、Ingold和Prelog建立的"R和S"命名法來(lái)表征它們，參見JJvfl"c^/Ow朋/cC7f柳/s,/^，JerryMarch,第4版，JohnWiley&Sons,NewYork,1992，第109-114頁(yè)，還參見Cahn，Ingold&Prelog，CA隱/wtH五/ig/"1966，5，385-415?？梢杂冒ㄊ中陨Z(yǔ)法(在手性載體上進(jìn)行的色鐠法)在內(nèi)的許多技術(shù)對(duì)旋光異構(gòu)體進(jìn)行分離，這類技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的.作為手性色譜法的替代選擇，可以通過以下方法分離旋光異構(gòu)體與手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽，用選擇結(jié)晶(preferentialcrystallisation)分離非對(duì)映異構(gòu)體，然后將鹽解離成游離堿的單一對(duì)映體。在式(I)化合物以兩種或兩種以上旋光異構(gòu)體形式存在的情況下，一對(duì)對(duì)映體中的一種對(duì)映體可以優(yōu)于另一種對(duì)映體，例如，在生物學(xué)活性方面優(yōu)于另一種對(duì)映體。因此，在某些情況下，可能需要僅用一對(duì)對(duì)映體中的一種或僅用多種非對(duì)映異構(gòu)體中的一種作為治療劑。因此，本發(fā)明提供了含有具有一個(gè)或多個(gè)手性中心的式(I)化合物的組合物，其中至少55%(例如至少60%、65%、70%、75%、80%、85%、卯％或95%)的式(1)化合物以單一旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。在一個(gè)一般的實(shí)施方案中，式(I)化合物總量的99%或更多(例如基本上全部)可以以單一旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>Cw氨基烷基(例如，氨基乙基；t(N，N-二乙基氨基)乙基；2-(4-嗎啉代)乙基)；和醜氧^^-C"7坑^^(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；l-乙酰氧基乙基；l-(l-甲氧基-i-曱基)乙基-碳酰氧基乙基；l-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-碳酰氧基甲基；l-異丙氧基-碳酰氧基乙基；環(huán)己基-碳酰氧基甲基；l-環(huán)己基-碳酰氧基乙基；環(huán)己基氧基-碳酰氧基甲基；l-環(huán)己基氧基-碳酰氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)碳酰氧基甲基；1_(4-四氫吡喃基氧基)碳酰氧基乙基；(4-四氫吡喃基)碳酰氧基甲基；和l-(4-四氬吡喃基)碳酰氧基乙基)。另外，一些前藥#皮酶促活化產(chǎn)生活性化合物或經(jīng)進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前藥可以是糖衍生物或其它糖苷共軛物，或者可以是氨基酸酯衍生物。生物學(xué)活性式(I)和其亞組的化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。例如，本發(fā)明的化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特別是選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制劑。優(yōu)選的化合物是抑制一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。本發(fā)明的化合物還具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK3)的活性。由于它們?cè)谡{(diào)節(jié)或抑制CDK和糖原合成酶激酶中的活性，預(yù)計(jì)本發(fā)期的控制的手段。因此，預(yù)計(jì)將證明所述化合物可用于治療或預(yù)防增殖性障礙如癌癥。還預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將可用于治療諸如病毒感染、II型或非胰島素依賴型糖尿病、自身免疫性疾病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、癲癇、神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病、進(jìn)行性核上麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性和皮克氏病(Pick'sdisease)等病癥，例如自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病。預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物在其中有用的一個(gè)疾病狀態(tài)和病癥亞組由病毒感染、自身免疫性疾病和神經(jīng)變性疾病組成。CDK在調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡、轉(zhuǎn)錄、分化和CNS功能中發(fā)揮作用。因此，CDK抑制劑可用于治療其中存在增殖、細(xì)胞凋亡或分化障礙的疾病如癌癥。特別是RB+ve腫瘤可對(duì)CDK抑制劑特別敏感。RB-ve腫瘤也可對(duì)CDK抑制劑敏感。可,皮抑制的癌癥的例子包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌(例如結(jié)腸直腸癌如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽嚢癌、卵巢癌、胰腺癌例如夕卜分泌l^^癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌或皮膚癌，例如鱗狀細(xì)胞癌；淋巴鐠系的造血系統(tǒng)腫瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage)，例如白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、B-細(xì)胞淋巴瘤(如彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤)、T-細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金'淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛細(xì)胞淋巴瘤(hairycelllymphoma)或伯基特淋巴瘤；骨髄鐠系的造血系統(tǒng)肺瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage),例如急性和慢性髄性白血病、骨齓l育不良綜合征或早幼粒細(xì)胞白血病；甲狀腺濾泡狀癌；間充質(zhì)起源的腫瘤，例如纖維肉瘤或橫紋肌肉瘤；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；著色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma);甲狀腺濾泡狀癌；或卡波西肉瘤。癌癥可以是對(duì)任何一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶、例如一種或多種選自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌癥?？梢岳孟挛膶?shí)施例中給出的細(xì)胞生長(zhǎng)測(cè)定法或標(biāo)題為"診斷方法"的部分中給出的方法來(lái)確定一種特定的癌癥是否是對(duì)細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的抑制敏感的癌癥。還已知CDK在細(xì)胞凋亡、增殖、分化和轉(zhuǎn)錄中發(fā)揮作用，因此CDK抑制劑還可用于治療癌癥以外的下列疾病病毒感染，例如皰滲病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV;在HIV-感染個(gè)體中的預(yù)防AIDS發(fā)生；慢性炎性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病和自身免疫性糖尿??；心血管疾病例如心臟肥大、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默病、與AIDS有關(guān)的癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化、色素性視網(wǎng)膜炎、脊髄性肌萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；骨髓增生異常綜合征、與缺血性損傷有關(guān)的心肌梗死、中風(fēng)和再灌注損傷、心律失常、動(dòng)脈粥樣硬化、毒素-誘發(fā)的或與酒精有關(guān)的肝病、血液學(xué)疾病，例如慢性貧血和再生障礙性貧血；肌肉骨骼系統(tǒng)的變性疾病，例如骨質(zhì)疏-卜>和關(guān)節(jié)炎、阿司匹林敏感性鼻竇炎、嚢性纖維化、多發(fā)性石更化、腎臟疾病和癌癥疼痛。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑可與其它抗癌劑組合使用。例如，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑福拉利多已經(jīng)與其它抗癌劑一起用于組合治療。因此，在本發(fā)明的用于治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥的藥物組合物、用途或方法中，包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)的疾病或病癥在一個(gè)實(shí)施方案中是癌癥。一組癌癥包括人乳腺癌(例如原發(fā)性乳腺癌、淋巴結(jié)陰性乳腺癌、乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管腺癌、非子宮內(nèi)膜樣乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers));和套細(xì)胞淋巴瘤。另外，其它癌癥有結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌。癌癥的另一個(gè)亞組包括淋巴語(yǔ)系的造血系統(tǒng)肺瘤，例如白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、套細(xì)胞淋巴瘤和B-細(xì)胞淋巴瘤(如彌漫型大B細(xì)胞淋巴瘤)。一種具體的癌癥是慢性淋巴細(xì)胞白血病。另一種具體的癌癥是套細(xì)胞淋巴瘤。另一種具體的癌癥是彌散性大B細(xì)胞淋巴瘤。癌癥的另一個(gè)亞組包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、食道癌、鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌.可以用下文實(shí)施例中給出的測(cè)定法來(lái)測(cè)量本發(fā)明的化合物作為細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制劑的活性，給定化合物所表現(xiàn)出的活性水平可以用ICso值來(lái)定義。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是ICso值小于l微摩爾、更優(yōu)選小于0.1微摩爾的化合物。本發(fā)明化合物的優(yōu)點(diǎn)本文所定義的式(I)和其亞組的化合物具有優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)化合物的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的化合物可能具有適于口服暴露的理化性質(zhì)。本發(fā)明的化合物在HCT-116細(xì)胞中對(duì)轉(zhuǎn)錄的IC50高于對(duì)增殖的IC50，例如高100倍。這是有利的，因?yàn)榛衔锬鼙桓玫啬褪?，從而使得其可以以更高的劑量給藥和給藥更長(zhǎng)時(shí)間。特別是式(I)化合物與現(xiàn)有技術(shù)的化合物相比顯示出改良的口服生物利用度?？诜锢枚瓤啥x為以百分比表示的通過口服途徑給藥時(shí)化合物的血漿暴露值與通過靜脈內(nèi)(i.v.)途徑給藥時(shí)化合物的血漿暴露值的比(F)?？诜锢枚?F值)大于30%、更優(yōu)選大于40%的化合物特別有利，因?yàn)樗鼈兛杀豢诜┯枚俏改c外施用，或者可被口月Mfe用以及胃腸外施用。制備式ffl化合物的方法除非上下文另有說明，否則與在本申請(qǐng)的所有其它部分中一樣，在本部分中，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為對(duì)式(I)化合物的提及也包括本文所定義的其所有亞組和例子。除非上下文另有要求，否則在提及基團(tuán)R1、R3、R4、R"或任何其它"R，，基團(tuán)的情況下，所討論的基團(tuán)的定義如上文所述和如本申請(qǐng)的以下部分所述?？梢园凑毡绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的合成方法和通過下文所給出的和我們的申請(qǐng)PCT/GB2004/003179中所述的方法來(lái)制備式(I)化合物，將所述申請(qǐng)的內(nèi)容引入本文作為參考。例如，可通過流程圖1中所示的反應(yīng)順序來(lái)制備式(I)化合物。用于流程圖1中所示的合成路徑的起始原料是4-硝基-吡唑-3-羧酸(X)，其可以商購(gòu)獲得或者可以通過將相應(yīng)的4-未被取代的吡唑g化合物進(jìn)行硝化來(lái)制備。(<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>XIV)流程圖1通過與合適的醇如乙醇在存在酸催化劑或亞硫酰氯的情況下進(jìn)行反應(yīng)將硝基-吡唑羧酸(X)轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯(XI)，例如甲酯或乙酯(其中給出了乙酯)。該反應(yīng)可使用酯化醇作為溶劑在環(huán)境溫度下進(jìn)行.可通過將硝基轉(zhuǎn)化成氨基的標(biāo)準(zhǔn)方法將硝基-酯(XI)還原成相應(yīng)的胺(XII)。因此，例如，可通過用鈀/炭催化劑進(jìn)行氫化將硝基還原成胺。該氫化反應(yīng)可在環(huán)境溫度下在溶劑如乙醇中進(jìn)行?？赏ㄟ^與式Wcoci的酰氯在存在無(wú)干擾的堿如三乙胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)將所得的胺(XII)轉(zhuǎn)化成酰胺(XIII)。該反應(yīng)可在約室溫下在極性溶劑如二噁烷中進(jìn)行?？赏ㄟ^用亞硫酰氯處理羧酸！^C02H或通過與草酰氯在存在催化量的二甲基曱酰胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)或通過使酸的鉀鹽與草酰氯進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備酰氯。作為使用上述酰氯方法的替代選擇，可通過與羧酸R、02H在存在形胺(XIII)。這類試劑的例子包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等，/^附cOre附Soc.1955，22，1067)、l-乙基-3-(3，-二甲基^J^丙基)-碳二亞胺(在本文中稱為EDC或EDAC，但是在本領(lǐng)域中也稱為EDCI和WSCDI)(Sheehan等，/CAe附.，"6/，26，2525)、基于脲錯(cuò)的偶聯(lián)劑如0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)-"7V,iVVV，-四甲基脲錯(cuò)六氟磷酸鹽(HATU)和基于磷錄的偶聯(lián)劑如l-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷子基)磷鏞六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等，rc^W/wi丄e"^s，19卯，a，205)。有利的是將基于碳二亞胺的偶聯(lián)劑與l-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，/C&肌5W"1993，Uf，4397)或l誦羥基苯并三唑(HOBt)(Konig等，C&肌5er"103，708，2024-2034)組合使用。優(yōu)選的偶聯(lián)試劑包括與HOAt或HOBt組合的EDC(EDAC)和DCC。該偶聯(lián)反應(yīng)通常在非水性的非質(zhì)子溶劑如乙腈、二噁烷、二甲基亞砜、二氯甲烷、二甲基曱酰胺或N-甲基吡咯烷中或在任選含有一種或多種可相混溶的共溶劑的水性溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，或者在反應(yīng)物活性較差的情況下(例如在帶有吸電子基團(tuán)如氨磺酰基團(tuán)的缺電子的苯胺的情況下)，反應(yīng)可以在適當(dāng)升高的溫度下進(jìn)行。^JI可以在存在無(wú)千擾的堿例如叔胺如三乙胺或A^V-二異丙基乙胺的情況下進(jìn)行。隨后通過用堿金屬氫氧化物水溶液如氫氧化鈉處理將酰胺(XIII)水解成羧酸(XIV)。皂化反應(yīng)可使用有機(jī)共溶劑如醇(例如甲醇)進(jìn)行，并且通常將反應(yīng)混合物加熱至非極端溫度，例如至多加熱至約50-60'C。然后可以通過使用上文所述的形成酰胺的條件與胺R3-NH2反應(yīng)將羧酸(XIV)轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，因此，例如，該酰胺偶M應(yīng)可在存在EDC和HOBt的情況下在極性溶劑如DMF中進(jìn)行。一個(gè)供選擇的得到式(I)化合物的一般路徑如流程圖2中所示,NO，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(X)R1-C02H(I)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(XV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(XVI)流程圖2在流程圖2中，使用上述形成酰胺的^Ht使硝基-吡唑-羧酸(x)或其活性衍生物如酰氯與胺RS-NH2反應(yīng)，得到硝基-吡唑-酰胺(XV)，然后使用還原硝基的標(biāo)準(zhǔn)方法例如涉及上述用Pd/C催化劑進(jìn)行氫化的方法將其還原成相應(yīng)的氬基化合物(XVI)。然后使胺(XVI)與式R、CO:jH的羧酸或其活性衍生物如酰氯或酸酐在以上針對(duì)流程圖1所述的形成酰胺的條件下進(jìn)行偶聯(lián)。因此，例如，作為使用酰氯的替代選擇，偶^應(yīng)可在存在EDAC(EDC)和HOBt的情況下在溶劑如DMF中進(jìn)行，得到式(I)化合物。其中R3為磺酰基哌咬基(i)或?；咭Щ氖?I)化合物可通過上述方法制備，或者可通過與適當(dāng)?shù)孽；蚧酋；噭┓磻?yīng)而由式(XVII)的化合物制備它們<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>(xvii)因此，例如，磺?；過化合物可通過與適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ热缂谆酋Ｂ确磻?yīng)制備，而酰基哌淀化合物和氨基甲酸酯衍生物可分別通過使式(xvn)的化合物與適當(dāng)?shù)孽Ｂ然蚵燃姿狨パ苌锓磻?yīng)來(lái)制備。顯示式(XVII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的磺酰基和?；桶被鶗跛狨パ苌锏呐e例性反應(yīng)順序如流程圖3中所示。(xxi)(XXII)流程圖3如流程圖3中所示，其中RS為帶有磺酰基-SCM^的哌啶環(huán)的式(I)化合物(即式(XIX)的化合物)可通過使式(XVII)的化合物與磺酰氯I^S02C1或R4aS02Cl(如曱磺酰氯)在存在無(wú)干擾的堿如二異丙基乙基胺的情況下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)通常在室溫下在非水性的非質(zhì)子溶劑如二噁烷和二氯甲烷中進(jìn)行。式R4S02C1或R4aS02Cl的磺酰氯可從商業(yè)來(lái)源獲得，或者可通過許多操作方法來(lái)制備。例如，烷基磺酰氯可通過以下方法制備使烷基鹵與亞硫酸鈉在加熱下在含水有機(jī)溶劑如水/二巧惡烷中進(jìn)行反應(yīng)以形成相應(yīng)的磺酸，然后在存在DMF的情況下用亞硫酰氯處理，生成磺酰氯。在一個(gè)供選擇的制備方法中，硫醇R4SH/R4aSH可與硝酸鉀和硫酰氯反應(yīng)，生成所需的磺酰氯。在該路徑的一個(gè)變體中，式(XVII)的派咬化合物可與2-氯乙基磺酰氯在存在堿如三乙胺的情況下反應(yīng)，生成乙烯基磺?；苌?XX)。然后乙烯基磺?；苌锟稍贛ichael-型加成反應(yīng)中與式HNR5R6的胺反應(yīng)，生成式(XXI)的化合物，其中NR5R6部分如本文其它部分所定義。該加成反應(yīng)通常在室溫下在極性溶劑如醇例如乙醇中進(jìn)行。在另一個(gè)變體中，胺HNHR5R6可被甲氧基胺或甲基(曱氧基)胺代替，生成式(XXI)的化合物的曱氧基氨基乙基磺?；驎趸?甲氧基)氨基磺?；愃莆铩Ｒ蚁┗酋；衔?XX)也可通過與硼烷-甲硫醚反應(yīng)、然后與堿性過氧化氫反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-羥基乙基化合物。硼烷-甲硫醚的加入通常在惰性氣體如氮?dú)獾母采w下在極性非質(zhì)子溶劑如THF中例如在室溫下進(jìn)行。隨后的用過氧化氫進(jìn)行的氧化步驟也可在室溫下進(jìn)行。其中R3為帶有氨基甲酸酯基團(tuán)-C(O)OR7或-C(0)OR73的p底咬環(huán)的化合物(即式(XVIII)的化合物)可通過使式(XVII)化合物與式R7-0-C(0)-Cl或R7a-0-C(0)-Cl的氯曱酸酯在極性溶劑如THF中在存在無(wú)干擾的堿如二異丙基乙基胺的情況下通常在室溫下或在約室溫下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。在該操作方法的一個(gè)變體中，式(XVII)的化合物可與其中基團(tuán)R"/R"含有溴代烷基部分例如溴乙基的氯曱酸酯反應(yīng)。然后所得的氨基甲酸溴代烷基酯可與親核試劑如HNRSRS或甲氧基胺或曱基(甲ltJO胺反應(yīng)，生成其中R7/R7a含有基團(tuán)NRS^或甲氧基氨基或曱基(曱氧基)氨基的化合物。在流程圖3所示的合成路徑的另一個(gè)變體中，式(XVII)的派咬化合物可與氯甲酸氯曱酯反應(yīng)并用乙酸鉀處理所得的氨基甲酸氯甲酯中間體(未給出)，形成氨基甲酸乙酰氧基甲酯化合物。與乙酸鉀的反應(yīng)通常在極性溶劑如DMF中在加熱例如加熱至超過100。C的高溫(例如高達(dá)約110。C)的情況下進(jìn)行。流程圖3所示的合成路徑的其它變體可在下文的實(shí)施例中找到。在許多上述反應(yīng)中，可能必須對(duì)一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)以防止在分子的不希望的位置上發(fā)生反應(yīng)。保護(hù)基的例子和對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)的方法可以在/Vote"/veG/ym/w//1Org""/c5^"^"is(T.Green和P.Wuts;第3版；JohnWileyandSons,1999)中找到?？梢詫⒘u基保護(hù)成例如醚(-OR)或酯(-OC(-O)R)，例如，保護(hù)成叔丁基醚；千基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基曱基)醚；三甲"烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酖基酯(-OC(-0)CH3，-OAc)?？梢詫⑷┗蛲鶊F(tuán)分別保護(hù)成例如縮酪(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2)，其中通過與例如伯醇進(jìn)行反應(yīng)將羰基^c-o)轉(zhuǎn)化成二醚(x:(OR)2)。通過在存在酸的情況下用大量過量的水進(jìn)行水解可以容易地再生醛或酮基團(tuán)。可以將胺基團(tuán)保護(hù)成例如酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)，例如保護(hù)成甲基酰胺(-NHCO-CH3);節(jié)氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6Hs，-NH-Cbz);叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc);2-聯(lián)苯基-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH畫Bpoc)、9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)、6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)、2-三甲基硅烷基乙基氧基酰胺(-NH-Teoc)、2，2，2-三氯乙基氧基酰胺(-NH-Troc)、烯丙基氧基酰胺(-NH-AUoc)或2(-苯基磺?；?乙基氧基酰胺(-NH-Psec)。用于胺如環(huán)狀胺和烷磺?；?和芐基如對(duì)-曱氧基芐基(PMB)?？梢詫Ⅳ人峄鶊F(tuán)保護(hù)成酯，例如保護(hù)成Cw烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；d.7面代烷基酯(例如，d.7三囟代烷基酯)；三d-7烷基硅烷基-d.7烷基酯；或C5-2。芳基-Cw烷基酯(例如，爺基酯；硝基芐基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺?？梢詫⒘虼蓟鶊F(tuán)保護(hù)成例如硫醚(-SR),例如保護(hù)成千基硫醚；乙酰氨基甲基醚(S-CH2NHC(-0)CH3)。上述的許多中間體化合物是新的。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了新的化學(xué)中間體，例如式(xni)、(xiv)、(xv)、(xvi)或(xvn)的新化合物，其中W和I^如本文所定義。純化方法可以本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多方法對(duì)化合物進(jìn)行分離和純化，這類方法的例子包括色語(yǔ)技術(shù)如柱色鐠法(例如快速色鐠法)和HPLC。制備型LC-MS是用于純化有機(jī)小分子如本文所述的化合物的標(biāo)準(zhǔn)的和有效的方法。可以改變用于液相色譜法(LC)和質(zhì)譜法(MS)的方法以更好地分離粗物質(zhì)并改善MS對(duì)樣品的檢測(cè)。制備型梯度LC方法的最優(yōu)化涉及改變色譜柱、揮發(fā)性洗脫劑和改性劑以及梯度。最優(yōu)化制備型LC-MS的方法、然后將其用于純化化合物的方法在本領(lǐng)域中是公知的。這類方法在RosentreterU，HuberU.;OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS;/CV附6C7^抓；2004;6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries;/Co附6C/^??；2003;5(3);322-9中有描述。一種這類用于經(jīng)制備型LC-MS純化化合物的系統(tǒng)在以下的實(shí)驗(yàn)部分中有描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是可以使用所述系統(tǒng)和方法的替代系統(tǒng)和方法。具體而言，可以用基于正相制備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大多數(shù)制備型LC-MS系統(tǒng)使用反相LC和揮發(fā)性酸性改性劑，因?yàn)樵摲椒▽?duì)于純化小分子是非常有效的，并且因?yàn)橄疵搫┡c正離子電霧化質(zhì)謙法相容?；蛘呖梢允褂孟挛乃缘姆治龇椒ㄖ兴攀龅钠渌玦昝溶液例如正相LC、作為替代選擇的緩沖流動(dòng)相、堿性改性劑等來(lái)純化化合物。藥物制劑雖然活性化合物可以單獨(dú)施用，但是優(yōu)選其以藥物組合物(例如制劑)的形式被給予，所述組合物包含至少一種本發(fā)明的活性化合物與一種或多種可藥用的載體、輔劑、賦形劑、稀釋劑、填充劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑或本領(lǐng)域才支術(shù)人員熟知的其它物質(zhì)，并任選地包含其它治療或預(yù)防性物質(zhì)；例如減少或減輕一些與化療有關(guān)的副作用的物質(zhì)。這類物質(zhì)的具體例子包括止吐劑和預(yù)防或減少與化療相關(guān)的中性白細(xì)胞減少的持續(xù)期和預(yù)防起因于紅細(xì)胞或白細(xì)胞水平降低的并發(fā)癥的物質(zhì)，例如紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本發(fā)明還提供了如上所定義的藥物組合物和制備藥物組合物的方法，其包括將至少一種如上所定義的活性化合物與本文所述的一種或多種可藥用的載體、賦形劑、緩沖劑、輔劑、穩(wěn)定劑或其它物質(zhì)相混合。本文所用的術(shù)語(yǔ)"可藥用的，，涉及在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合用于與個(gè)體(例如人)的組織接觸而不產(chǎn)生過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥、具有合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比的化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。每種載體、賦形劑等還必須在與制劑中的其它成分相容的意義上是"可接受的"。因此，在另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物形式的本文所定義的式(I)和其亞組的化合物。藥物組合物可以是任何適于口服、胃腸外、局部、鼻內(nèi)、眼、耳和直腸、陰道內(nèi)或透皮施用的形式。在組合物用于胃腸外施用的情況下，它們可被配制用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皿內(nèi)、皮下施用或通過注射、輸注或其它遞送手段直接遞送至靶器官或組織。遞送可通過快速濃注、短期輸注或長(zhǎng)期輸注來(lái)實(shí)現(xiàn)，且可經(jīng)由被動(dòng)遞送或通過利用合適的輸注泵來(lái)實(shí)現(xiàn)。適合于胃腸外施用的藥物制劑包括水性和非水性無(wú)菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、共溶劑、有機(jī)溶劑混合物、環(huán)糊精#劑、乳化劑(用于形成和穩(wěn)定乳劑)、用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)體成分、用于形成聚合凝膠的可凝膠化聚合物、冷凍干燥保護(hù)劑和尤其是用于穩(wěn)定可溶形式的活性成分并使制劑與預(yù)期接受者的血液等張的物質(zhì)組合。用于胃腸外施用的藥物制劑也可采用水性和非水性無(wú)菌混懸液的形式，其可包括助懸劑和增稠劑(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch,21巻(2)2004，第201-230頁(yè))'如果藥物的pKa與制劑的pH值差距足夠大，則可通過調(diào)整pH使可電離的藥物分子溶解達(dá)到所需濃度。對(duì)于靜脈內(nèi)和肌內(nèi)施用，可接受的范圍為pH2-12，但是皮下施用可接受的范圍為pH2.7-9.0。溶液pH通過藥物的鹽形式、強(qiáng)酸/堿如鹽酸或氫氧化鈉或通過包括但不限于由甘氨酸、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、三(羥甲基)氨基曱烷(TRIS)或碳酸鹽形成的緩沖溶液來(lái)控制。在注射制劑中常使用水性溶液和水溶性有機(jī)溶劑/表面活性劑(即共溶劑)的組合。用在注射制劑中的水溶性有機(jī)溶劑和表面活性劑包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N國(guó)曱基誦2畫吡咯烷酮(NMP;Pharmasolve)、二甲亞砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。這類制劑通?？?但不總是)在注射之前被稀釋。用在可商購(gòu)獲得的注射制劑中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可與水混溶的有機(jī)溶劑和表面活性劑且可以彼此組合使用。所得有機(jī)制劑通常在靜脈內(nèi)濃注或靜脈內(nèi)輸注前稀釋至少2倍?；蛘?，可通過與環(huán)糊精絡(luò)合而達(dá)到增加的水溶性。脂質(zhì)體是由外層的脂類雙層膜和內(nèi)層的水性核心組成的且具有<100微米的總直徑的封閉球形小泡。根據(jù)疏水性程度，如果藥物被封入或嵌入脂質(zhì)體內(nèi)，適度疏水性的藥物可被脂質(zhì)體溶解。如果藥物分子變成脂類雙層膜的一部分，疏水性藥物也可4皮脂質(zhì)體溶解，且在此情況下，疏水性藥物被溶解在脂類雙層的脂類部分中。通常的脂質(zhì)體制劑含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等張劑(isotonicifier)、pH5-8緩沖液，并任選地含有膽固醇。制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以儲(chǔ)存于冷凍干燥(凍干)條件下，只需在使用前即刻加入無(wú)菌液體載體例如注射用水。藥物制劑可通過冷凍干燥式(I)化合物或其酸加成鹽來(lái)制備。冷凍千燥指的是冷凍干燥組合物的操作方法。因此，凍干和冷凍干燥在本文中用作同義詞。通常的方法是將化合物溶解并將所得制劑澄清、無(wú)菌過濾并在無(wú)菌條件下轉(zhuǎn)入適于冷凍干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情況下，它們被用凍千塞部分地塞住。可將制劑冷卻到水凍并在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行冷凍干燥，然后密封加蓋以形成穩(wěn)定的干燥的親液制劑。組合物通常具有低的殘余水含量，例如基于親液物的重量，小于5重量％例如小于1重量％的殘余水含量。冷凍干燥制劑可含有其它賦形劑，例如增稠劑、M劑、緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑和張力調(diào)節(jié)劑。通常的緩沖劑包括磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽和甘氨酸?？寡趸瘎┑睦影箟难?、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸鈉、硫代甘油、硫脲、丁基化羥基甲苯、丁基化幾基苯曱醚和乙二胺四乙酸鹽。防腐劑可包括苯甲酸和其鹽、山梨酸和其鹽、對(duì)-羥基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、芐醇、硫柳汞、苯扎氯銨和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述緩沖劑以及葡萄糖和氯化鈉可用于張力調(diào)節(jié)。增量劑(bulkingagent)—般用于冷凍干燥技術(shù)中以幫助加工和/或提供冷凍干燥塊的體積和/或機(jī)械完整性。增量劑意指易溶于水的固體顆粒狀的稀釋劑，當(dāng)與化合物或其鹽一起冷凍干燥時(shí)，其提供物理上穩(wěn)定的冷凍干燥塊、更優(yōu)的冷凍干燥方法和迅速且完全的重構(gòu)。增量劑也可用于4吏溶液等張。水;容性增量劑可以是任何一種通常用于冷凍干燥的可藥用的惰性固體物質(zhì)。這類增量劑包括例如糖如葡萄糖、麥芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量劑的重量與活性化合物的重量比通常為約1至約5，例如約1至約3，例如約1至2。或者，它們可以以可被濃縮且密封于合適小瓶中的溶液形式被提供。劑型的滅菌可通過過濾或通過小瓶和其內(nèi)容物在配制過程的適當(dāng)階段的高壓滅菌來(lái)實(shí)現(xiàn)。所提供的制劑可能在遞送前需要進(jìn)一步稀釋或制備，例如稀釋成合適的無(wú)菌輸注包。臨時(shí)配制型注射溶液和混懸液可從無(wú)菌的粉末、顆粒和片劑制備。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于靜脈內(nèi)施用例如通過注射或輸注靜J^內(nèi)施用的形式。用于胃腸外注射的本發(fā)明的藥物組合物也可包含可藥用的無(wú)菌水性或非水性溶液、^液、混懸液或乳液以及在使用前即刻重構(gòu)為無(wú)菌注射液或分敉液的無(wú)菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或介質(zhì)的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素和它們的適當(dāng)混合物、植物油(如橄欖油)和注射用有機(jī)酯如油酸乙酯。可以例如通過使用包衣物質(zhì)如卵磷脂、在分散的情況中通過維持所需的顆粒大小和通過使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。本發(fā)明的組合物也可含有輔劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑和分敉劑。微生物作用的預(yù)防可通過包含各種抗細(xì)菌和抗真菌劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等來(lái)保證。也可能需要包括等張劑如糖、氯化鈉等?？勺⑸涞乃幬镄问降难娱L(zhǎng)吸收可通過包含延遲吸收的物質(zhì)如單硬脂酸鋁和明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。如果化合物在水性溶媒中不穩(wěn)定或在水性溶媒中具有低溶解度，可將其配制成在有機(jī)溶劑中的濃縮物。然后將濃縮物在水性系統(tǒng)中稀釋至較低濃度，且可在給藥過程中短時(shí)間內(nèi)足夠穩(wěn)定。因此，在另一方面，提供了一種藥物組合物，其包含完全由一種或多種有機(jī)溶劑組成的非水性溶液，其可以以該形式進(jìn)行給藥或者更通常地在施用前用合適的靜脈內(nèi)賦形劑(鹽水、葡萄糖；緩沖的或未緩沖的)進(jìn)行稀釋(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations,PharmaceuticalResearch,21(2)，2004，笫201-230頁(yè))。溶劑和表面活性劑的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具體的非水性溶液由70-80%丙二醇和20-30%乙醇組成。一個(gè)具體的非水性溶液由70%丙二醇和30%乙醇組成。另一個(gè)是80%丙二醇和20%乙醇。通常這些溶劑組合使用且通常在靜脈內(nèi)快速濃注或靜脈內(nèi)輸注前稀釋至少2倍。靜脈內(nèi)快速濃注制劑的通常的量為~50%甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和20。/。乙醇。靜脈內(nèi)輸注制劑的通常的量為~15%甘油、3%DMA和10%丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于靜脈內(nèi)施用例如通過注射或輸注靜脈內(nèi)施用的形式。對(duì)于靜脈內(nèi)施用，可以將溶液以其本身的形式給藥或者可以在施用前注入輸注袋內(nèi)(含有可藥用的賦形劑，如0.9%鹽水或5%葡萄糖)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物組合物是適于皮下(s.c.)施用的形式。適合于口服施用的藥物劑型包括片劑、膠嚢、小膠嚢、丸劑、錠劑、糖漿劑、溶液劑、散劑、顆粒劑、酏劑和混懸劑、舌下片、糯米紙嚢劑或貼劑和口腔貼劑。含有式(I)化合物的藥物組合物可根據(jù)已知技術(shù)配制，例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton，PA，USA。因此，片劑組合物可含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀釋劑如碳酸鈉、磷酸鉀、碳酸鉀或纖維素或其衍生物如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和淀粉如玉米淀粉。片劑也可含有這類標(biāo)準(zhǔn)成分如粘合劑和制粒劑如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可膨脹的交聯(lián)聚合物如交聯(lián)羧甲基纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鹽)、防腐劑(例如對(duì)羥基苯曱酸酯)、抗氧化劑(例如BHT)、緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)和泡騰劑如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這類賦形劑是已知的，無(wú)需在此詳細(xì)討論。膠嚢劑可以是各種硬明膠或軟明膠形式且可含有固體、半固體或液體形式的活性組分。明膠膠嚢可由動(dòng)物明膠或其合成的或植物衍生的等價(jià)物形成。固體劑型(例如片劑、膠嚢劑等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保護(hù)性薄膜包衣(例如蠟或漆膜)或控制釋放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被設(shè)計(jì)用于在胃腸道內(nèi)的所需位置釋放活性組分。因此，可對(duì)包衣進(jìn)行選擇以便在胃腸道內(nèi)某pH條件下降解，從而選擇性地在胃中或在回腸或十二指腸中釋放化合物。代替包衣或除了包衣之外，藥物可存在于固體基質(zhì)中，該固體基質(zhì)包含控制釋放的物質(zhì)，例如適合在胃腸道內(nèi)于不同的酸性或堿性條件下選擇性地釋放化合物的延遲釋放的物質(zhì)?；蛘撸|(zhì)材料或阻滯釋放的包衣可以采用溶蝕性聚合物(例如馬來(lái)酸酐聚合物)的形式，當(dāng)劑型通過胃腸道時(shí)其基本上被連續(xù)被溶蝕。作為另一種替代選擇，可以將活性化合物配制在滲透控制化合物釋放的遞送系統(tǒng)中。滲透釋放和其它延遲釋放或持續(xù)釋放制劑可才艮據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。藥物組合物包含約1%到約95%、優(yōu)選約20%到約90%的活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以是例如單位劑量形式，如安瓿、小瓶、栓劑、糖衣丸、片劑或膠嚢劑的形式。用于口服施用的藥物組合物可通過將活性成分與固體載體混合而獲得，如果需要將所得混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入適當(dāng)賦形劑后將混合物加工成片劑、糖衣丸芯或膠嚢劑。也可能將其合并于允許活性成分以計(jì)量量擴(kuò)散或釋放的塑料載體中。也可將本發(fā)明的化合物配制成固體分散體。固體*體是兩種或兩種以上固體的均勻的極細(xì)的分散相。固體溶液(分子性分散系統(tǒng))-一種固體分散體類型-公知可用在制藥技術(shù)中(參見(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60,1281-1300(1971)),并且可用于增加溶解速度和增加水溶性差的藥物的生物利用度。藥物的固體分散體一般通過熔融法或溶劑蒸發(fā)法制備。對(duì)于熔融法，加熱性質(zhì)通常為半固體和蠟狀的物質(zhì)(賦形劑)以使藥物熔化和溶解，接著通過冷卻到極低溫度來(lái)硬化，然后粉碎固體^a體，過篩，與賦形劑混合，封入硬明膠膠嚢內(nèi)或壓成片劑?；蛘?，使用具有表面活性的和自乳化的栽體使得固體分散體以熔化物的形式直接封入硬明皿嚢內(nèi)。當(dāng)熔化物冷卻到室溫時(shí)，在膠囊內(nèi)形成固體填充物。固體溶液也可通過將藥物和所需的賦形劑溶解在水性溶液或可藥用的有機(jī)溶劑中、然后使用可藥用方法如噴霧千燥除去溶劑而制得。如果需要，可調(diào)整所得固體的顆粒大小，任選地與賦形劑混合并制成片劑或填充入膠嚢中。制備這類固體分散體或固體溶液的一種特別適合的聚合物輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含基本上是無(wú)定形的固體溶液，所述固體溶液包含(a)式(I)化合物，例如實(shí)施例l的化合物；和(b)選自下組的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(交聚維酮)、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、明膠、交聯(lián)聚丙烯酸(卡波姆)、羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和水溶性鹽如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的鈉和銨鹽、醋酞纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯和海藻酸丙二醇酯；其中所述化合物與所述聚合物的比為約1:1到約1:6，例如1:3,其由氯仿或二氯甲烷之一和甲醇或乙醇之一的混合物、優(yōu)選l:l比例的二氯甲烷/乙醇的混合物噴霧干燥而得。本發(fā)明還提供了包含上述固體溶液的固體劑型。固體劑型包括片劑、膠嚢劑和咀嚼片。已知的賦形劑可與固體溶液混合以提供所需的劑型。例如，膠嚢劑可含有與(a)崩解劑和潤(rùn)滑劑或(b)崩解劑、潤(rùn)滑劑和表面活性劑混合的固體溶液。片劑可含有與至少一種崩解劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑和助流劑混合的固體溶液。咀嚼片可含有與增量劑、潤(rùn)滑劑和如果需要另外的甜味劑(如人工甜味劑)和合適的矯味劑混合的固體溶液。藥物制劑可以以"患者包"的形式呈遞給患者，其含有在單一包裝(通常為泡罩包裝)中的整個(gè)療程。與其中藥劑師從大批量供應(yīng)中分出患者的藥物供應(yīng)的傳統(tǒng)處方相比，患者包具有優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)榛颊呖偰苁褂冒诨颊甙械乃幤氛f明書，而在患者處方中通常沒有該說明書。已經(jīng)證明藥品說明書可改善患者對(duì)醫(yī)師指示的依從性。用于局部使用的組合物包括軟膏劑、乳膏劑、噴霧劑、貼劑、凝膠劑、液體滴劑和植入劑(insert)(例如眼內(nèi)植入劑)。這類組合物可依照已知方法配制。用于胃腸外施用的組合物通常以無(wú)菌水性或油性溶液或細(xì)?；鞈乙旱男问教峁蛘呖梢砸匝屑?xì)的無(wú)菌粉末形式提供以臨時(shí)用無(wú)菌注射用水進(jìn)行重構(gòu)。用于直腸或陰道內(nèi)施用的制劑的例子包括陰道栓和栓劑，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蠟狀物質(zhì)形成。用于吸入施用的組合物可以采用可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑的形式，且可以使用粉末吸入裝置或氣霧劑給藥裝置以標(biāo)準(zhǔn)形式施用。這類裝置是公知的。為了通過吸入施用，粉末制劑通常包含活性化合物以及惰性固體粉末狀稀釋劑如乳糖。式(I)化合物一般以單位劑量形式提供，這樣以來(lái)，其通常含有足夠的化合物以提供所需水平的生物學(xué)活性。例如，制劑可含有1納克到2克的活性成分，例如1納克到2毫克的活性成分。在此范圍內(nèi)，具體的化合物亞范圍是0.1亳克到2克的活性成分(更通常是10亳克到1克，例如50亳克到500亳克)，或1孩史克到20亳克(例如1微克到10毫克，例如0.1毫克到2亳克的活性成分)。對(duì)于口服組合物，單位劑量形式可含有1毫克到2克、更通常10毫克到1克、例如50亳克到1克、例如100亳克到1克的活性化合物。活性化合物將以足夠達(dá)到所需治療效果的量施用于需要其的患者(例如人或動(dòng)物患者)。治療方法預(yù)計(jì)本文所定義的式(I)和亞組的化合物可用于預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶和糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。這類疾病狀態(tài)或病癥的例子如上所述。一般將化合物施用于需要這類施用的個(gè)體，例如人或動(dòng)物患者，優(yōu)選人。通常以治療或預(yù)防有效的且一般無(wú)毒的量施用化合物。然而，在某些情況(例如在威脅生命的疾病的情況)中，施用式(I)化合物的益處可能比任何毒性效應(yīng)或副作用的缺點(diǎn)更重要，在該情況中，可以認(rèn)為需要施用與一定程度的毒性有關(guān)的量的化合物?？砷L(zhǎng)期施用化合物以維持有益的治療效果或者可僅短期施用。或者可以以脈沖方式或連續(xù)方式施用它們。式(I)化合物的通常的日劑量可以為每千克體重100皮克到100毫克，更通常是每千克體重5納克到25毫克，更通常是每千克體重10納克到15毫克(例如10納克到10亳克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10亳克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的劑量。式(I)化合物可在每日基礎(chǔ)或在重復(fù)基礎(chǔ)上進(jìn)行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。本發(fā)明的化合物可在劑量范圍內(nèi)口服施用，例如以l-1500mg、2-800mg或5-500mg、例如2-200mg或10-1000mg的劑量口服施用，劑量的具體例子包括IO、20、50和80mg。化合物可每天施用一次或一次以上?；衔锟蛇B續(xù)施用(即在治療方案期間每天施用沒有中斷)?；蛘撸衔锟砷g斷施用(即在整個(gè)治療方案期間，在給定的一段時(shí)間如一周中連續(xù)施用，然后中斷一段時(shí)間如一周，然后再連續(xù)施用一段時(shí)間如一周等)。涉及間斷施用的治療方案的例子包括其中循環(huán)性地施用一周，中斷一周；或施用兩周，中斷一周；或施用三周，中斷一周；或施用兩周，中斷兩周；或施用四周，中斷兩周；或施用一周，中斷三周，例如進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)該循環(huán)、例如2、3、4、5、6、7、8、9或IO或更多個(gè)該循環(huán)的方案。對(duì)于60千克的人而言，劑量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等于75-180ng/kg/天)的起始劑量、隨后以44-97mg/60kg/天(等于0.7-1.6mg/kg/天)的有效劑量或72-274mg/60kg/天(等于1.2-4.6mg/kg/天)的有效劑量施用本文所定義的式(I)化合物，但是，如果需要，可以施用更高或更低的劑量.對(duì)于任何給定的體重，按比例換算mg/kg劑量。在一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者將被每天給予一小時(shí)式(I)化合物的輸液，給藥長(zhǎng)達(dá)10天，特別是長(zhǎng)達(dá)每周5天，且以所需時(shí)間間隔如兩到四周、特別是每三周一次進(jìn)行重復(fù)治療。更具體地，患者可被每天給予一小時(shí)式(I)化合物的輸液達(dá)5天，且每三周一次進(jìn)行重復(fù)治療。在另一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者被給予30分鐘到1小時(shí)的輸液，然后給予可變時(shí)期例如l-5小時(shí)例如3小時(shí)的維持輸注。在另一個(gè)具體的給藥計(jì)劃表中，患者被給予12小時(shí)到5天的連續(xù)輸注，特別是24小時(shí)到72小時(shí)的連續(xù)輸注。最后，然而，所施用化合物的量和所用組合物的類型應(yīng)當(dāng)與疾病的性質(zhì)或待治療的生理情況相稱，且由醫(yī)師來(lái)決定。本文所定義的式(I)和亞組的化合物可作為單一治療劑被施用，或者它們可與另外的其它用于治療特定疾病狀態(tài)例如腫瘤性疾病如上文所定義的癌癥的化合物之一一起以組合治療方式施用，其它可與本發(fā)明的化合物一起(無(wú)論是同時(shí)還是以不同的時(shí)間間隔)施用或使用的治療劑或療法的例子包括但不限制于拓樸異構(gòu)酶抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA結(jié)合劑、微管抑制劑(;敞管蛋白靶向劑)、單克隆抗體和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，具體的例子有順鉑、環(huán)磷酰胺、阿霉素、伊立替康、氟達(dá)拉濱、5FU、紫杉烷類、絲裂霉素C和放射療法。對(duì)于與其它治療組合的CDK抑制劑的情況，可以以各自不同的劑量計(jì)劃并經(jīng)由不同的途徑給予兩種或兩種以上療法。在式(I)化合物與一、二、三、四或更多種(優(yōu)選一或二種，更優(yōu)選一種)其它治療劑組合施用的情況下，化合物可同時(shí)或相繼施用。當(dāng)相繼施用時(shí)，它們可以以iO巨離的時(shí)間間隔(例如歷經(jīng)5-10分鐘的時(shí)間)或以更長(zhǎng)的時(shí)間間隔(例如間隔l、2、3、4或更多小時(shí)，或者如果需要間隔更長(zhǎng)時(shí)間)施用，精確的劑量方案與治療劑的性質(zhì)相稱。本發(fā)明的化合物也可與非化療治療如放射療法、光動(dòng)力療法、基因療法；手術(shù)和控制飲食一起施用。對(duì)于與另一種化療劑的組合治療，可將式(I)化合物和一、二、三、四或更多其它治療劑例如一起配制成含有一、二、三、四或更多種治療劑的劑型。在一個(gè)供選擇的方案中，各治療劑可被分開配制并且以藥盒的形式一起提供，所述藥盒任選地具有它們的使用說明書。本領(lǐng)域技術(shù)人員通過他或她的普通常識(shí)可了解所用的給藥方案和組合A療。診斷方法在施用式(I)化合物之前，篩選患者以確定該患者正在患有或可能罹患進(jìn)行的治療敏感的疾病或病癥。例如，可分析取自患者的生物樣本以確定該患者正在患有或可能罹患的病癥或疾病如癌癥是否是以導(dǎo)致CDK過度活化或?qū)е抡DK活性通路增敏的基因異常或蛋白質(zhì)表達(dá)異常為特征的疾病或病癥。導(dǎo)致CDK2信號(hào)的活化或增敏的這類異常的例子包括細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.;JBiolChem.2004年3月26日；279(13):12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4變體(Rajag叩alanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE,KinzlerKW,VogelsteinB，LengauerC.;Nature.2004年3月4日；428(6978):77-81)。具有CDC4突變或細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)特別是"達(dá)或者p21或p27缺失的腫瘤對(duì)CDK抑制劑特別敏感。術(shù)語(yǔ)"上調(diào)"包括表達(dá)升高或過表達(dá)，包括基因擴(kuò)增(即多個(gè)基因拷貝)和轉(zhuǎn)錄效應(yīng)以及高活性和活化(包括突變導(dǎo)致的活化)導(dǎo)致的表達(dá)增加。因此，可對(duì)患者進(jìn)行診斷測(cè)試以檢測(cè)細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或者p21或p27缺失或者存在CDC4變體的標(biāo)記性特點(diǎn)。術(shù)語(yǔ)"診斷"包括篩選。我們用"標(biāo)記"一詞包括基因標(biāo)記，包括例如測(cè)定DNA組成以鑒定CDC4的突變。術(shù)語(yǔ)"標(biāo)記"還包括體現(xiàn)細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)特點(diǎn)的標(biāo)記，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如是否磷酸化)和前述蛋白質(zhì)的mRNA水平。具有細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或p21或p27缺失的腫瘤可能對(duì)CDK抑制劑特別敏感。可在治療之前優(yōu)先對(duì)腫瘤針對(duì)細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)或者p21或p27的缺失進(jìn)行篩選。因此，可對(duì)患者進(jìn)行診斷性測(cè)試以檢測(cè)細(xì)胞周期蛋白E上調(diào)或p21或p27缺失的標(biāo)記性特點(diǎn)。^^斷測(cè)試通常用選自腫瘤活檢樣品、血液樣品(脫落的腫瘤細(xì)胞的分離和富集)、糞便活檢、痰、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物樣本上進(jìn)行。Rajagopalan等人已發(fā)現(xiàn)(Nature.2004年3月4日；428(6978):77-81)在人結(jié)腸直腸癌和子宮內(nèi)膜癌中CDC4(也稱為Fbw7或Archipelago)存在突變(Spmck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16):4535畫9)。攜帶CDC4突變的個(gè)體的鑒定意味著該患者特別適于用CDK抑制劑進(jìn)行治療?？稍谥委熤皟?yōu)先針對(duì)CDC4變體的存在對(duì)肺瘤進(jìn)行篩選。篩選方法通常涉及直接測(cè)序、寡核苷酸微陣列分析或突變體特異性抗體。鑒定和分析蛋白質(zhì)的突變和上調(diào)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。篩選方法包括但不限制于標(biāo)準(zhǔn)方法如逆轉(zhuǎn)錄酶多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)或原位雜交。在使用RT-PCR進(jìn)行的篩選中，肺瘤中的mRNA水平是通過產(chǎn)生mRNA的cDNA拷貝繼而用PCR擴(kuò)增cDNA來(lái)評(píng)價(jià)的。PCR擴(kuò)增的方法、引物的選擇和擴(kuò)增條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。核酸操作和PCR根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，如例如Ausubel，F(xiàn).M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004，JohnWiley&SonsInc.,或Innis，M.A.等人,PCRProtocols:aguidetomethodsandapplications,1990，AcademicPress,SanDiego中所述'涉及核酸技術(shù)的反應(yīng)和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloning:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商購(gòu)獲得的試劑盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美國(guó)專利No.4,666,828;4，683，202;4，801，531;5,192,659、5，272，057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，將它們引入本文作為參考。評(píng)價(jià)mRNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的一個(gè)例子是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987Meth.EnzymoL，152:649)。一般而言，原位雜交包括下列主要步驟(l)固定待分析的組織；(2)對(duì)樣品進(jìn)行預(yù)雜交處理以增加目標(biāo)核酸的可接近性和減少非特異性結(jié)合；(3)將核酸混合物與生物結(jié)構(gòu)或組織中的核酸雜交；(4)進(jìn)行雜交后洗滌以除去雜交中未結(jié)合的核酸片段，和(5)檢測(cè)雜交的核酸片段。在這類應(yīng)用中使用的探針通常是標(biāo)記的，例如用放射性同位素或熒光指示劑進(jìn)行標(biāo)記。優(yōu)選的探4十應(yīng)足夠長(zhǎng)，例如，約50、100或200個(gè)核苷酸到約1000或更多個(gè)核苷酸，以使得能在嚴(yán)格條件下與目標(biāo)核酸進(jìn)行特異性雜交。進(jìn)行FISH的才示準(zhǔn)方法在Ausubel，F(xiàn).M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology,2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridization:TechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer,MethodsandProtocols,第2版；ISBN:1-59259-760-2;2004年3月，第077-088頁(yè)；Series:MethodsinMolecularMedicine中有描述?；蛘?，可通過肺瘤樣品的免疫組織化學(xué)、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白質(zhì)印跡法、二維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳、ELISA、流式細(xì)胞術(shù)和本領(lǐng)域用于檢測(cè)特異性蛋白質(zhì)的已知方法分析由mRNA表達(dá)的蛋白質(zhì)產(chǎn)物。檢測(cè)方法包括使用位點(diǎn)特異性抗體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解所有這類已知的用于檢測(cè)細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)或p21或p27的缺失或CDC4變體的技術(shù)均可適用于本情況。因此，所有這些技術(shù)也可用于鑒定特別適合用本發(fā)明的化合物治療的腫瘤。具有CDC4突變或細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)、特別是it^達(dá)或p21或p27缺失的腫瘤可能對(duì)CDK抑制劑特別敏感。優(yōu)先在治療前針對(duì)細(xì)胞周期蛋白E的上調(diào)、特別是過表達(dá)(HarwellRM,MullBB，PorterDC,KeyomarsiK.;JBiolChem.2004年3月26日;279(13):12695-705)或p21或p27缺失或CDC4變體對(duì)腫瘤進(jìn)行篩選(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC,VelculescuVE，KinzlerKW,VogelsteinB，LengauerC.;Nature.2004年3月4日；428(6978):77畫81)?？捎帽疚母攀龅脑\斷測(cè)試選擇患有套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)的患者以用本發(fā)明的化合物進(jìn)行治療。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一種特殊的臨床病理學(xué)實(shí)體，其特征在于具有CD5和CD20共表達(dá)的小到中等大小的淋巴細(xì)胞增殖、侵襲性的和不可治愈的臨床病程和頻繁的t(ll;14)(ql3;q32)易位。在套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期蛋白DlmRNA的it^達(dá)是一種重要的診斷標(biāo)記。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7):2253-61)提議應(yīng)包括細(xì)胞周期蛋白Dl-陽(yáng)性作為MCL的標(biāo)準(zhǔn)之一，并提議應(yīng)以該新標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)探究這種不能治愈的疾病的創(chuàng)新療法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2):84-9)開發(fā)了一種用于細(xì)胞周期蛋白D1(CCND1)表達(dá)的實(shí)時(shí)定量逆轉(zhuǎn)錄PCR分析以幫助診斷套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(l):80-7)使用實(shí)時(shí)定量RT-PCR評(píng)估細(xì)胞周期蛋白DlmRNA的表達(dá)并且發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化至CD19mRNA的細(xì)胞周期蛋白DlmRNA的定量RT-PCR可用于在血液、骨髓和組織中診斷MCL?；蛘?，可使用上文概述的診斷測(cè)試選擇患有乳腺癌的患者以用CDK抑制劑進(jìn)行治療。腫瘤細(xì)胞通常過表達(dá)細(xì)胞周期蛋白E并且已顯示細(xì)胞周期蛋白E在乳腺癌中過表達(dá)(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特別是乳腺癌可以用本文所提供的CDK抑制劑進(jìn)行治療?？拐婢猛驹诹硪环矫?，本發(fā)明提供了本文所定義的式(I)和其亞組的化合物作為抗真菌劑的用途。本文所定義的式(I)和其亞組的化合物可用于動(dòng)物醫(yī)學(xué)(例如用于治療哺乳動(dòng)物如人)或用于治療植物(例如在農(nóng)業(yè)和園藝學(xué)中)或用作一般抗真菌劑，例如用作防腐劑和消毒劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于在哺乳動(dòng)物如人中預(yù)防或治療真菌感染的本文所定義的式(I)和其亞組的化合物。還提供了本文所定義的式(I)和其亞組的化合物在制備用于在哺乳動(dòng)物如人中預(yù)防或治療真菌感染的藥物中的用途。例如，可將本發(fā)明的化合物施用于患有局部真菌感染或具有局部真菌感染危險(xiǎn)的人類患者，所述局部真菌感染是由以下生物引起的假絲酵母屬(Gwi&V/fl)、發(fā)縳菌屬(7WcA印/^to")、小孢霉屬(Af/cw印oiWfi)或表皮癬菌屬(i^/^rwo/^)必")，或者在粘膜感染的情況下，是由白假絲酵母(Giw力V/"a仿Zcfl朋)引起的(例如鵝口癡和陰道念珠菌病)。也可以施用本發(fā)明的化合物以治療或預(yù)防由例如白假絲酵母、新型隱球菌(Oy/7tococc船weo/or附朋s)、黃曲霉(Js/^rg"^y/flv"s)、煙曲菌(^4sperg"/"s/"附/g"fM5)、球孢菌屬(G"/必o必es)、副球孢子菌屬(尸"/""0>"/必^7^5)、組織胞漿菌屬(/^to/;/as附tf)或芽生菌屬(5/flwto/My"s)引起的全身性真菌感染。在另一方面，本發(fā)明提供了用于農(nóng)業(yè)(包括園藝學(xué))的抗真菌組合物，其包含本文所定義的式(I)和其亞組的化合物以及農(nóng)業(yè)上可接受的稀釋劑或載體。本發(fā)明還提供了治療具有真菌感染的動(dòng)物(包括哺乳動(dòng)物如人)、植物或種子的方法，其包括用有效量的本文所定義的式(I)和其亞組的化合物處理所述動(dòng)物、植物或種子或所述植物或種子的所在地。本發(fā)明還提供了治療植物或種子真菌感染的方法，其包括用抗真菌有效量的含有本文所定義的式(I)和其亞組的化合物的殺真菌組合物處理植物或種子?？墒褂貌钍竞Y選測(cè)定法來(lái)選擇本發(fā)明的那些對(duì)非人類CDK酶具有特異性的化合物。特異性地作用于真核病原體的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生蟲劑。假絲酵母屬CDK激酶的抑制劑CKSI可用于治療念珠菌病?？拐婢鷦┛捎糜趯?duì)抗上文所定義類型的感染或通常發(fā)生于虛弱或免疫抑制患者如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制治療的人和易患諸如糖尿病或AIDS等病癥的患者的機(jī)會(huì)性感染，以及用于非免疫抑制患者。本領(lǐng)域所述的測(cè)定法可用于篩選可用于抑制真菌病中所涉及的至少一種真菌的物質(zhì)，所述真菌病例如念珠菌病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、地霉病、隱球菌病、著色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、組織胞漿菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、諾卡菌病、假放線菌病、青霉病、monoliasis或孢子絲菌病。通過利用由酵母克隆的CDK基因，差示篩選測(cè)定法可用于鑒定在曲霉病治療中具有治療價(jià)值的抗真菌活性，所述酵母例如煙曲菌、黃曲菌(v4s/^/^7/"51/7av"s)、黑曲菌(Jspw7/附/i/ge/*)、構(gòu)巢曲菌(y4s/;ergi7/"swiV/"/a/w)或土曲霉(/4spw7/""m^附),或者在霉菌感染為mucoii-mycosis的情況下，CDK測(cè)定法可衍生自酵母例如少根根霉(及/^印附flirA&附)、稻根菌(及A/w/;船"/y^ie)、傘^支舉頭霉菌(^6wV/iVicwy附Ai/em)、分枝犁頭霉菌(/46siV/iVimw<i)或微小毛霉菌(MMCw/7"w7/船)。其它CDK酶的來(lái)源包括病原體卡氏肺嚢蟲舉例而言，本發(fā)明的化合物的抗真菌活性的體外評(píng)價(jià)可通過測(cè)定最小抑菌濃度(M.I.C.)來(lái)進(jìn)行，它是使特定微生物在合適的培養(yǎng)基中無(wú)法生長(zhǎng)的供試化合物濃度。在實(shí)踐中，向一系列各自摻入特定濃度供試化合物的瓊脂平板接種例如白假絲酵母的標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)物，然后將每一平板在37'C下溫育適宜時(shí)間。然后檢查平板上是否有真菌的生長(zhǎng)，記錄適宜的M.I.C.值。或者，可在液體培養(yǎng)基中進(jìn)行濁度測(cè)定，概述該測(cè)定法的例子的方案可參見下面的實(shí)施例?；衔锏捏w內(nèi)評(píng)價(jià)可在一系列劑量水平下通過向已經(jīng)接種真菌例如白假絲酵母或黃曲霉菌抹的小鼠腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)注射或者口服施用來(lái)進(jìn)行?；衔锏幕钚钥赏ㄟ^監(jiān)測(cè)治療和未治療的小鼠組真菌感染的生長(zhǎng)(通過組織學(xué)或通過取得來(lái)自感染的真菌)進(jìn)行評(píng)估。活性可根據(jù)化合物提供50%防止感染致死效果的劑量水平(PD幼)來(lái)測(cè)定。就人類抗真菌用途而言，本文所定義的式(I)和其亞組的化合物可單獨(dú)施用或與根據(jù)預(yù)期施用途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐所選擇的藥物載體混合施用。因此，例如，它們可采用在上述"藥物制劑"一節(jié)中所述的制劑口月良、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下施用。就人類患者口服和胃腸外施用而言，本發(fā)明的抗真菌化合物的日劑量水平為0.01至10mg/kg(多個(gè)分劑量)，這尤其取決于通過口服或胃腸外途徑施用時(shí)化合物的效力。化合物的片劑或膠嚢劑可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情施用一片(粒)、兩片(粒)或多片(粒)。無(wú)論如何，醫(yī)師將確定最適合于個(gè)體患者的實(shí)際劑量沐效量)，其將因特定患者的年齡、體重和響應(yīng)而異o或者，抗真菌化合物可以以栓劑或陰道松的形式施用，或者它們可以以洗劑、溶液、乳骨劑、軟膏劑或撒粉的形式局部施用。例如，它們可被摻入由聚乙二醇或液體石蠟的水性乳液組成的乳膏劑中；或者它們可被摻入由白蠟或白軟石蠟基質(zhì)以及根據(jù)需要加入的穩(wěn)定劑和防腐劑組成的軟膏劑中，濃度為1至10%。除上述治療用途之外，用該差示篩選測(cè)定法所開發(fā)的抗真菌劑還可用作例如食品中的防腐劑、促進(jìn)家畜重量增加的飼料添加劑或用于處理非生命物質(zhì)例如用于消毒醫(yī)院設(shè)備和房間的消毒制劑。以相似的方式，并列比較哺乳動(dòng)物CDK和昆蟲CDK如果蠅CDK5基因的抑制作用(Hellmich等人，(1994)FEBSLett356:317-21)將可以從本文的化合物中選擇出可區(qū)別人/哺乳動(dòng)物和昆蟲的酶的抑制劑。因此，本發(fā)明明確地包括本發(fā)明的化合物在殺蟲劑中的用途和制劑，例如用于昆蟲如果蠅的處理。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可根據(jù)植物CDK相對(duì)于哺乳動(dòng)物酶的抑制特異性選擇某些受試的CDK抑制劑。例如，將植物CDK布置在含有一種或多種人酶的差示篩選中，以選擇抑制植物酶的選擇性最高的那些化合物。因此，本發(fā)明具體包括用于農(nóng)業(yè)應(yīng)用的受試CDK抑制劑的制劑，例如落葉劑等形式的制劑。對(duì)于農(nóng)業(yè)和園藝目的而言，本發(fā)明的化合物可配制成適合于特定用途和預(yù)期目的的組合物形式。因此，化合物可以以撒粉劑或顆粒劑、拌種劑、水溶液、分敉液或乳液、浸液、噴霧劑、氣霧劑或煙霧劑的形式施用。組合物也可以以M粉劑、顆粒劑或顆粒或者用前稀釋的濃縮液的形式提供。這類組合物可含有那些在農(nóng)業(yè)和園藝學(xué)中已知的和可接受的常規(guī)載體、稀釋劑或輔劑，且它們可根據(jù)常規(guī)方法制備。該組合物也可摻入其它活性成分，例如，具有除草或殺蟲活性的化合物或另一種殺真菌劑?；衔锖徒M合物可以以多種方式應(yīng)用，例如它們可直接應(yīng)用到植物葉片、莖、枝、種子或根，或可應(yīng)用到土壤或其它生長(zhǎng)媒介，且它們不僅可以根除疾病，而且可預(yù)防性地保護(hù)植物或種子不受攻擊。舉例而言，該組合物可含有O.Ol到1重量％的活性成分。對(duì)于田間使用，活性成分的可能應(yīng)用率為50-5000g/公項(xiàng)。本發(fā)明還包括本文所定義的式(I)和其亞組的化合物用于控制木材腐朽性真菌和處理植物生長(zhǎng)的土壤、育秧稻田或灌溉用水的用途。本發(fā)明還包括本文所定義的式(I)和其亞組的化合物用于防止庫(kù)存谷物和其它無(wú)植物地點(diǎn)發(fā)生真菌感染的用途。實(shí)施例現(xiàn)參照在下列實(shí)施例中所描述的具體實(shí)施方案闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。在實(shí)施例中，使用了下列縮寫。AcOH乙酸BOC叔-丁氧基gCDIl，l-羰基二咪唑DMAW90溶劑混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(90:18:3:2)DMAW120溶劑混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(120:18:3:2)DMAW240溶劑混合物DCM:MeOH，AcOH，H20(240:20:3:2)DCM二氯甲烷DMF二曱基甲酰胺DMSO二甲亞砜EDCl-乙基-3-(3，-二曱基絲丙基)-碳二亞胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et20乙醚HOAt1-羥基氮雜苯并三唑HOBt1-羥基苯并三唑MeCNMeOHP.E.Si02TBTUTHF乙腈甲醇石油醜二氧化硅N，N，N，，N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲錯(cuò)四氟硼酸鹽四氫呋喃分析型LC-MS系統(tǒng)和方法說明在實(shí)施例中，利用下文所述的系統(tǒng)和操作條件借助液相色鐠法與質(zhì)譜法表征所制備的化合物。如果存在具有不同同位素的原子且給出了單一質(zhì)量，所給出的化合物的質(zhì)量為單同位素質(zhì)量(即35C1;79Br等)。使用下述幾個(gè)系統(tǒng)，對(duì)這些系統(tǒng)進(jìn)行裝配和設(shè)定以便在非常類似的操作條件下運(yùn)行。所用的操作條件也描述于下。WatersPlatformLC-MS系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)質(zhì)鐠檢測(cè)器PDA檢測(cè)器分析的酸性條件洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色譜柱分析的堿性條件:洗脫劑A:洗脫劑B:梯度Waters2795MicromassPlatformLCWaters2996PDAH20(0.1%曱酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)3.5分鐘5-95%洗脫劑B0.8m]/minPhenomenexSynergiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(10mMNHUHC03緩沖液，用NH4OH調(diào)整至pH=9.2)CH3CN歷經(jīng)3.5分鐘05-95%洗脫劑B0.8ml/minPhenomenexLunaC18(2)5戸2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%曱酸)歷經(jīng)3分鐘00-50%洗脫劑B0.8ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)3.5分鐘55-95%洗脫劑B0.8ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)15分鐘05-95%洗脫劑B0.4ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，2.0x150mmH20(10mMNH4HC03緩沖液，用NH4OH調(diào)整至pH=9.2)CH3CN121色譜柱分析的極性條件洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色譜柱分析的親脂性條件:洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色譜柱分析的長(zhǎng)酸性條件:洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色鐠柱分析的長(zhǎng)堿性條件:洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色鐠柱PlatformMS條件:毛細(xì)管電壓錐孔電壓歷經(jīng)15分鐘05-95%洗脫劑B0.8ml/minPhenomenexLunaC18(2)5,2.0x50mm3.6kV(在負(fù)ES上3.40kV)25V120。C100-800amu正電噴霧惑負(fù)電噴霧逸正&負(fù)電噴霧WatersFractionlynxLC-MS系統(tǒng)掃描范圍電離模式:HPLC系統(tǒng)質(zhì)鐠檢測(cè)器PDA檢測(cè)器分析的酸性條件洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色鐠柱分析的極性條件:洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速2767自動(dòng)進(jìn)樣器一2525二元梯度泵WatersZQWaters2996PDAH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)4分鐘5-95%洗脫劑B2.0ml/minPhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A4.6x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)4分鐘00-50%洗脫劑B2.0ml/min色鐠柱分析的親脂性條件洗脫劑A:洗脫劑B:梯度流速色譜柱FractionlvnxMS條件毛細(xì)管電壓錐孔電壓源溫掃描范圍電離模式PhenomenexSynergi4jiMAX-RP80A，4.6x50mmH20(0.1%甲酸)CH3CN(0.1%甲酸)歷經(jīng)4分鐘55-95%洗脫劑B2.0ml/minPhenomenexSynergi4ji,MAX-RP80A，4.6x50mm3.5kV(在負(fù)ES上3,2kV)25V(在負(fù)ES上30V)120。C100-謂amu正電噴霧或負(fù)電噴霧逸正&負(fù)電噴霧質(zhì)量指導(dǎo)的純化LC-MS系統(tǒng)制備型LC-MS是用于純化有機(jī)小分子如本文所述的化合物的標(biāo)準(zhǔn)的和有效的方法?？梢愿淖冇糜谝合嗌挿?LC)和質(zhì)語(yǔ)法(MS)的方法以更好地分離粗物質(zhì)并改善MS對(duì)樣品的檢測(cè)。制備型梯度LC方法的最優(yōu)化涉及改變色鐠柱、揮發(fā)性洗脫劑和改性劑以及梯度。最優(yōu)化制備型LC-MS方法、然后將其用于純化化合物的方法在本領(lǐng)域中是公知的。這類方法在RosentreterU，HuberU.;OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS;/C&??；2004;6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD,ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries;/Co附6C/r縫；2003;5(3);322-9中有描述。一種這類用于經(jīng)制備型LC-MS純化化合物的系統(tǒng)在下文有描述。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是可以使用所述系統(tǒng)和方法的替代系統(tǒng)和方法。具體而言，可以用基于正相制備型LC的方法代替此處所述的反相方法。大多數(shù)制備型LC-MS系統(tǒng)使用反相LC和揮發(fā)性酸性改性劑，因?yàn)樵摲椒▽?duì)于純化小分子是非常有效的，并且因?yàn)橄疵搫┡c正離子電噴霧質(zhì)譜法相容?；蛘呖梢允褂孟挛乃龅姆治龇椒ㄖ兴攀龅钠渌捜芤豪缯郘C、作為替代選擇的緩沖流動(dòng)相、堿性改性劑等來(lái)純化化合物。制備型LC-MS系統(tǒng)WatersFractionlynx系統(tǒng)硬件2767雙回路自動(dòng)進(jìn)樣器/級(jí)分收集器2525制備泵用于色鐠柱選擇的CFO(色鐠柱流體組織器(fluidicorganiser))作為補(bǔ)充泵(makeuppump)的RMA(Waters試劑管理器)WatersZQ質(zhì)譜儀Waters2996光電二極管陣列檢測(cè)器WatersZQ質(zhì)譜儀軟件Masslynx4.0WatersMS運(yùn)行條件毛細(xì)管電壓3.5kV(在負(fù)ES上3,2kV)錐孔電壓25V源溫120oC倍增器500V掃描范圍125-800amu電離模式正電噴霧正逸負(fù)電噴霧Agilent1100LC-MS制備系統(tǒng)硬件自動(dòng)進(jìn)樣器1100系列"prepALS"泵用于制備型液流梯度的1100系列"PrepPump"和泵送制備型液流中的改性劑的1100系列"QuatPump，，UV檢測(cè)器1100系列"MWD"多波長(zhǎng)檢測(cè)器MS檢測(cè)器1100系列"LC-MSDVL"級(jí)分收集器2x"Pr印-FC"補(bǔ)充泵"WatersRMA"Agilent主動(dòng)式分接器軟件Chemstation:Chem32AgilentMS運(yùn)行條件毛細(xì)管電壓Fragmentor/Gain:干燥氣體氣體溫度噴霧器壓力掃描范圍電離模式4000V(在負(fù)ES上3500V)150/113.0L/min350oC50psig125-800amu正電噴霧逸負(fù)電噴霧色i昝條件*色傳柱1.<氐pH色i普法PhenomenexSynergyMAX-RP，lOji,100x21.2mm(或者對(duì)于較大極性的化合物使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar,5ji,100x21.2mm)2.高pH色譜法PhenomenexLunaC18(2)，lOp,100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini,5ji,100x21.2mm)*洗脫劑1.低pH色鐠法溶劑A:1120+0.1%甲酸，pH~1.5溶劑B:CH3CH+0.1。/。甲酸2.高pH色i瞽法溶劑A:H2O+10mMNH4HOH+NH4OH，pH=9.2溶劑B:CH3CN3.^卜充溶劑MeOH+0.2%曱酸(用于兩種色i普法類型)*方法根據(jù)分析跟蹤，選擇最適合的制備型色鐠法類型。典型的慣例是使用最適合于化合物結(jié)構(gòu)的色鐠法類型(低或高pH)運(yùn)行分析型LC-MS。一旦分析跟蹤指示出良好的色鐠法，選擇相同類型的適當(dāng)?shù)闹苽湫头椒?。低和高pH色譜方法二者的典型運(yùn)行條件為流速24ml/min梯度一般所有梯度均具有使用95%A+5%B的最初0.4分鐘步驟。然后根據(jù)分析跟蹤，選擇3.6分鐘梯度以便實(shí)現(xiàn)良好分離(例如對(duì)于早保留化合物，從5%到50%8;對(duì)于中等保留的化合物，從35%到80%8等)洗滌在梯度結(jié)束時(shí)進(jìn)行1.2分鐘洗滌步驟再平衡進(jìn)行2.1分鐘的再平衡步驟以準(zhǔn)備系統(tǒng)用于下次運(yùn)行補(bǔ)充流速1ml/min*溶劑所有化合物通常均溶解在100。/oMeOH或100%DMSO中。從所提供的信息，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠用制備型LC-MS純化本文所述的化合物。除非另有說明，否則每個(gè)實(shí)施例的起始原料均是可商購(gòu)獲得的。起始原料的制備制備I反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-環(huán)己基胺的合成步驟l.反式-4-二芐基氨基-環(huán)己醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>合并芐基溴(12.0g，70mmo1)、反式-4-i^環(huán)己醇(4.0g，35mmo1)、碳酸氫鈉(7,8g，93mmol)和乙醇(100ml)并在回流下攪拌16小時(shí)。在真空中減少反應(yīng)混合物，用二氯曱烷稀釋，洗滌(lMNaOH、鹽水)，干燥(MgS04)并在真空中減少。通過柱色譜法(SP4-biotage)純化殘余物，用含0-50%乙酸乙酯的石油醚洗脫，產(chǎn)生反式-4-二千基#^-環(huán)己醇，為白色固體(3.83g，37%)。(LC簡(jiǎn)Rt1.78，M+H廣296.39)。步驟2.二爺基-反式-K2-甲氣基-乙氧基)-環(huán)己基l-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>將氬化鈉(60%在礦物油中)(0.24(^,6mmol)在氮?dú)庀掠檬兔严礈靸纱?。加入?惡烷(51111)和反式-4-二節(jié)基^&-環(huán)己醇(0.5卯經(jīng)，2mmol)并將混合物加熱到95。C達(dá)30分鐘。在冷卻到環(huán)境溫度后，加入2-氯乙基甲基醚(0.73ml，8mmo1)，將其全部于95'C下攪拌18小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，然后用二氯甲烷稀釋，洗滌(1MNaOH，鹽水)，干燥(MgS04)并在真空中減少。通過柱色i脊法(SP4-biotage)純化殘余物。用含0-50%乙酸乙酯的石油醚洗脫，產(chǎn)生二節(jié)基-反式-4-(2-甲氧基-乙IUO-環(huán)己基卜胺，為黃色油狀物(0.275g，39%)。(LC/MS:Rt2.08，[M+H廣354.37)。歩驟3.反式-4-f2-甲氧基-乙氣基)-環(huán)己基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>將二千基-反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-環(huán)己基-胺(0.2758，0.77mmo1)溶解在乙醇(10ml)中。在氮?dú)饬飨录尤霘溲趸?炭(20%，0.120mg)，將反應(yīng)混合物在Parr氫化器中于40psi的氫氣下振蕩4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用另外的乙醇稀釋，通過CeliteTM過濾，用乙醇洗滌，在真空中減少濾液，產(chǎn)生反式-4-(2-曱氧基-乙氧基)-環(huán)己基胺，為澄清的無(wú)色油狀物(0.123g，92%)。制備II2-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-乙醇的制備向在氮?dú)庀碌?-[(5-賄基-2-吡>^)氧基1乙烷-1-醇(0.5忌，2.72mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中加入10。/。鈀/炭(50mg)，將所得混懸液在室溫和室壓(RTP)下氫化3小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過CeliteTM過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生2-(5-t^-吡咬-2-基氧基)-乙醇，為無(wú)色油狀物(410mg，98%),(LC/MS:Rt0.36，M+H+155.10)。制備m6-f2-甲氧基-乙氣基)-吡咬-3-基胺的制備將2-氯-5-硝基吡啶(lg，6.31mmo1)、2-甲氧基乙醇(0.55ml，6.94mmo1)和叔丁醇鉀(850mg，7.57mmol)在DMF(10ml)中的混懸液在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc(100ml)稀釋，用水(x3)洗滌，干燥(MgS04)，過濾并在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-(2-甲H^-乙IU0-5-硝基吡啶，為黃色固體(1.0g，80%)'(LC/MS:Rt2.55,[M+H廣199.19)。向在氮?dú)庀碌?-(2-甲氡基-乙IL^)-5-硝基吡啶(lg，5.05mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中加入10。/o釔/炭(100mg)，在RTP下將所得混懸液氫化2小時(shí)。通過Celite過濾反應(yīng)混合物。在真空中蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生6-(2-甲氧基陽(yáng)乙H&)畫吡咬畫3-基胺，為淺棕色油狀物(0.9g，100%)。(LC/MS:Rt0.74，[M+H+169.13)。制備IV1-甲基-哌啶-3-(S)-基胺的合成步驟i.(sva-甲基-哌啶-3-基v氨基甲酸叔-丁酯的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage129</formula>將(S)-3畫BOC-^J^哌啶(600mg,3.0mmo1)、碳酸鉀(470mg，3.4mmo1)和碘甲烷(188jd，3.0mmol)的混合物在回流下加熱12小時(shí)。在真空中減少混合物，在EtOAc和7JC之間分配，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)并在真空中減少，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色固體(450mg)。歩驟2.l-甲基-哌啶-3-(S)-基胺的合成將(S)-(l-曱基-哌咬-3-基)-氨基甲酸叔-丁酯(440mg)在三氟乙酸(5ml)和DCM(5ml)中的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，然后在真空中與甲苯共沸減少(x3)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為橙色油狀物。制備Vl-甲基-哌啶-3-(R)-基胺的合成此化合物系以類似于l-甲基-哌咬-3-(S)-基胺所述的方式制備，不同的是使用(R)-3-BOC-氨基哌咬作為起始原料。制備VII反式-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-環(huán)己基胺的合成步驟l.反式-4-二芐基氨基-環(huán)己醇的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>將反式-4-氨基環(huán)己醇(3.80g，33mmo1)、芐基氯(11.5ml，100mmol)和碳酸氫鈉(11.2g，133mmol)在乙醇(100ml)中的混合物在回流下加熱14小時(shí)，然后在真空中減少。將殘余物在DCM和水之間分配，分離各層，用1MNaOH水溶液和鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)且在真空中減少。通過柱色鐠法純化殘余物，使用P.E.-EtOAc(l:2)系統(tǒng)，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為白色固體(4,38g)。步驟2.反式-二芐基-4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-環(huán)己基l-胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>向在環(huán)境溫度下在氮?dú)庀聰嚢璧腘aH在礦物油中的60%分散液(167mg,2.5mmol)在無(wú)水二甲烷(5ml)中的混合物中加入反式-4-二芐基氨基-環(huán)己醇(5卯mg，2mmo1)。攪拌混合物5分鐘，然后加入(2-氯-乙基)-二甲基-胺(753mg，7mmo1)。于95'C下加熱混合物2小時(shí)，冷卻到環(huán)境溫度并用DCM稀釋。小心地加入1MNaOH水溶液，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)且在真空中減少，產(chǎn)生橙色油狀物(739mg)。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物是標(biāo)題化合物和起始原料的約l:l的混合物。歩驟3.反式-4"2-二甲基絲-乙氧基)-環(huán)己基胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage130</formula>在氫氣氛(40psi)下振蕩VIIb產(chǎn)物(400mg)和Pd(OH)2/C(200mg)在甲醇(15ml)中的混合物3小時(shí)，通過Celite塞過濾，在真空減少，產(chǎn)生標(biāo)題化合物與反式-4-氨基環(huán)己醇的約1:1的混合物(184mg)。制備VIII4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的合成步驟1.4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯在環(huán)境溫度下將亞硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)慢慢地加至4-硝基-3-吡唑羧酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，攪拌混合物48小時(shí)。在真空中減少混合物，通過與甲苯共沸干燥，得到4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體(6.42g，96%)。OhNMR(400MHz，DMSO-d6)314.4(s,1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H),1.3(t，3H))。歩驟2.4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯將4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(6.40g,34.6mmol)和10%Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氫氣氛下攪拌20小時(shí)?；旌衔锝?jīng)Celite塞過濾，在真空中減少，通過與甲苯共沸干燥，得到4-j^-lH-吡唑-3-羧酸乙酯，為粉紅色固體(5.28經(jīng)，98%)。(111NMR(400MHz,DMSO-d6)312.7(s，1H)，7.1(s，1H),4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。制備IX4-(2,6-二氯-苯曱?；被鵙lH-吡唑-3-羧酸的合成將2，6-二氯苯甲酰氯(8.2經(jīng)；39.05mmol)小心地加到4-氨基-lH-吡唑-3-1羧酸甲酯(以類似于制備VIII的方法制備)(5g;35.5mmol)和三乙胺(5.95ml;42.6mmol)在二惡烷(50ml)中的溶液中，然后在室溫下攪拌5小時(shí)。過濾反應(yīng)混合物，用甲醇(50ml)和2M氬氧化鈉溶液(100ml)處理濾液，于50。C下加熱4小時(shí)，然后蒸發(fā)。將100ml水加至殘余物中，然后用濃鹽酸酸化。通過過濾收集固體，用水(100ml)洗滌，吸干，產(chǎn)生10.05g4-(2,6-二氯-苯甲酰基絲)-lH-吡唑-3-羧酸，為淡紫色固體。(LC/MS:Rt2.26，M+H+層302)。制備X4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽的制備步驟1.4-(〖4-(2,6-二氯-苯甲?；鵡J^-lH-吡唑-3-l^l-tJ4-旅咬-l-羧酸叔-丁酯的制備在室溫下攪拌4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(6.5g，21.6mmol)(制備IX)、4-feJ^-l-BOC國(guó)哌咬(4.76g，23.8mmo1)、EDC(5.0g,25.9mmol)和HOBt(3.5g,25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小時(shí)。在真空中減少反應(yīng)混合物，將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgS04)且在真空中減少。將殘余物用5。/。MeOH-DCM(30ml)吸收。通過過濾收集不溶解的物質(zhì)，用DCM洗滌，在真空中干燥，產(chǎn)生4-U4-(2，6-二氯-苯甲跣基^J0-lH-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(5.38^,為白色固體。在真空中減少濾液，通過柱色鐠法純化殘余物，使用梯度洗脫1:2EtOAc/己烷至EtOAc，得到另外的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲?；鵡J0-lH-吡唑-3-羰基l-氨基)-哌咬-l-羧酸叔-丁酯(2.54g)，為白色固體。步驟2.4-Q二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽用飽和HCl-EtOAc(40ml)處理4-([4-(2,6-二氯-苯甲?；鵡J0-lH-吡唑誦3-羰基l-氨基p底啶-l-羧酸叔-丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液，然后在室溫下攪拌過夜。由于存在曱醇所以產(chǎn)物沒有結(jié)晶，因此蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物與EtOAc—起研磨。通過過濾收集所得灰白色固體，用EtOAc洗滌，在燒結(jié)過濾器(sinter)上吸干，產(chǎn)生6.3g4-(2，6-二氯-苯甲?；鵡J^)-lH-吡唑-3-羧酸哌咬-4-基酰胺鹽酸鹽。(LC/MS:Rt5.89，[M+H十328/384)。步驟1.4-(2,6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的合成在環(huán)境溫度下攪拌2，6-二氟苯曱酸(6.328,40.0mmo1)、4-iJ^-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(5.96g，38.4mmo1)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g,46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物6小時(shí)。在真空中減少混合物，加水，通過過濾收集所形成的固體，風(fēng)干，產(chǎn)生主要成分為4-(2，6-二氟-苯甲?；z)-lH-吡唑-3-羧酸乙酯的混合物(15,3g)。(LC/MS:Rt3.1M+H+295.99)。歩驟2.4-(2,6-二氟-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的合成在環(huán)境溫度下攪拌4-(2，6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶^/MeOH(l:1，250ml)中的混合物14小時(shí)。在真空中除去揮發(fā)性物質(zhì)，加水(300ml)，使用1MHC1水溶液使混合物至制備XIpH5。通過過濾收集所得沉淀物，通過與甲笨共沸干燥，產(chǎn)生4-(2，6-二氟-苯甲?；鵐)-lH-吡唑-3-羧酸，為粉紅色固體(5.70g)。(LC/MS:Rt2.33，[M+H+267.96)。制備XIIN-反式-"-氨基-環(huán)己基)-甲磺酰胺鹽酸鹽的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>在室溫下攪拌N-Boc-反式-4-氨基環(huán)己烷(860mg;4mmol)和甲磺酸酐(1.05g;6mmol)在吡啶(10ml)中的混合物過夜。蒸發(fā)反應(yīng)，然后在EtOAc和2M鹽酸之間分配。通過過濾收集未溶解的固體，用水洗滌，吸千，然后通過快速柱色語(yǔ)法純化，用2%然后5%MeOH/DCM洗脫。分離出185mg反式-(N-Boc-4-氨基-環(huán)己基)-曱磺酰胺，為白色固體。步驟2:N-反式-(4-氨基-環(huán)己基V甲磺酰胺鹽酸鹽的合成將反式-(N-Boc-4-氨基-環(huán)己基)-曱磺酰胺(180mg)溶解在飽和HCI/乙酸乙酯溶液中且在室溫下攪拌4小時(shí)。通過過濾收集固體，用乙醚洗滌，在真空下干燥，產(chǎn)生85mgN-反式-(4-^^-環(huán)己基)-甲磺酰胺鹽酸鹽，為淡粉紅色固體。制備XIII2-氟-6<2-曱氣基-乙氣基)-苯甲酸的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>歩驟1:2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基V苯甲酸甲酯的合成步驟l:反式-(N-Boc-4-氨基-環(huán)己基)-曱磺酰胺的合成向在氮?dú)庀聰嚢柚?-氟水楊酸甲酯(lg,5.88mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入氫化鈉(282mg，7.06mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液10分鐘。將2-氯乙基曱基醚(591nl，6.47mmol)加至反應(yīng)混合物中，于85。C下加熱所得溶液24小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，然后用氫氧化鈉溶液(2N，二次)、水(二次)、然后用鹽水溶液順序洗滌。千燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-氟-6-(2-甲猛-乙錄)-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油狀物(600mg，45%)'(LC/MS:Rt2.73，[M+H+229.17)。歩驟2:2-氟-6"2-曱氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N,10ml)加到攪袢著的2-氟-6-(2-曱氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，于50。C下加熱所得溶液2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)甲醇。將殘余物在EtOAc和水之間分配，用HC1溶液(2N)將水部分酸化到pH2，然后用EtOAc洗滌。千燥(MgS04)此有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-氟-6-(2-甲氧基-乙IU0-苯甲酸，為無(wú)色油狀物(400mg,71%)。(LC/MS:Rt2.13，[M+H廣215.17)。制備XIV2,3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸的合成將過氧化氫溶液(27.5。/。w/w，4ml)加到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(0.5g，2.91mmol)在氫氧化鉀溶液(3gKOH在20ml水中)中的混懸液中，然后于70'C下加熱2小時(shí)。用濃HC1酸化反應(yīng)混合物到pH2，然后用乙酸乙酯洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，然后與甲苯一起共沸，產(chǎn)生2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸(500mg,91%)。(LC/MS:Rt2.08，沒有觀察到分子離子)。制備xv2-甲氣基-6-甲基-苯甲酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，20ml)加到2-曱氧基-6-苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。于70。C下加熱反應(yīng)混合物24小時(shí)。將氫氧化鈉(10g，0.25mmol)加至反應(yīng)混合物中，于70'C下加熱所得溶液另4小時(shí)。在真空中除去乙醇。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃HC1將7K部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗滌。干燥(MgS04)此有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-曱|1^-6-甲基-苯曱酸，為淡黃色固體(3g，70%)。(LC/MS:Rt2.21，[M+H+167.11)。制備XVI2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸的合成向在氮?dú)庀略?70。C下的2-氯-4-氟苯甲醚(1.9ml，15mmol)在THF(50ml)中的溶液中逐滴加入n-BuLi溶液(1.6M，13ml,21mmol)。在加入后，于-70'。下攪拌反應(yīng)混合物另1.5小時(shí)。將幾個(gè)千冰粒加至反應(yīng)混合物中，攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒進(jìn)裝有一半干水的250ml燒杯內(nèi)。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝兀谝宜嵋阴ズ蜌逖趸c溶液(2N)之間分配。用濃HC1將7jC部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗滌.干燥(MgS04)此有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)。殘余物與甲苯在真空中共沸，產(chǎn)生2-氯-6-氟-3-甲緣-苯甲酸，為白色固體(2.9g，95%)。(LC/MS:Rt1.91，沒有觀察到分子離子)。制備XVII:2-氯-6-二曱基氨基甲基-苯甲酸步驟1.2-溴曱基-6-氯-苯甲酸甲酯的合成將2-氯-6-甲基苯曱酸(5.8g,34.0mmol)混懸在二氯甲烷(100ml)中。將DMF(250mg，3.4mmol)加到混懸液中，然后逐滴加入草酰氯(3.9ml，44.2mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液24小時(shí)。將另外的DMF(250mg，3.4mmol)和草酰氯(3.9ml，44.2mmol)加至反應(yīng)混合物中，在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液另外24個(gè)小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解在甲醇(100ml)中且在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和氫氧化鈉溶液(2N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)、然后用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，過濾，在真空中濃縮。殘余物通過快速色鐠法(洗脫劑3:5EtOAc:汽油)純化，產(chǎn)生2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯，為黃色油狀物(4.58,72%)。將N-溴琥珀酰亞胺(4,3g，24.4mmol)和過氧化苯酰(50mg，0.2mmo1)加到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g,24.4mmol)在CCl4(50ml)中的溶液中，于70。C下加熱所得混懸液24小時(shí)。將另外的過氧化苯酰(50mg,0.2mmo1)加至反應(yīng)混合物中，于70。C攪拌另3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度并過濾。在真空中濃縮濾液。通過快速色鐠法(BiotageSP4，40M，流速40ml/min，梯度汽油到2:3EtOAc:汽油)純化殘余物，產(chǎn)生2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯，為黃色油狀物(6,2g，97%)。歩驟2.2-氯-6-二甲基氨基曱基-苯甲酸甲酯的合成在環(huán)境溫度下攪拌2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.6mmol)在二曱胺的乙醇溶液(5.6M，13.6ml)中的溶液24小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物在乙酸乙酯和鹽酸溶液(1N)之間分配。用氫氧化鈉溶液(2N)堿化7K相到pH12，然后用乙酸乙酯進(jìn)行分配。千燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中濃縮，產(chǎn)生2-氯-6-二甲基M甲基-苯甲酸甲酯，為無(wú)色油狀物(300mg,17%)。(LC/MS:Rt1.55，M+H+228.10)。歩驟3.2-氯-6-二曱基氨基曱基-苯曱酸的合成將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-二甲基氨基曱基-苯甲酸甲酯(300mg,1.32mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液l小時(shí)，然后于50'C攪拌72小時(shí)。在真空中蒸發(fā)曱醇，用鹽酸(2N)酸化殘余物到pH4，然后在真空中濃縮。殘余物在真空中與曱醇和甲苯共蒸發(fā)。將殘余物與曱醇一起研磨，過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，與1:4MeOH:EtOAc—起研磨，然后過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生2-氯-6-二甲基M甲基-苯甲酸，為白色固體(200mg，71%)。制備XVIII:2-氯-6-甲氧基曱基-苯甲酸在氮?dú)庀聦浠c(912mg，22.80mmol)加到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.60mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。于50'C下加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)。在冷卻到環(huán)境溫度后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和7K之間分配。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)。通過快速色譜法(BiotageSP4，40S,流速40ml/min，梯度3:17EtOAc:汽油到1:1EtOAc:汽油)純化殘余物，產(chǎn)生2-氯-6-甲氣基甲基-苯曱酸甲酯，為無(wú)色油狀物(400mg，25%)。將氫氧化鈉溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-曱氧基曱基-苯甲酸甲酯(400mg，1.86mmol)在曱醇(10ml)中的溶液中，于50'C下攪拌所得溶液24小時(shí)。加入另外的氫氧化鈉溶液(2N，10ml)，于50'C下加熱反應(yīng)混合物另24小時(shí)。通過在真空中蒸發(fā)除去甲醇。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。用濃鹽酸酸化水部分到pH2，然后用乙酸乙酯進(jìn)行分配。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-氯-6-甲氡基甲基-苯甲酸，為白色固體(340mg，91%)。(LC/MS:Rt2.23，[M+Na+223.11)。制備XIX4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸f反式-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-酰胺的合成步驟l.反式-4-甲氧基曱氣基-環(huán)己基胺的合成將在二S惡烷(50ml)中的氫化鈉(1.6g，40mmol)和反式畫4曙二爺基氨基畫環(huán)己醇(制備I，步驟l)(4.0g，13.6mmol)加熱到95。C達(dá)30分鐘。在冷卻到環(huán)境溫度后，加入氯甲基甲基醚(3ml，40mmo1)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋，洗滌(1MNaOH、鹽水)，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生二節(jié)基-(反式-4-曱氧基曱氧基-環(huán)己基)-胺粗品，為黃色凝膠狀物(4,84g)。(LC/MS:Rt2.01，M+H廣340.28)。將粗品二節(jié)基-(反式-4-甲氡基甲HJ^-環(huán)己基)-胺用乙醇(100ml)吸收。在氮?dú)饬飨录尤霘溲趸?炭(20%，2.5g)，在Parr氫化器中于48psi的氫氣下振蕩反應(yīng)混合物5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，通過CeliteTM過濾，用另外的乙酸乙酯洗滌，在真空中減少濾液，產(chǎn)生反式-4-曱氧基甲lL^-環(huán)己基胺，為粘性白色固體(2.95g)。(iHNMR(400MHz，MeOD-d4)".6(s，2H),3.5(m，1H)，3.35(s，3H)，2.7(m，1H),1.9-2.1(m，4H)，1.2國(guó)1.4(m,4H)。步驟2.4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基V酰胺的合成在環(huán)境溫度下攪拌4-硝基-3-吡喳羧酸(2,32g,14.8mmo1)、反式4-#J^環(huán)己醇(2.95g，18.5mmo1)、EDAC(3.55g，18.5mmol)和HOBt(2.50g，18.5mmol)在DMF(75ml)中的混合物16小時(shí)。在真空中減少混合物，在飽和碳酸氯鈉水溶液和乙酸乙酯之間分配。洗滌(水、鹽水)有機(jī)層，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生黃色油狀物(3.25^，將其通過柱色譜法純化，用含0-100%EtOAc的石油醚洗脫，然后用含l-25。/oMeOH的EtOAc洗脫，產(chǎn)生4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基曱氧基-環(huán)己基)-酰胺，為淡黃色固體(l,25g)。(LC/MS:Rt2.1M+H廣297.25)。步驟3.4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(反式-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-酰胺將4-硝基-111-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-酰胺(l,25g，4.2mmol)在DMF(100ml)中的溶液用10。/o鈀/炭(0.125g)處理，然后在室溫和室壓下在氫氣下振蕩5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，通過CeliteTM過濾，用另外的乙酸乙酯洗滌，在真空中減少濾液，產(chǎn)生4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基)-酰胺反式-4-甲氧基甲氧基-環(huán)己基胺粗品，為棕色油狀物(1.45g)。(LC/MS:Rt1.M+H+269.37)。一般操作方法一般操作方法A由吡哇羧酸制備酰胺在環(huán)境溫度下攪拌適當(dāng)?shù)谋郊柞；被?lH-吡唑-3-羧酸(0.50mmo1)、EDAC(104mg，0.54mmo1)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相應(yīng)的胺(0.45mmo1)在DMF(3ml)中的混合物16小時(shí)。在真空中減少混合物，將殘余物用EtOAc吸收，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)部分，在真空中減少，產(chǎn)生所要的產(chǎn)物。一般搡作方法B由氨基-吡唑制備酰胺羧酸將相應(yīng)的羧酸(0.2511111101)加到攪拌著的適當(dāng)?shù)?-氨基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺(0,23mmo1)、EDAC(52mg;0.27mmol)和HOBt(37mg;0.27mmol)在5mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，然后將混合物留置在室溫下過夜。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過制備型LC/MS純化殘余物，產(chǎn)生產(chǎn)物。一般操作方法C4一2,6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺的合成在環(huán)境溫度下攪拌4-(2，6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(134mg，0.50mmo1)、胺(0.45mmo1)、EDAC(104mg，0.54mmo1)和HOBt(73.0mg，0.54mmol)在DMF(3ml)中的混合物16小時(shí)。在真空中減少混合物，將殘余物用EtOAc吸收，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)部分，在真空中減少，產(chǎn)生4-(2，6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺。一般搡作方法D被保護(hù)的4-氨基-吡唑-3-基羧酸4-羥基-環(huán)己基酰胺的制備HN'O步騍D(i)步驟D(Ii)Vpg步驟D,則pg=保護(hù)基步驟D(i):在環(huán)境溫度下攪拌4-硝基-3-吡唑羧酸(4.98g，31.7mmol)、反式4-#J^環(huán)己醇(3.65g,31.7mmol)、EDAC(6.68g,34.8mmol)和HOBt(4.7g，34.8mmol)在DMF(120ml)中的混合物16小時(shí)。在真空中減少混合物，將殘余物用CH;jCl2吸收，連續(xù)地用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物主要在檸檬酸洗液中，將其堿化且用EtOAc萃取。用MgS04干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，產(chǎn)生白色固體，將其與CHCl3—起研磨，產(chǎn)生1.95g4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸4-羥基-環(huán)己基酰胺。(LC/MS:Rt1.62，[M+H+255)。歩驟D(ii):四氫-吡喃-2-基保護(hù)基的引入將4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸4-羥基-環(huán)己基酰胺(1.95g;7.67mmol)在THF(50ml)和氯仿(100ml)的混合物中的溶液用3，4-二氫-2H-吡喃(1.54ml，15.34mmol)和對(duì)-甲苯磺酸單水合物(100mg)處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后一次性加入過量的吡喃(0.9ml)以使反應(yīng)完全。用DCM稀釋反應(yīng)混合物，連續(xù)地用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。在真空中減少所得溶液，進(jìn)行Biotage柱色譜法，用己烷(2個(gè)柱長(zhǎng))、然后用30%乙酸乙酉旨己烷(IO個(gè)柱長(zhǎng))、70%乙酸乙酯己烷(IO個(gè)柱長(zhǎng))洗脫，產(chǎn)生1.25g4-硝基-l-(四氫-吡喃-2-基-lH-吡唑-3-羧酸4-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)己基I-酰胺。(LC/MS:Rt2.97，[M+H廣423)。歩驟D(iii):將4-硝基-l-(四氫-吡喃-2-基)-lH畫吡唑-3-羧酸[4-(四氬-吡喃-2-基fU0畫環(huán)己基l-酰胺(0,3g;0.71mmol)在曱醇(25ml)中的溶液用10。/。4巴/炭(30mg)處理，然后在室溫和室壓下氫化過夜。通過過濾除去催化劑，用甲醇洗滌三次。蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生0,:26化所要的產(chǎn)物。(LC/MS:Rt2.39，M+H+393)。一般操作方法E4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺的合成在室溫下攪拌4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(制備IX)(6.5g，2L6mmo1)、胺(23.8mmo1)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小時(shí)。在真空中減少反應(yīng)混合物，將殘余物在乙酸乙酯(100ml)和飽和碳酸氬鈉水溶液(100ml)之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgS04)，在真空中減少。將殘余物用5%MeOH-DCM(30ml)吸收。通過過濾收集不溶解的物質(zhì)，用DCM洗滌，在真空中千燥，產(chǎn)生4-(2，6-二氯-苯甲?；鵡J0-lH-吡唑-3-羧酸的酰胺。如果需要，在真空中減少濾液，通過使用梯度洗脫1:2EtOAc/己烷到EtOAc的柱色譜法純化殘余物，產(chǎn)生另外的酰胺。一般操作方法F由4-氨基-吡唑-3-羧酸酰胺制備脲將適當(dāng)?shù)?皮取代的異氰酸苯酯(0.2411111101)加到4-氨基吡唑-3-羧酸酰胺或其被保護(hù)的衍生物(0.211111101)在甲苯(21111)中的溶液中。于70。C下加熱反應(yīng)混合物l小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，連續(xù)地用水和鹽水洗滌。在真空中減少所得溶液，產(chǎn)生油狀物，或者用硫酸鎂干燥，產(chǎn)生所要的脲。一般搡作方法G哌啶的磺酰化或?；?-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備X)(lmmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二異丙基乙基胺(2.2mmo1)，然后加入適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ然蝓Ｂ?lmmol)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物16小時(shí)，然后在真空中減少，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生所要的磺酰胺或酰胺衍生物。一般操作方法H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>在回流下加熱烷基氯(10mmol)和亞硫酸鈉(15mmol)在1,4-二^悉烷/水(1:1,16ml)中的混合物16小時(shí)，使冷卻到環(huán)境溫度，然后在真空中與甲苯共沸(x3)減少。將亞石克酰氯(10ml)和2滴DMF加到殘余物中，在回流下加熱混合物2小時(shí)，使冷卻到環(huán)境溫度，然后在真空中與曱苯共沸減少。將殘余物在EtOAc和7jC之間分配，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生所要的磺酰氯衍生物.向4-(2,6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備XX2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二異丙基乙基胺(4.2mmo1),然后加入適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ?約2mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物16小時(shí)，然后在真空中減少。將殘余物在乙酸乙酯和7jC之間分配，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生所要的磺酰胺衍生物。一般操作方法I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage144</formula>向在0°C下的硫醇(5mmo1)在乙腈(50ml)中的溶液中加入硝酸鉀(12.5mmol)，任何滴加硫酰氯(12.5mmo1)。于0。C下攪拌混合物2小時(shí)，通過加入飽和NaHCO3水溶液中和混合物。用EtOAc萃取混合物，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，在真空中減少，產(chǎn)生所要的磺酰氯。向4-(2，6-二氯-苯曱?；被?-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備X)(2mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二異丙基乙基胺(4.2mmo1)，然后加入適當(dāng)?shù)幕酋Ｂ?約2mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物16小時(shí)，然后在真空中減少。將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgSCM，在真空中減少，產(chǎn)生所要的磺酰胺f汁生物。一般操作方法J4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺的制備歩驟J(i).4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺的制備將4-硝基吡唑-3-羧酸(10g;63.66mmo1,1當(dāng)量)加至攪拌著的胺RNH2(70mmol，1.1當(dāng)量)、EDC(14.6g;76.4mmo1，1.2當(dāng)量)和HOBt(10.3g;76.4mmo1，1.2當(dāng)量)在DMF(250ml)中的溶液中，然后在室溫下攪拌過夜。通過在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物與乙酸乙酯/飽和鹽水溶液一起研磨。通過過濾收集所產(chǎn)生的固體，用2M鹽酸洗滌，然后在真空下千燥，產(chǎn)生15.5g酰胺化合物。歩驟Jfii).4-氨基-lH-吡唑-3-羧酸(4-氟-笨基)-酰胺將步驟J(i)的4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸酰胺(15g)溶解在200ml乙醇中，在氮?dú)庀掠?.5g10%鈀/炭處理，然后在室溫和室壓下氫化過夜。通過Celite過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物溶解在丙酮/水(100ml:100ml)中，在慢慢蒸發(fā)丙酮后，通過過濾收集固體形式的產(chǎn)物。許多式(I)化合物可以以鹽、例如酸加成鹽的形式存在，或者在某些情況下可以以有機(jī)或無(wú)機(jī)堿的鹽如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽的形式存在。所有這類鹽均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，對(duì)式(I)化合物的提及包括化合物的鹽形式?？梢杂贸Ｒ?guī)的化學(xué)方法如PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse,P.HeinrichStahl(編輯)，CamilleG.Wermuth(編輯)，ISBN:3-卯639-026-8，Hardcover,388頁(yè)，2002年8月中所述的方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的鹽。一般而言，這類鹽可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備；一般使用非水性介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈?？梢杂酶鞣N酸(無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸)形成酸加成鹽。酸加成鹽的例子包括與選自下組的酸形成的鹽乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)、L-天冬氨酸、笨璜酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(15)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基疏酸、乙烷-l，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、2，5-二羥基苯曱酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、a-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、(+)-L-乳酸、(士)-DL-乳酸、乳糖酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(士)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-l，5-二磺酸、l-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、樸姆酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及?；臍寤岷完?yáng)離子交換樹脂。鹽的一個(gè)具體的組由與乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、疏酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、鞋乙磺酸、富馬酸、M酸、甲物另16小時(shí)，冷卻至環(huán)境溫度，倒進(jìn)水中，用乙酸乙酯萃取三次。洗滌(鹽水)合并的有機(jī)物，干燥(MgS04)且在真空中減少，產(chǎn)生1-(2-氰基-乙基)-哌咬-4-基卜氨基甲酸叔-丁酯，為黃色固體(0.704g,56%)。2B.4-(2,6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸l-G-氰基-乙基)-哌啶-4-基l-酰胺攪拌在TFA:DCM的1:5混合物(3ml)中的[l-(2-氰基-乙基)-哌咬-4-基-#J^曱酸叔-丁酯(0.230g，0.9mmo1)20分鐘。用甲醇稀釋反應(yīng)混合物，在真空中減少，將殘余物用甲醇再蒸發(fā)兩次，產(chǎn)生黃色油狀物。將4-(2，6-二氟-苯曱?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(制備Xl)(200mg，0.75mmo1)、EDC(173mg，0.9mmo1)、HOBT(122mg，0.9mmol)和DMF(4ml)加到其中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，在真空中減少，在乙酸乙酯和飽和NaHC03溶液之間分配。洗滌(水、鹽水)有機(jī)層，干燥(MgS04)且在真空中減少。將殘余物通過用100%乙酸乙酯-含5%甲醇的乙酸乙酯洗脫的柱色鐠法(SP4-biotage)純化，產(chǎn)生4-(2，6-二氟-苯曱?；鵡J0-lH-吡唑-3-羧酸1-(2-|1^-乙基)-派咬-4-基-酰胺，為灰白色固體(55mg，18%),(LC/MS:Rt1.79，M+H廣403.23)。4-(2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸〖6-(哌啶-4-基氧基〗-吡啶-3-基1-酰胺實(shí)施例3在室溫下攪拌4-(5-{4-(二氯-苯甲?；z)-111-吡唑-3-羰基}-絲)-吡啶-2-基氧基)-哌啶-l-羧酸叔-丁酯(此起始原料參見實(shí)施例45)(260mg,0.45mmol)在HC1的二噁烷溶液(4M，10ml)中的溶液24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將殘余物與甲苯曱醇混合物(l:l)共沸。將殘余物與乙醚一起研磨，過濾，產(chǎn)生白色鹽酸鹽固體形式的4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸l6-(哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基卜酰胺(213mg,93%)。(LC/MS:Rt2.10,[M+H+475.22)。4-(2-氯-6-氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺的制備4A.4-氨基-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺?；?哌咬-4-基)-酰胺向攪拌著的4-(N-BOC氨基)哌啶(2,5g,12.5mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入三乙胺(2.1ml，15.0mmo1)，然后滴加曱磺酰氯(1.061111，13.8mmo1)。在室溫下攪拌所形成的溶液1小時(shí)。將反應(yīng)混合物在EtOAc和7JC之間分配。用水、2NHC1、鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04),過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生4-(N-BOC-^J^)-l-曱磺酰基哌啶，為白色固體(3.1g，89%)'在室溫下攪拌4-(N-BOC-氨基)-l-甲磺?；哙?3.1g，11.15mmol)在HC1的二噁烷溶液(4M，40ml)中的溶液24小時(shí)。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合實(shí)施例4物。將殘余物與曱苯甲醇混合物(l:l)共沸，產(chǎn)生白色鹽酸鹽形式的1-甲磺酰基-哌咬-4-基胺(2.4g，100%)。在室溫下攪拌l-曱磺?；?哌咬-4-基胺鹽酸鹽(2.4g，ll.lmmol)、4-硝基-lH-吡唑-3曙羧酸(1.8g,ll.lmmol)、EDC(2.6g，13.5mmo1)、HOBt(1.8g，13.3mmol)和三乙胺(3.4ml，24.6mmol)在DMF(30ml)中的溶液24小時(shí)。將反應(yīng)混合物在EtOAc和碳酸氫鈉的飽和溶液之間分配。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生4-硝基-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，為淡橙色固體(1.7g，48%)。在氮?dú)庀聦?0。/。把/炭(150mg)加到4-硝基lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺(1.7g,5.36mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，然后在RTP下氫化2小時(shí)。加入另外的把/炭(150mg),在RTP下氫化所得混懸液另2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過Celite過濾。在真空中蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生4-氬基-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酰基-哌咬-4-基)酰胺，為黃色/棕色油狀物(l,5g，98%)(LC/MS:Rt0.33，[M+H+288.21)。4B.4-(2-氯-6-氟-苯甲?；鵡)-111-吡唑-3-羧酸(1-曱磺?；?哌咬-4-基)-酰絲在環(huán)境溫度下攪拌4-氨基-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺酰基-哌咬-4-基)酰胺(150mg，5.23mmo1)、2-氯-6-氟苯甲酸(91mg，0.523mmo1)、HOBt(85mg，0.627mmol)和EDC(120mg,0.627mmol)在DMF(10ml)中的溶液3小時(shí).將反應(yīng)混合物在EtOAc和碳酸氬鈉的飽和溶液之間分配.用水(x2)、鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)，過濾，在真空中蒸發(fā)。通過快速色鐠法(BiotageSP4，25S,流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油(l:l)到EtOAc)純化殘余物，產(chǎn)生4-(2-氯-6-氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺酖基-哌咬-4-基)-酰胺，為白色固體(25mg，11%)。(LC/MS:Rt2.57，[M+H廣444.22)。實(shí)施例54一2-氯-6-甲氧基-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸^甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺的制備5A.4"4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酖基M)-lH-吡唑-3-羰基l-氨基卜哌咬-l-羧酸叔-丁酯將4ml過氧化氫溶液(30。/。w/w)加到2-甲氧基-6-氯節(jié)腈(1.0g，5.97mmol)在氫氧化鉀溶液(在20ml水中的3gKOH)中的混懸液中。于70。C下加熱>^應(yīng)混合物20小時(shí)，然后于IO(TC加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到環(huán)境溫度，產(chǎn)生白色混懸液.過濾反應(yīng)混合物，產(chǎn)生白色固體。將該固體溶解在乙腈(2ml)中，將濃硫酸(10ml)小心地加到所形成的溶液中。在30。C以下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。將亞硝酸鈉(2.58g，37mmol)逐份加至反應(yīng)混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后倒在水上。然后用EtOAc洗滌水混合物(x3)。合并有機(jī)部分，干燥(MgS04),過濾，在真空中蒸發(fā)，產(chǎn)生2-氯-6-曱氧基苯甲酸(786mg，71%)。于70'C下將4-[4-氨基-lH-吡唑-3-羰基-氨基-哌啶-l-羧酸叔-丁酯(100mg，0.324mmo1)、2-氯-6-甲狄苯甲酸(60mg，0.324mmol)、EDC75mg(0.389mmol)和HOBt(53mg，0.389mmol)在DMF(5ml)中的溶液攪拌48小時(shí)，用EtOAc(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，用碳酸氬鈉的飽和溶液、水(x3)、鹽水洗滌，干燥(MgS04)，過濾，在真空中蒸發(fā).通過快速色譜法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油l:1到EtOAc)純化殘余物，產(chǎn)生4-{[4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羰基卜氨基}-哌啶-1-羧酸叔-丁酯，為淡黃色固體(100mg，65%)。(LC/MS:Rt3.18，[M+H+478.29)。5B.4-(2-氯-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺將4-U4-(2-氯-6-曱氧基-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羰基卜氨基p底啶國(guó)l畫羧酸叔-丁酯(100mg，0.21mmol)溶解在HC1的二噴、烷溶液(4M，10ml)中，在室溫下攪拌30分鐘。在真空中蒸發(fā)反應(yīng)。殘余物與曱苯甲醇混合物(l:l)共沸。將殘余物溶解在二氯甲烷(10ml)和DMF(lml)中。將二異丙基乙基胺(84ji1，0.46mmol)和甲磺酰氯(17nl，0.21mmol)加到所得溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后首先通過快速色譜法(BiotageSP4,25S,流速25ml/min，梯度EtOAc/汽油(l:l)到EtOAc)、然后通過與乙醚一起研磨來(lái)進(jìn)行純化，產(chǎn)生4-(2-氯-6-甲縣-苯曱?；鵡J0-lH-吡唑-3-羧酸(l-曱磺酰基-哌啶-4-基)-酰胺，為白色固體(34mg，36%)。(LC/MS:Rt2.56，[M+H+456.23)。實(shí)施例64-(2,6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸〖W2-二甲基絲-乙磺?；?-哌咬-4-基l-酰胺的制備6A.4-0,6-二氯-苯甲?；被鵐H-吡唑-3-羧酸a-乙烯磺酰基-哌咬-4-基)-向4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備X)(2g，4.78mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入三乙胺(2.7ml，19.12mmo1)，然后加入2-氯-l-乙磺酰氯(0.5ml，4.78mmo1)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。加入另外的2-氯-1-乙磺酰氯(175^11，1.67mmo1)，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物另1小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用水(x3)、然后用鹽水洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)。將殘余物通過快速色鐠法(BiotageSP4,40S,流速40ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)純化，產(chǎn)生4-(2,6-二氯-苯甲酖基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(l-乙烯磺?；?哌咬-4-基)-酰胺，為白色固體(500mg，22%)。(LC/MS:Rt2.94，[M+H十472.15)。6B.4-f2,6-二氯-苯甲酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸l-(2-二甲基氨基-乙磺?；?-哌咬-4-基l-酰胺在環(huán)境溫度下攪拌4-(2，6-二氯-苯甲?；?1^)-111-吡唑-3-羧酸(1-乙磺?；?哌啶-4-基)-酰胺(100mg，0.212mmol)在二曱胺的乙醇溶液(10ml，35。/。w/v)中的溶液10分鐘。在真空中蒸發(fā)溶劑，通過快速色鐠法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:20MeOH/DCM到1:10MeOH/DCM)純化殘余物，產(chǎn)生4-(2，6-二氯-苯甲g^J0-lH-吡唑-3-羧酸[l-(2-二甲基^J-乙磺?；?-哌咬-4-基-酰胺，為白色固體(30mg，27%)。(LC/MS:Rt2.16，[M+H1+517.22)。實(shí)施例74"2,6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸l-(2-羥基-乙磺酰基)-哌啶-4-基l-酰胺的制備在氮?dú)庀聦⒃赥HF中的硼烷-曱硫醚(2M,106jil，0.212mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羧酸(1-乙烯磺酰基-哌咬-4-基)-酰胺(實(shí)施例6A)(100mg，0.212mmol)在THF(10ml)中的溶液中。在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液30分鐘。將過氧化氫溶液(5ml，30V。w/v)和氫氧化鈉溶液(5ml，2N)加至反應(yīng)混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物分溶在EtOAc和7JC之間分配。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)。通過快速色鐠法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)純化殘余物，產(chǎn)生4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羧酸[1-(2-羥基-乙磺?；?-哌啶-4-基-酰胺，為白色固體(10mg，10%)。(LC/MS:Rt2.66，[M+H+490.16)。4-(2,6-二氯-苯甲?；被?-l-H-吡唑-3-羧酸l-(2，2,2-三氟-乙?；鵙哌啶-4基l-酰胺的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage153</formula>將三氟乙酸酐(0.1ml，0.71mmol)加到4-(2,6-二氯-苯甲酰基絲)-111-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備X)(0.3g，0.71mmo1)、三乙胺(0.213ml,1.42mmol)在THF(5ml)中的混懸液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物15小時(shí)。將粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配，將有W目用MgSO4干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)。將殘余物與乙醚一起研磨，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(0.1g，30%)(LC/MS:Rt2.96，[M+H+478)。實(shí)施例8實(shí)施例94-(2,6-二氯-苯曱?；鵡J^-l-H-吡唑-3-羧酸〖l-(嗎啉-4-磺?；?-哌咬-4基卜酰胺的合成將三乙胺(6ml，40mmol)加到氯化嗎啉^"(0.5g，4mmol)中，在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入氯仿(10ml)，將混合物冷卻到-5'C，滴加氯磺酸(0.266ml,4mmol)以便將溫度維持在0'C以下。蒸發(fā)氯仿，用在16ml水中的0.03molNaOH處理混合物。蒸發(fā)溶液至干，得到嗎啉-4-磺酸鈉(morpholine-4曙sodiumsulphamate),將粗物質(zhì)溶解在1，2-二氯乙烷(5ml)中，加入POCl3(0.7ml，8mmo1)。于80'C下加熱反應(yīng)混合物18小時(shí)。然后將石油醚和EtOAc加至混合物中，通過過濾移除固體。蒸發(fā)濾液至干，得到嗎淋-4-磺酰氯(morpholinesulphamoylchloride)。將所產(chǎn)生的粗物質(zhì)溶解在DCM(30ml)中，于O'C加入三乙胺(lml,lOmmol),然后加入4-(2，6-二氯-苯曱?；被?-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基酰胺鹽酸鹽(制備X)(lg,4mmo1)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后加入二噁烷(5ml)，于50'C下加熱3小時(shí)。將粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配。用MgS04干燥有^W目，過濾，在真空中蒸發(fā)。通過用EtOAc:己烷l:2到100%EtOAc洗脫的在二氧化硅上進(jìn)行的快速色鐠法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(130mg，3個(gè)步驟10。/。)(LC/MS:Rt2.80,M+H+531)。實(shí)施例10-134通過使用上述方法制備了實(shí)施例18-138的化合物。在下表中，針對(duì)每個(gè)實(shí)施例給出了在每種情況下使用的一般合成路徑以及對(duì)反應(yīng)物和條件的任何調(diào)整(如果有調(diào)整的話)。<table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)制備方法LCMS12.N—NHH實(shí)施例2步驟A:溴乙腈，K2C03，在回流下加熱16小時(shí)。步驟B:在偶聯(lián)中使用4-(2，6-二氯-苯甲g■iJj-lH-吡唑-3-羧酸(制備IX，步驟l)[M+H〗+421.25Rt2.4413HNH一般操作方法A,使用反式一4一(2-甲H^一乙IL^)-環(huán)己基胺(制備I)[M+Hf455.33Rt2.7414H制備I，不同的是在步驟2中使用(溴甲基)環(huán)丙烷，然后進(jìn)行一般操作方法A，[M+H]+451.28Rt3.1215,N制備I，不同的是在步驟2中使用1-溴-2-甲基丙烷，然后ii行一般操作方法A[M+H]+453.28Rt3.4516制備I,不同的是在步騍2中使用甲H&甲基氯，然后進(jìn)行一般操作方法A[M+H]+441.21Rt2.88<table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage158</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)制備方法LCMS32H使用2,2,2-三氟-乙磺Sfc氯進(jìn)行一般操作方法G.通過柱色譜法[P.E.-EtOAc(l:l-O:l)]進(jìn)行純化[M+H〗+528Rt3.0433N—NH^^""1H使用環(huán)丙基磺酰氯進(jìn)行一般操作方法G.用熱漿法(hotslurry)[Et0Ac-Me0H(4:1)]進(jìn)行純化[M+H]+486Rt2.7634o上，o『h一般操作方法J(i)(使用甲胺鹽酸鹽)和步驟(ii)，然后進(jìn)行一般操作方法B(使用5-甲磺跣基-2-甲氣基-苯甲酸)。[M+HJ+353Rt2.135八乂F卩一NH一般操作方法J(i)(使用甲胺鹽酸鹽)和步驟(ii)，然后進(jìn)行一般IHt方法F(使用異氛酸2,6-二氟笨基酯).[M+H]+296Rt2.17360、H^『NH一般搮作方法J(i)(使用甲胺鹽酸鹽)和步驟(ii),然后進(jìn)行一般步驟B(使用(s)-(-)+四氫糠酸)[M+H]+239Rt1.83<table>tableseeoriginaldocumentpage161</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)制備方法LCMS42H一般操作方法E，不同的是通過與乙酸汽油(1:1)一起研磨純化產(chǎn)物.用4-嗎啉代苯胺作為胺。[M+H]+460.09Rt3.0043H一般操作方法c，不同的是通過與乙醚汽油(1:1)一起研磨進(jìn)行純化.用4-嗎啉代苯胺作為胺'[M+H]+428.18Rt2.9444一般操作方法E，不同的是通過快速色譜法純化產(chǎn)物.用3-氨基-6-甲基吡啶作為胺[M+H]+3卯.11Rt2.0845《W一般操作方法E，不同的是通過快速色鐠法純化產(chǎn)物.用4-(5-氨基-吡啶-2-基氧基)-噥啶-l-羧酸叔-丁基酯作為胺[M+H]+575.31Rt3.5146、〈(^一般操作方法E，不同的是通過與乙瞇一起研磨純化產(chǎn)物.用6-(4-甲基派喚子基)-3-吡咬胺作為胺[M+H〗+474.23R2.08<table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage164</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage165</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage167</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage169</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage170</column></row><table>實(shí)施例結(jié)構(gòu)制備方法LCMS890NHQN-NH""^^0H依照實(shí)施例6進(jìn)行，但是在步猓6B中使用N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽和三乙胺代替二甲胺[M+H]+533.28Rt2.8190N—N"H依照實(shí)施例6進(jìn)行，但是在步驟6B中使用噻唑烷代替二甲胺〖M+H]+561.16Rt2.6491Of0^flg-NH"依照實(shí)施例4進(jìn)行，但是使用4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-羧酸代替2-氯-6-氟苯曱酸[M+H]+430Rt2.4492』fd(^^Sr-^J""^r卜\,廠N、J0N-NH^"^"依照實(shí)施例4進(jìn)行，但是使用4-氯-2，5-二甲基-2H-畎峻-3-羧酸代替2-氯-6-氟苯甲酸[M+Hf444Rt2.5493t^^V^,r卜N-NH"依照實(shí)施例4進(jìn)行，但是使用3，5-二甲基異噪-峻-4-羧酸代替2-氣-6-氟苯甲酸[M+H]+411Rt2.35<table>tableseeoriginaldocumentpage172</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage173</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage174</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage175</column></row><table>將wCPBA(112mg，0.50mmol)加到攪拌著的4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(四氫-瘞喃-4-基)-酰胺(實(shí)施例102)(100mg，0.25mmo1)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，在環(huán)境溫度下攪拌所得溶液1小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，依次用飽和亞硫酸鈉溶液(兩次)、飽和碳酸氫鈉溶液(兩次)、然后用鹽水溶液洗滌。干燥(MgS04)有機(jī)部分，過濾，在真空中蒸發(fā)。通過快速色鐠法(BiotageSP4，25S，流速25ml/min，梯度1:1EtOAc/汽油到EtOAc)純化殘余物，產(chǎn)生4-(2，6-二氯-苯甲酰基>#^)-111-吡唑-3-羧酸(1，1-二氧代-四氫-131*6*-漆喃-4-基)-酰胺，為白色固體(47mg，44%)。(LC/MS:Rt2.44,[M+H+431.14)。實(shí)施例113反式-4-(2，6-二氯-苯曱?；鵡&)-lH-吡唑-3-羧酸f4-異丙fL^-環(huán)己基V酰胺的制備113A.4-異丙氧基-環(huán)己基胺的制備將l-異丙氡基-4-硝基苯(500mg，2.76mmol)和5%Rh/氧化鋁(400mg)在EtOH(10ml)和冰AcOH(200nl)中的混合物于6(TC在50psi的氫氣下振蕩4小時(shí)。將混合物通過Celite塞過濾，在真空減少，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為異構(gòu)體混合物。113B.反式-4-f2,6-二氯-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸"-異丙氣基-環(huán)己基)-酰胺的制備在環(huán)境溫度下攪拌4-(2，6-二氯-苯曱酰基氨基)-lH-吡唑-3-羧酸(600mg)、4-異丙氧基-環(huán)己基胺(400mg)、EDC(573mg)和HOBt(405mg)在DMF(20ml)中的混合物18小時(shí)。在真空中減少混合物，然后在EtOAc和NaHC03飽和水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)部分，干燥(MgS04)且在真空中減少，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為異構(gòu)體混合物。取出一部分殘余物至用于純化的制備型LC/MS上，分離出所要的反式-異構(gòu)體(1.4mg)。(LC/MS:Rt3.09，[M+H+439,24)。實(shí)施例1144-[(2，6-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基-lH-吡唑-3-羧酸哌啶-4-基-酰胺的合成114A.4-(2,6-二氯-苯甲酰基)-甲基-氨基I-l"四氫-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸曱酯的制備將4-氨基-l-(四氫-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸甲酯(lg,4.4mmol)溶解在乙醇(30ml)中，加入原甲酸三乙酯(5.311111101，0.785g),將混合物回流15小時(shí)，然后在室溫下慢慢地加入硼氫化鈉(0.537g，14.2mmo1)。將反應(yīng)混合物回流另1小時(shí)并冷卻至室溫，然后在真空中蒸發(fā)溶劑，通過快速Si02色鐠法純化粗物質(zhì)，用己烷EtOAc(l:3)洗脫，產(chǎn)生4-甲基氨基-l-(四氫-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-羧酸甲酯，為白色固體(0.238§，23%產(chǎn)率)。用此化合物作為下一反應(yīng)的起始原料(0.2388，0.99mmo1)，將其溶解在DCM(10ml)中，加入三乙胺(179pl，1.18mmo1)，接著加入2，6-二氯-苯甲酰氯(228nl，1.08mmo1)。攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)，然后在真空中減少溶劑，將粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配。用飽和NaHC03洗滌有機(jī)物，用MgS04干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為油混合物。將粗產(chǎn)物用于下一反應(yīng)中。114B.4-^2,6-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基1-1"四氫-吡喃-2-基)-1&吡唑-3-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage178</formula>將24-[(2，6-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基-1-(四氫-吡喃-2-基)-111-吡唑-3-羧酸甲酯(0.513g，1.2mmol)溶解在甲醇(5ml)中，加入2NNaOH溶液(5ml),攪拌反應(yīng)15小時(shí)。在真空中減少溶劑，然后將粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配。用2NHC1中和水層，萃取于EtOAc中。有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)，得到4-[(2，6-二氯-苯甲?；?-甲基-氨基-l-(四氫-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-羧酸，為白色固體。該吡唑酸(0.194mg，0.49mmol)在下一反應(yīng)中是起始原料，所述下一反應(yīng)以類似于實(shí)施例113的方式進(jìn)行，但是使用N-Boc-4-氨基哌咬(108mg;0.53mmol)作為起始胺。粗產(chǎn)物通過用己烷EtOAc(2:l)洗脫的快速Si02色譜法純化，得到4-{(2，6-二氯-苯甲?；?-曱基-氨基1-1-(四氫-吡喃-2-基)-lH-吡唑-3-絲!-tJ4-P底咬-l-羧酸叔-丁酯，為白色固體。將HC1的乙醚溶液(3ml)加到此化合物(30mg，0.05mmol)中，攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)，然后在真空中減少溶劑，得到鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物，為白色固體(30mg，20%)(LC/MS:Rt1.52，M+H+396)。實(shí)施例115-131通過使用上述方法制備了實(shí)施例115-131的化合物。在下表中，針對(duì)每個(gè)實(shí)施例給出了在每種情況下使用的一般合成路徑以及對(duì)反應(yīng)物和條件的任何調(diào)整(如果有調(diào)整的話)。<table>tableseeoriginaldocumentpage179</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage180</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage181</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage182</column></row><table>實(shí)施例1324-f2,6-二氟-苯甲酰基絲)-lH-吡唑-3-羧酸a-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺的合成將4-(2，6-二氯苯曱?；鵡J0-lH-吡唑-3-羧酸派咬-4-基-酰胺甲磺酸鹽(用與制備X類似的方式制備)(200mg;0.42mmol)和2-氯嘧啶(55mg;0.46mmol)在5ml二5惡烷中的混合物用碳酸銫(300mg;9.2mmol)和催化量的碘化鉀處理，然后在95'C下加熱過夜。偵反應(yīng)冷卻到室溫，與水(20ml)處理，通過在真空下蒸發(fā)除去二巧惡烷。通過過濾收集固體，用水洗滌，干燥。通過快速柱色鐠法(洗脫劑1:1然后2:1然后1:0EtOAc/P.E.)純化，產(chǎn)生85mg4-(2，6-二氟-苯甲酰基^J0-lH-吡唑-3-羧酸(l-嘧咬-2-基-哌咬-4-基)-酰胺，為白色固體。(LC/MS:Rt2.78，M+H+460/462)。實(shí)施例133-137通過使用上述方法制備了實(shí)施例133-137的化合物。在下表中，針對(duì)每個(gè)實(shí)施例給出了在每種情況下使用的一般合成路徑以及對(duì)反應(yīng)物和條件的任何調(diào)整(如果有調(diào)整的話)。<table>tableseeoriginaldocumentpage183</column></row><table>生物學(xué)活性實(shí)施例138測(cè)量活化CDK2/細(xì)胞周期蛋白A激酶抑制活性測(cè)定法(IC")利用下列方案測(cè)試本發(fā)明化合物的激酶抑制活性。將活化CDK2/細(xì)胞周期蛋白A(Brown等，Nat.CellBiol.，1，第438-443頁(yè)，1999;Lowe,E.D.等，Biochemistry,41，第15625-15634頁(yè)，2002)在2.5X濃度測(cè)定緩沖液(50mMMOPSpH7.2，62.5mM卩-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCl2，112.5mMATP，2,5mMDTT，2.5mM原釩酸鈉，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀釋至125pM，取10nl與10jU組蛋白底物混合物(60jil牛組蛋白Hl(UpstateBiotechnology,5mg/ml)，940>ilH20，35jiCiY"P-ATP)混合，與5jil供試化合物在DMSO中的各種稀釋液(至多2.5%)—起加入到96孔板中。使反應(yīng)進(jìn)行2至4小時(shí)，然后用過量正磷酸(5^1，2%)終止。在MilliporeMAPH濾板上從磷酸化組蛋白H1中分離未與組蛋白H1結(jié)合的Y"P-ATP。將MAPH板的各孔用0.5。/。正磷酸濕潤(rùn)，然后將反應(yīng)產(chǎn)物用Millipore真空過濾單元過濾通過孔。在過濾之后，用200jtl0.5%正磷酸洗滌殘余物兩次。濾器已經(jīng)千燥后，加入20nlMicroscint20閃爍劑，然后在PackardTopcount上計(jì)數(shù)30秒。計(jì)算CDK2活性的％抑制且繪圖以便測(cè)定抑制50%CDK2活性所需要的供試化合物濃度(ICso)。實(shí)施例139測(cè)量活化CDKl/細(xì)胞周期蛋白B激酶抑制活性測(cè)定法aCio)CDK1/細(xì)胞周期蛋白B測(cè)定法與上述CDK2/細(xì)胞周期蛋白A相同，不同的是使用CDK1/細(xì)胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)并將酶稀釋至6.25nM。本發(fā)明的化合物具有少于20jiM的IC幼值或在lOjiM濃度下提供至少50%的CDK2活性抑制作用。在CDK2或CDK1測(cè)定法中，優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有小于1jiM的ICs。值。實(shí)施例140GSK3-B激酶抑制活性測(cè)定法將GSK3國(guó)p(UpstateDiscovery)在25mMMOPS,pH7.00，25mg/mlBSA，0.0025%Brij-35，1.25%甘油，0.5mMEDTA，25mMMgCl2，0.025%卩-巰基乙醇、37.5mMATP中稀釋至7.5nM，取10nl與10jU底物混合物混合。底物混合物是12.5^1]\1磷酸-糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)的lml水溶液，含有35jiCiy33P-ATP。將酶和底物與5jil供試化合物在DMSO中的各種稀釋液(至多2.5%)—起加入到96孔板中。使反應(yīng)進(jìn)行3小時(shí)(GSK3-p)，然后用過量正磷酸(5jU，2%)終止。過濾操作方法同上文活化CDK2/細(xì)胞周期蛋白A測(cè)定法。實(shí)施例141抗增殖活性通過測(cè)量化合物抑制多種細(xì)胞系的細(xì)胞生長(zhǎng)的能力測(cè)定本發(fā)明的化合物的抗增殖活性。利用AlamarBlue測(cè)定法(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo,C./(9"r"fl/o//附附"wo/og/cfl/Afe汰(xfe1998，213，157-167)測(cè)量對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。該方法基于活細(xì)胞還原刃天青為其熒光產(chǎn)物試卣靈的能力。對(duì)于每一增殖測(cè)定，將細(xì)胞接種在96孔板上，使其恢復(fù)16小時(shí)，然后加入抑制劑化合物達(dá)另外72小時(shí)。在溫育期結(jié)束時(shí)，加入10%(v/v)AlamarBlue，溫育另外6小時(shí)，然后在535nMex/590nMem下測(cè)定熒光產(chǎn)物。在非增殖細(xì)胞測(cè)定的情況下，將細(xì)胞在匯合下維持96小時(shí)，然后加入抑制劑化合物達(dá)另外72小時(shí)。如上借助AlamarBlue測(cè)定法測(cè)定活細(xì)胞數(shù)。各細(xì)胞系均從ECACC(歐洲動(dòng)物細(xì)胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。具體地，用衍生自人結(jié)腸癌的HCT-116細(xì)胞系(ECACC保藏號(hào)91091005)測(cè)試本發(fā)明的化合物。在該測(cè)定法中發(fā)現(xiàn)許多本發(fā)明的化合物具有小于20fiM的ICso值，優(yōu)選的化合物具有小于lnM的ICso值。實(shí)施例142口服生物利用度的測(cè)定可如下測(cè)定式(I)化合物的口服生物利用度。將供試化合物按照以下劑量水平和劑量配方以溶液形式靜脈內(nèi)和口月良施用于balb/c小鼠；lmg/kg,靜脈內(nèi)，配制在10。/oDMSO/90。/o(2-羥基丙基)-p-環(huán)糊精(25。/。w/v)中；和5mg/kg,口服，配制在10%DMSO/20%7j<770%PEG200中。在給藥后的各時(shí)間點(diǎn)，取血樣置于肝素化試管中，收集血漿部分用于分析。在進(jìn)行蛋白沉淀之后用LC-MS/MS進(jìn)行分析，通過與針對(duì)供試化合物構(gòu)件的標(biāo)準(zhǔn)校正曲線比較對(duì)樣品進(jìn)行定量。用標(biāo)準(zhǔn)方法由血漿水平-時(shí)間曲線圖計(jì)算曲線下面積(AUC)。用以下方程計(jì)算百分比形式的口服生物利用度AUCa服X劑X100AUG靜脈內(nèi)《'j"4"口服藥物制劑實(shí)施例143(i)片劑通過以下方法制M有式(I)化合物的片劑組合物混合50mg化合物與197mg作為稀釋劑的乳糖(BP)以及3mg作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂，用已知方法壓制成片劑。Oi)膠囊劑通過以下方法制備膠囊劑混合100mg式(I)化合物與100mg乳糖，將所得混合物裝入標(biāo)準(zhǔn)的不透明的硬明膠膠囊內(nèi)。注射劑I可通過以下方法制備通過注射施用的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)溶解在含有10%丙二醇的水中，產(chǎn)生1.5重量％的活性化合物濃度。然后通過過濾將溶液滅菌，裝入安瓿內(nèi)并密封.注射劑II通過以下方法制備用于注射的胃腸外組合物將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解在水中，將溶液無(wú)菌過濾，裝入可密封的lml小瓶或安瓿內(nèi)。(v)注射劑III可通過以下方法制備用于通過注射或輸注靜脈內(nèi)遞送的制劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在水中。然后將小瓶密封并高壓滅菌。(vi)注射劑IV可通過以下方法制備用于通過注射或輸注靜脈內(nèi)遞送的制劑將式(I)化合物(例如鹽形式的式(I)化合物)以20mg/ml的濃度溶解在含有緩沖劑的水(例如0.2]\1乙酸鹽pH4.6)中。然后將小瓶密封并高壓滅菌。皮下注射制劑通過以下方法制備用于皮下施用的組合物混合式(I)化合物與藥用級(jí)玉米油，產(chǎn)生5mg/ml的濃度。將組合物滅菌并裝進(jìn)適當(dāng)容器內(nèi)。冷凍千燥制劑將配制的式(I)化合物的等分試樣;^50ml的小瓶中并冷凍干燥。在冷凍干燥期間，在(-45。C)下使用一步冷凍方案冷凍該組合物。將溫度升到-l(TC以回溫，然后降低至在-45。C下冷凍，接著于+25'C下初次干燥約3400分鐘，繼之以二次干燥，如果溫度升至50。C則增加步驟。在初步和二次干燥期間，壓力被i殳置在80毫托。fix)固體溶液制劑將式(I)化合物以5-50%(例如16或20%)的濃度溶解在二氯甲烷/乙醇(l:l)中，使用對(duì)應(yīng)于下表中所給出的條件將溶液噴霧干燥。表中所給出的數(shù)據(jù)包括式(I)化合物的濃度以及噴霧干燥器的入口和出口溫度。<table>tableseeoriginaldocumentpage187</column></row><table>可以將式(I)化合物和PVP的固體溶液直接裝進(jìn)硬明膠或HPMC(羥丙基甲基纖維素)膠嚢內(nèi)，或與可藥用賦形劑如增量劑、助滑劑或^t劑混合。該膠囊可含有量為2mg-200mg、例如10、20和80mg的式(I)化合物。實(shí)施例144抗真菌活性的測(cè)定可釆用下列方案測(cè)定式(I)化合物的抗真菌活性。測(cè)試所述化合物對(duì)抗一組真菌的作用，包括近平滑假絲酵母(Cfl"&Vto/mr戸7os/s)、熱帶假絲酵母(C""iZ/flffl^3>/;/c"http://s)、白假絲酵母(CVi"d論tf/6/oww)-ATCC36082和新型隱球菌(Co^tococc"sweo/o/7wa附)。這些供試微生物在4X:下保存于Sabourahd葡萄糖瓊脂斜面上。每一生物的單態(tài)混懸液按照如下描述制備在27t;下、在旋轉(zhuǎn)搖床上、在含有氛基酸(Difco，Detroit,Mich.)(pH7.0)和0.05M嗎啉丙磺酸(MOPS)的酵母氮源液體培養(yǎng)基(YNB)中使酵母生長(zhǎng)過夜。然后離心混懸液，用0.85。/oNaCl洗滌兩次，然后將經(jīng)洗滌的細(xì)胞混懸液用聲波處理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血細(xì)胞計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)單態(tài)芽生孢子，在0.85%NaCl中調(diào)節(jié)至所需濃度。使用液體培養(yǎng)基微量稀釋技術(shù)的改良方法測(cè)定供試化合物的活性。將供試化合物在DMSO中稀釋到1.0mg/ml的比例，然后在pH7.0的含有MOPS(使用氟康唑作為對(duì)照)的YNB液體培養(yǎng)基中稀釋到64ng/ml，以提供每種化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB液體培養(yǎng)基準(zhǔn)備第1和3至12孔，在第2至11孔制備化合物溶液的十倍稀釋液(濃度范圍為64至0.125ng/ml)。第l孔用作分光光度測(cè)定的無(wú)菌對(duì)照和空白。第12孔用作生長(zhǎng)對(duì)照。向樣i量板第2至11孔的各孔接種lOjil(最終接種物數(shù)目為104個(gè)生物/ml)。將經(jīng)接種的板在35。C下溫育48小時(shí)，用旋渦混合器(Vorte誦Genie2Mixer,ScientificIndustries,Inc.,Bolemia,N.Y.)振蕩板2分鐘后，以分光光度法測(cè)量在420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader,DuPontInstruments,Wilmington,Del.)來(lái)測(cè)定IC50值。IC50終點(diǎn)被定義為與對(duì)照孔相比，顯示出生長(zhǎng)減少約50%(或以上)的最低藥物濃度。在濁度測(cè)定中，這被定義為小孔濁度為<50%對(duì)照的最低藥物濃度(IC50)。最小溶胞濃度(MCC)通過如下方法確定在Sabourahd葡萄糖瓊脂(SDA)板上移種96孔板的所有小孔，在35'C下溫育1至2天，然后檢查存活性。實(shí)施例145控制整抹植物體內(nèi)真菌感染的生物學(xué)評(píng)價(jià)方法將式(I)化合物溶解在丙酮中，接著用丙酮連續(xù)稀釋以獲得所需濃度范圍。依病原體而定，通過加入9體積的0.05%Tween-20TM水溶液或0.01%TritonX-100獲得最終處理體積。然后使用組合物釆用下列方法來(lái)測(cè)定本發(fā)明化合物抗蕃茄疫病(致病疫霉(Phytophthorainfestans))的活性。使蕃茄(Rutgers品種)種子在無(wú)土的泥炭基盆栽混合物中生長(zhǎng)直到幼苗10-20公分高。然后用100ppm比例的待試化合物噴灑該植物至流出。24小時(shí)后，測(cè)試植物用蕃茄疫病菌的孢子嚢水性混懸液噴霧接種，并保持在露天房間過夜。然后將該植物轉(zhuǎn)移到溫室直到疾病在未處理的對(duì)照植物上發(fā)生。還采用類似的方法來(lái)測(cè)試本發(fā)明化合物抵抗小麥褐銹病(柄銹菌屬Puccinia)、小麥(Ervsiphevraminis)和小麥(Monon品種)的白粉病、小麥葉斑病(小麥殼4十孢(Septoriatritici))和小麥孝頁(yè)才古病(Leptosphaerianodorum)的活性。等價(jià)方式提供上述實(shí)施例的目的在于闡述本發(fā)明，不應(yīng)將其解釋為對(duì)本發(fā)明范圍強(qiáng)加任何限制。顯然，可以在不背離本發(fā)明基本原理的情況下對(duì)上文所述的和實(shí)施例中所例舉的本發(fā)明的具體實(shí)施方案進(jìn)行各種修改和變化。所有這類修改和變化都為本申請(qǐng)所涵蓋。權(quán)利要求1.式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>或其鹽、互變異構(gòu)體、N-氧化物或溶劑合物其中R!選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基團(tuán)R0;(e)基團(tuán)Rla;(i)基團(tuán)Rlb;(g)基團(tuán)Rle;(h)基團(tuán)Rld;和①2，6-二氟苯基氨基；RG為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的CL8烴基，所述取代基選自氟、羥基、氰基；d-4烴IL基、氨基、單-或二-Cw烴基氨基和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的l或2個(gè)碳原子可以任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、S02的原子或基團(tuán)代替；R"選自環(huán)丙基-IL^-甲基；呋喃基；苯并異噁唑基；甲基異噁喳基；2-單取代的苯基和2，6-二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自甲氧基、乙氧基、氟、氯和二氟甲氧基；條件是Rla不是2,6-二氟苯基或2，6-二氯苯基；R化選自四氫呋喃基；和單-取代和二取代的苯基，其中苯基部分上的取代基選自氟；氯；曱氧基；乙氧基和甲基磺?；籖k選自；苯并異^悉唑基；含有一或二個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的五元雜芳基環(huán)和含有一或二個(gè)氮雜原子環(huán)成員的六-元雜芳基環(huán)，在每種情況中雜芳基環(huán)任選地被甲基、氟、氯或三氟甲基取代；和被一、二或三個(gè)選自溴、氯、氟、甲基、三氟甲基、乙氧基、甲氧基、甲狄乙氧基、甲氧基甲基、二曱基氨基甲基和二氟甲氧基的取代基取代的苯基；條件是R"不是2，6-二氟苯基；R"為基團(tuán)RKCH(CN)-，其中R"為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；Rh和R"各自為氫或甲基；并且其中A.如果I^為(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b皆為氫；則議3可選自(i)基團(tuán)其中R9選自C(0)NRsR6;C(0)-RW和2-嘧錄，其中R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的Cw烷基；和R11，其中R11為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基；(ii)基團(tuán)其中R"為C2-4烷基(iii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R"選自甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、1-甲基-4-哌溱基和l-吡咯烷基；(iv)下式的被取代的3-吡咬基或4-吡咬基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中基團(tuán)R"在用星號(hào)標(biāo)記的價(jià)鍵的間位或?qū)ξ磺疫x自曱基、甲基磺?；?、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌錄、1-甲基-4-p底漆基、l-吡咯烷基、4-哌啶基氧基、l-d.4烷氧基羰基-哌咬-4-基氧基、2-羥基乙氧基和2-甲氧基乙氧基j和(v)選自2』比嗪基、5-嘧咬基、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺4.5癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺?；鵡J^-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、l，l-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫吡喃-4-基、4，4-二氟環(huán)己基和3，5-二曱基異噁唑-4-基的基團(tuán)；和B.如果R1為(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b皆為氫；則R3可選自(vi)l-甲基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基JL^乙氧基)-環(huán)己基；和N-取代的4-哌^，其中N-取代基選自H^甲基和H^乙基；和(vii)基團(tuán)其中RU如上文所定義；和C.如果W為(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氡基；且R"a和R"皆為氬；則RS可選自本文所定義的基團(tuán)(ii)、(xi)、(xii)和(xiii)'，和(viii)4-哌咬基和l-曱基-4-哌咬基；(ix)四氫吡喃-4-基；和(x)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中議4為c^烷基；D.如果Ri為(d)基團(tuán)RQ，其中RG為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C^烴基，所述取代基選自氟、羥基、氛基；Cw烴氡基、氛基、單-或二-d-4烴基氨基和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的1或2個(gè)碳原子可任選地被選自o、s、nh、so、s02的原子或基團(tuán)代替；則R3可選自(xi)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R7為:除了d-4烷基之外的未被取代的烴基；帶有一個(gè)或多個(gè)取代基的被取代的Cw烴基,所述取代基選自氟、氯、羥基、甲基磺?；、甲Il&、nr5r6和含有至多二個(gè)逸自o、n和s的雜原子環(huán)成員的4-7元飽和碳環(huán)或雜環(huán)；基團(tuán)nr5r6，其中rS和W選自氫和d-4烷基、Cw烷氧基和d.2烷lL^-Cw烷基，條件是R5和RS中不超過一個(gè)是d-2烷lL&,或NRSR6形成含有一或二個(gè)選自o、n和s的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)曱基取代；含有一或二個(gè)選自n、s和o的雜原子環(huán)成員且任選地被甲基、甲氧基、氟、氯或基團(tuán)NRS^取代的五或六元雜芳基；任選地被甲基、甲氧基、氟、氯、氰基或基團(tuán)NRSj^取代的苯基；*<:3.6環(huán)烷基；和含有一或二個(gè)選自o、n和s的雜原子環(huán)成員的五或六元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)曱基取代；和(xii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R"a為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、C3-6環(huán)烷基、氧雜-C^環(huán)烷基、氰基、曱氧基和NRS^的取代基取代的d.4烷基，條件是當(dāng)存在基團(tuán)NRSR6時(shí)，R^所連接的氧原子與基團(tuán)NRSl^之間存在至少二個(gè)碳原子；和E.如果W為(e)基團(tuán)R"且Rh和R"皆為氫，則！^可為(xiii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和F.如果W為(l)基團(tuán)R化且1123和R加皆為氫，則Fe可為(xiv)甲基;和G.如果R1為(g)基團(tuán)Rlc且R2a和R2b皆為氫，則R3可為(xv)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>和H.如果Ri為(h)基團(tuán)R111，則RS為基團(tuán)-Y-R3、其中Y為價(jià)鍵或長(zhǎng)度為1、2或3個(gè)碳原子的亞烷基鏈且R"選自氫和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；J.如果W為(j)2，6-二氟苯基絲，且1^和1121)皆為氪；則R3可為曱基；和K.如果R1為2，6-二氯苯基并且(k)R2a為甲基且R2b為氫，或者(l)R2a為氫且R2b為甲基；則R3可為；或其鹽、互變異構(gòu)體、溶劑合物和N-氧化物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為2，6-二氯苯基，Rh和R2b皆為氫，且RS為(i)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中W選自C(0)NR5R6;C(0)-R1其中R"為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、氰基和甲氧基的取代基取代的C"烷基；和R11，其中R11為被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和氰基的取代基取代的Cw烷基。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中W為C(0)NR5r6，且NR5R6選自二甲基氨基或環(huán)狀胺如嗎啉、哌啶、派溱、N-甲基哌，秦、吡咯烷和蓉唑烷，一個(gè)具體的例子是嗎啉。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中W為C(O)-R1、且R"選自甲基、三氟甲基和甲氧基甲基。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中I^為基團(tuán)R11,且RU選自被取代的甲基和2-取代的乙基如氰基甲基、2-氰基乙基和2-氟乙基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為2，6-二氯苯基，Rh和R2b皆為氫，且RS為(ii)基團(tuán)其中1112為<:2_4烷基如乙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基和叔-丁基。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為2，6-二氯苯基，Rh和R:皆為氫，且ie為(iii)基團(tuán)其中R"選自甲基磺?；?-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌^、1-甲基-4-哌溱基和l-吡咯烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為2，6-二氯苯基，R2a和R2b皆為氫，且R3為(iv)下式的被取代的:5-吡M或4_處咬基其中基團(tuán)R"在用星號(hào)標(biāo)記的價(jià)鍵的間位或?qū)ξ磺疫x自甲基、甲基磺酰基、4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌錄、l-甲基-4-旅漆基、l-吡咯烷基、4-哌錄氧基、l-d.4烷氧基縣-哌咬-4-基緣、2-羥基乙錄和2-甲氧基乙氧基。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為2，6-二氯苯基，R"和R2b皆為氫，且R3為(v)選自2-他溱基、5-嘧咬基、環(huán)己基、1，4-二氧雜-螺[4.5癸-8-基(4-環(huán)己酮乙二醇縮酮)、4-甲基磺酰基M-環(huán)己基、四氫噻喃-4-基、1，1-二氧代-四氫噻喃-4-基、四氫吡喃-4-基、4，4-二氟環(huán)己基和3，5-二曱基異5悉唑-4-基的基團(tuán)。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為(b)2，6-二氟苯基，R2a和R"皆為氫，且W選自(vi)l-甲基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基絲乙氧基)-環(huán)己基；和N-取代的4-哌咬基，其中N-取代基選自氰基甲基和氰基乙基；和(vii)基團(tuán)其中R"如權(quán)利要求1中所定義。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中W為2，6-二氟苯基，R^和R化皆為氫，且RS選自l-曱基-哌咬-3-基；4-(2-二甲基氨基乙狄)-環(huán)己基;和N-取代的4-哌!t^，其中N-取代基選自氰基甲基和氰基乙基。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中Ri為2，6-二氟苯基，Rh和R"皆為氫，且RS為(vii)基團(tuán)其中R"選自4-嗎啉代、4-硫嗎啉代、l-哌咬基、l-曱基-4-哌溱基和l-吡咯烷基。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；Rh和R"皆為氫；且W選自(viii)4-哌咬基和l-甲基-4-旅咬基、(ix)四氫吡喃-4-基和權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)(ii)、(x)、(xi)、(xii)和(xiii)。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、曱基或曱氧基。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基具有至少二個(gè)選自氟和氯的取代基存在。16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基選自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3,6-二氟苯基、2-氯-3-曱猛-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。17.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中議3為4-哌啶基或l-甲基-4-哌咬基。18.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為(x)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R"如權(quán)利要求1中所定義。19.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為(ii)基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中1112如權(quán)利要求1中所定義。20.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R"為(xi)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R卩如權(quán)利要求1中所定義。21.根據(jù)權(quán)利要求13至16中任一項(xiàng)所述的化合物，其中W為(xii)基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中R^如權(quán)利要求1中所定義。22.根據(jù)權(quán)利要求l所述的化合物，其中Ri為基團(tuán)R"，R"和R"皆為氫，且RS為(xiii)基團(tuán)23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為基團(tuán)Rlb，R^和R2b皆為氫，且W為(xiv)甲基。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為基團(tuán)Rle，R"和R2b皆為氫，且W為(xv)基團(tuán)25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為(j)2，6-二氟苯基^JoRh和R"皆為氫；且W為甲基。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為2，6-二氯苯基，W為4-哌咬基團(tuán)，(k)Rh為甲基且R"為氫，或(l)Rh為氫且R"為曱基。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為(d)基團(tuán)R°,其中R。為具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；或任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的C^烴基，所述取代基選自氟、羥基、絲；CM烴lu^、絲、單-或二-Cw烴基氨基和具有3-12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且其中烴基的l或2個(gè)碳原子可任選地被選自O(shè)、S、NH、SO、S02的原子或基團(tuán)代替;且R3選自其中R7、R7a和R12a如本文所定義.28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其選自4-(2，6-二氯-苯甲?；被?-111-吡唑-3-羧酸(4-甲氧基-環(huán)己基)-酰胺;(xi)基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>(xii)基團(tuán):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>4-(2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酰基氨基)-111-吡唑-3-羧酸(1-曱磺?；?哌咬-4-基)-酰胺；4-(3-氯-2，6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(1-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺；和4-(2-氯-3，6-二氟-苯甲?；被?-lH-吡唑-3-羧酸(l-甲磺?；?哌啶-4-基)-酰胺；和其鹽、溶劑合物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。29.根據(jù)權(quán)利要求1至28中任一項(xiàng)所述的化合物，其為鹽、溶劑合物或N-氧化物的形式。30.用于預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物。31.預(yù)防或治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括對(duì)需要其的個(gè)體施用權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。32.減輕或降低由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)需要其的個(gè)體施用權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。33.在哺乳動(dòng)物中治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。34.在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制異常細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。35.在哺乳動(dòng)物中治療包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。36.在哺乳動(dòng)物中減輕或降低包括異常細(xì)胞生長(zhǎng)或由異常細(xì)胞生長(zhǎng)引起的疾病或病癥的發(fā)生率的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物施用抑制Cdk激酶(如ckdl或ckd2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。37.抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，該方法包括使激酶與抑制激酶的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物接觸。38.調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法，該方法通過用權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性來(lái)實(shí)現(xiàn)。39.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于預(yù)防或治療本文所述的疾病狀態(tài)。40.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于一種或多種本文所定義的用途。41.包含權(quán)利要求l至29中任一項(xiàng)的化合物和可藥用載體的藥物組合物。42.包含權(quán)利要求l至29中任一項(xiàng)的化合物和可藥用栽體的藥物組合物，其為適于口"良施用的形式。43.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其用在藥物中。44.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于上述和本文其它部分所述的任何用途和方法。45.診斷和治療由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者以確定該患者正在患有或可能.限患的疾病或療敏感的疾病或病癥；和(ii)在因此顯示患者的疾病或病癥是敏感性的情況下，然后給患者施用權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。46.權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥癥的危險(xiǎn)的患者中治療或預(yù)防疾病狀態(tài)或病癥，所述疾病或病癥對(duì)4吏用具有抗細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶活性的化合物進(jìn)行的治療敏感。47.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于在哺乳動(dòng)物中抑制腫瘤生長(zhǎng)。48.根據(jù)權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物，其用于抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(例如在哺乳動(dòng)物中抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng))。49.在哺乳動(dòng)物(例如人)中抑制腫瘤生長(zhǎng)的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物(例如人)施用抑制腫瘤生長(zhǎng)有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物。50.抑制肺瘤細(xì)胞(例如存在于哺乳動(dòng)物如人中的腫瘤細(xì)胞)生長(zhǎng)的方法，該方法包括使腫瘤細(xì)胞與抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有效量的權(quán)利要求1至29中任一項(xiàng)的化合物接觸。全文摘要本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其鹽、互變異構(gòu)體、N-氧化物或溶劑合物，其中R¹選自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中該苯基的取代基選自氟、氯、甲基和甲氧基；(d)基團(tuán)R⁰；(e)基團(tuán)R^1a；(f)基團(tuán)R^1b；(g)基團(tuán)R^1c；(h)基團(tuán)R^1d；和(j)2，6-二氟苯基氨基；其中R⁰、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a、R^2b和R³如權(quán)利要求中所定義。所述化合物具有作為cdk激酶(如cdk1或cdk2)和糖原合成酶激酶-3抑制劑的活性。文檔編號(hào)C07D401/00GK101146795SQ200680009238公開日2008年3月19日申請(qǐng)日期2006年1月20日優(yōu)先權(quán)日2005年1月21日發(fā)明者A·J·伍德黑德,A·L·吉爾,E·F·納瓦羅,G·特里瓦撒,M·A·奧布賴恩,P·G·懷亞特,T·R·菲利普斯,V·貝爾迪尼申請(qǐng)人:阿斯泰克斯治療有限公司